71例惡性腹腔積液腔內(nèi)藥物治療療效的回顧性分析

陸彬彬 朱 婭 王 娟 王 莉 王科明 王朝霞

南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤科，江蘇南京 210011

惡性腹腔積液是許多晚期惡性腫瘤的合并癥，患者會出現(xiàn)腹脹、食欲下降，惡心等癥狀，大量的腹腔積液可能會影響患者的呼吸功能，出現(xiàn)呼吸困難。惡性腹腔積液的出現(xiàn)著預(yù)示著不良的預(yù)后，生存期較短[1-2]。對于腹腔積液的治療，目前依然是晚期惡性腫瘤的治療難題。我們回顧了2012年1月～2018年12月我院收治的197例惡性腹腔積液患者，對其中71例給與腹腔藥物灌注治療，對其療效進(jìn)行分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2012年1 月～2018年12月我院收治了惡性腹腔積液患者共197例，給予腹腔藥物灌注治療控制腹水的患者為71例，其中胃癌為26例，卵巢癌為13例，結(jié)直腸癌13例，肺癌9例，膽囊癌2例，膽管癌2例，乳腺癌3例，胰腺癌3例。采用回顧性隊(duì)列分析，按治療藥物分為順鉑組和順鉑聯(lián)合恩度組以及氟尿嘧啶組，順鉑組和順鉑聯(lián)合恩度組中按瘤種分為胃癌組和卵巢癌組及肺癌組分別進(jìn)行對照研究；按治療次數(shù)分為初治組和復(fù)治組，初治組和復(fù)發(fā)組中按治療藥物順鉑和順鉑聯(lián)合恩度分別進(jìn)行對照研究。順鉑組：男9例，女14例，中位年齡61歲；順鉑聯(lián)合恩度組男12例，女16例，中位年齡63歲；氟尿嘧啶組男14例，女6例，中位年齡64歲。對順鉑組和順鉑聯(lián)合恩度組的一般資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，n≥40例采用χ2檢驗(yàn)，在性別上χ2=0.072，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；在瘤種中，在胃癌上χ2=0.024，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；在卵巢癌上χ2=1.905，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；在肺癌上χ2=0.611，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。在年齡上，計(jì)量資料為偏差分布采用秩和檢驗(yàn)，Z=563.210，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。卵巢癌患者分期為Ⅲ期，其余患者分期為Ⅳ期；所有給與腹腔藥物灌注治療的患者均給予一周期的治療。

1.2 治療方法

所有患者均采取臥位，給予B超定位后，腹腔積液＞3cm的患者，選擇腹腔積液最深處為穿刺點(diǎn)，給予腹腔閉式引流管置入腹腔，待給予充分引流出腹腔積液后，經(jīng)由腹腔閉式引流管給予腹腔灌注單藥或聯(lián)合藥物。給予灌注藥物包括：順鉑，恩度，氟尿嘧啶等。其中順鉑組給予單藥順鉑（齊魯制藥有限公司，H20073653），按60mg/m2計(jì)算給藥量，劑量分兩次給于，每次給藥間隔3天，灌注兩次為一周期；順鉑聯(lián)合恩度組在給予順鉑的基礎(chǔ)上聯(lián)合恩度（山東先聲生物制藥有限公司，S20050088），按順鉑60mg/m2計(jì)算給藥量，恩度60mg/次給藥，劑量分兩次給予，每次給藥間隔3天，灌注兩次為一周期；氟尿嘧啶組：給予單藥氟尿嘧啶（天津金耀氨基酸有限公司，H12020959），按2.4g/m2計(jì)算給藥量，劑量分兩次給予，每次給藥間隔3天，灌注兩次為一周期。腹腔給予藥物灌注后，囑患者每30分鐘變化體位一次，使藥物均勻分布于腹腔內(nèi)。所有給予腹腔灌注藥物治療的患者均經(jīng)腹水脫落細(xì)胞確診腹膜轉(zhuǎn)移。

表1 71例惡性腹腔積液腔內(nèi)藥物治療患者的一般資料

1.3 治療效果的療效評估

惡性腹腔積液治療效果的療效評估依據(jù)WHO 惡性腹腔積液療效評定標(biāo)準(zhǔn)[3]。CR（完全緩解）： 腹腔積液完全消失，并持續(xù)4周以上；PR（部分緩解）：腹腔積液減少達(dá)50%以上，并持續(xù)4 周以上；SD（穩(wěn)定）： 腹腔積液減少少于50%，增加不超過25%；PD（進(jìn)展）：腹腔積液增加超過25%?？陀^緩解率（ORR）：以（CR 例數(shù)+ PR例數(shù)）/總例數(shù)計(jì)算。療效評估方法：患者取平臥位，使用B超儀定位腹水，評估腹水的計(jì)量。惡性腹腔積液的藥物治療的藥物毒性反應(yīng)： WHO 抗腫瘤藥物急性與亞急性標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評估，分為 0～4度。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS19版本進(jìn)行檢驗(yàn)。一般資料，計(jì)量資料（年齡）數(shù)據(jù)為偏差分布，以中位數(shù)表示（P50），采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，研究資料采用回顧性隊(duì)列分析研究統(tǒng)計(jì)，計(jì)數(shù)資料：n≥40例采用χ2檢驗(yàn)；n＜40例，采用Fisher確切概率檢驗(yàn)，直接計(jì)算P值。

2 結(jié)果

2.1 腹腔藥物灌注治療療效評估

71例給與腹腔藥物治療的患者中：其中給于單藥順鉑的患者共23例：胃癌12例，肺癌3例，卵巢癌8例；給與單藥氟尿嘧啶治療的患者共20例：結(jié)直腸癌13例，膽囊癌2例，膽管癌2例，胰腺癌3例；給于順鉑聯(lián)合恩度28例：胃癌14例，肺癌6例，卵巢癌5例，乳腺癌3例。采用回顧性隊(duì)列分析研究統(tǒng)計(jì)，按治療藥物分為順鉑組和順鉑聯(lián)合恩度組以及氟尿嘧啶組。順鉑組和順鉑聯(lián)合恩度組中按瘤種分為胃癌組和卵巢癌組及肺癌組分別進(jìn)行對照研究，各組總數(shù)n＜40例，采用Fisher確切概率檢驗(yàn)，直接計(jì)算P值。順鉑組治療胃癌12例，ORR為50%，順鉑聯(lián)合恩度組治療胃癌14例，ORR為57.1%，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；順鉑組治療卵巢癌8例，ORR為62.5%，順鉑聯(lián)合恩度組治療卵巢癌5例，ORR為60%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；順鉑組治療肺癌3例，ORR為0，順鉑聯(lián)合恩度組治療肺癌6例，ORR為16.7%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；氟尿嘧啶組治療結(jié)直腸癌13例，ORR為15.3%，胰膽系統(tǒng)癌7例，ORR為0（見表2）。采用回顧性隊(duì)列分析研究統(tǒng)計(jì)，按治療次數(shù)分為初治組和復(fù)治組。初治組和復(fù)發(fā)組中按治療藥物順鉑和順鉑聯(lián)合恩度分別進(jìn)行對照研究，各組總數(shù)n＜40例，采用Fisher確切概率檢驗(yàn)，直接計(jì)算P值，初治組中，給予順鉑治療9例，ORR為66.7%，順鉑聯(lián)合恩度治療12例，ORR為66.7%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；復(fù)治組中，給予順鉑治療14例，ORR為35.7%，順鉑聯(lián)合恩度治療16例，ORR為31.2%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；在順鉑組中，初治組的ORR為66.7%，復(fù)治組的ORR為35.7%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；在順鉑聯(lián)合恩度組中，初治的ORR為66.7%，復(fù)治組的ORR為31.2%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表2 71例惡性腹腔積液治療療效評估

2.2 腹腔藥物灌注毒性反應(yīng)

順鉑組中：有17例出現(xiàn)Ⅰ～Ⅱ度消化道反應(yīng)，3例出現(xiàn)I度白細(xì)胞下降，2例出現(xiàn)Ⅰ度肝功能異常，3例出現(xiàn)Ⅰ度腎功能異常；氟尿嘧啶組中：有2例出現(xiàn)Ⅰ度消化道反應(yīng)，1例出現(xiàn)Ⅰ度白細(xì)胞下降，1例Ⅰ度出現(xiàn)肝功能異常，0例出現(xiàn)腎功能異常；順鉑聯(lián)合恩度組中：有21例Ⅰ～Ⅱ度例出現(xiàn)消化道反應(yīng)，5例Ⅰ度出現(xiàn)白細(xì)胞下降，3例出現(xiàn)Ⅰ度肝功能異常，5例Ⅰ度出現(xiàn)腎功能異常。采用回顧性隊(duì)列分析研究統(tǒng)計(jì)，按治療藥物分為順鉑組和順鉑聯(lián)合恩度組進(jìn)行對照研究，n≥40例采用χ2檢驗(yàn)。順鉑組和順鉑聯(lián)合恩度組在消化道反應(yīng)上χ2=0.008，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；在白細(xì)胞下降上χ2=0.221，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；在肝功能異常上χ2=0.058， 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；在腎功能異常上χ2=0.221， 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表3 惡性腹腔積液初治和復(fù)治治療療效比較

表4 腹腔藥物灌注毒性反應(yīng)

3 討論

惡性腹腔積液是晚期惡性腫瘤的常見并發(fā)癥，尤以腹腔惡性腫瘤高發(fā)，在我院收治的197例惡性腹腔積液患者中，腹腔惡性腫瘤占78.2%而胃腸道腫瘤又約占腹腔惡性腫瘤50%，胸部惡性腫瘤引起的惡性腹腔積液以肺癌多見。惡性腹腔積液是惡性腫瘤細(xì)胞侵犯腹腔臟層或壁層腹膜引起腹膜彌漫性病變所致腹腔液體異常增多的現(xiàn)象。惡性腹腔積液產(chǎn)生的原因目前還不是太清楚，腹膜轉(zhuǎn)移可能是惡性腹腔積液主要原因，其形成的主要機(jī)制是“種子-土壤”學(xué)說[4]。

對于惡性腫瘤，惡性腹腔積液的出現(xiàn)代表不良的預(yù)后，在本研究收治的197例患者中有42例生存期小于6周，尤以胃腸道腫瘤，胰膽肝系統(tǒng)的生存期短為甚，這也與文獻(xiàn)報(bào)道相符[5-6]。

對于惡性腹腔積液目前治療方法主要有腹腔灌注化療藥物（順鉑、5-Fu、紫杉醇等）、熱灌注治療[7]、手術(shù)治療及我國的傳統(tǒng)中藥[8-9]等。日本學(xué)者給與紫杉醇腹腔灌注治療胃癌引起的腹腔積液取得較好的效果[10]，順鉑亦是一傳統(tǒng)的腹腔灌注藥物[11-12]，我們回顧性分析發(fā)現(xiàn)給于順鉑聯(lián)合全身治療對于胃癌和卵巢癌引起的惡性腹腔積液效果較佳（50% ～ 60%），尤其是在初治的病患中。目前有研究表明腹膜轉(zhuǎn)移后，惡性腫瘤促使新生血管增加同時(shí)血管內(nèi)皮細(xì)胞趨向于變成單細(xì)胞結(jié)構(gòu)使之間的間隙出現(xiàn)增大，致血管通透性增加是惡性腹水形成的主要原因[13]。重組人血管內(nèi)皮抑制素（恩度）是我國自己研發(fā)的一種抗血管生成的藥物，其不僅在肺癌的全身治療上有好的療效[14]，有研究運(yùn)用順鉑聯(lián)合恩度治療惡性胸腔積液亦取得較好的效果[15]，秦叔逵等[16]在一項(xiàng)前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)使用恩度與順鉑聯(lián)合運(yùn)用胸腹腔內(nèi)給藥治療惡性胸腹腔積液具有較好的效果，較單藥恩度或順鉑可顯著改善客觀療效，使疾病進(jìn)展時(shí)間獲得延長。本研究回顧性分析發(fā)現(xiàn)恩度與順鉑聯(lián)合運(yùn)用治療可能在胃癌引起的惡性腹腔積液時(shí)效果可能要更顯著（ORR：50% VS 57%，P=0.013＜0.05），而對于卵巢癌，順鉑為有效敏感藥物，可能單藥灌注聯(lián)合全身治療（ORR：62.5% VS 60%，P=0.75＞0.05）亦可取得較好的效果。而初治的惡性腹腔積液治療效果（66.7%，66.7%）要明顯優(yōu)于復(fù)治的患者（35.7%，31.2%），這與文獻(xiàn)報(bào)道相當(dāng)[16]，但本研究在順鉑聯(lián)合恩度組未觀察到顯著差異，可能與入組病例數(shù)不夠相關(guān)。

通過回顧性分析，本研究發(fā)現(xiàn)胃癌和卵巢癌所致的惡性腹腔積液的治療效果相對較好，控制率相對較高（50% ～ 60%），而胰膽系統(tǒng)惡性腫瘤的療效不佳（0），可能其有效的治療藥物有限及有效率低相關(guān)，而原發(fā)性肝癌引起的惡性腹腔積液基本無腔內(nèi)藥物灌注治療的機(jī)會，可能與出現(xiàn)腹腔積液后，患者身體狀態(tài)差，及原發(fā)性肝癌細(xì)胞對藥物相對不敏感所致，這些更需要更多的研究來發(fā)現(xiàn)新的治療方法及治療藥物。而肺癌所致的腹腔積液整體治療效果亦不佳，可能因?yàn)槌霈F(xiàn)腹腔積液時(shí)患者已給于反復(fù)治療，出現(xiàn)耐藥。

腹腔灌注化療的毒副反應(yīng)主要是胃腸道反應(yīng)，給予對癥處理均可獲得改善，而順鉑可以通過腹膜吸收，發(fā)現(xiàn)可能會出現(xiàn)急性腎功能損傷，應(yīng)注意給于水化。

對于胃癌和卵巢癌引起的惡性腹腔積液的治療，順鉑或順鉑聯(lián)合恩度依然是一個(gè)有效的藥物，但整體的控制效果不夠理想，尤其在反復(fù)治療的病人中效果不佳，但對于腸道系統(tǒng)、胰膽系統(tǒng)及原發(fā)性肝癌引起的惡性腹腔積液，治療效果極差，這些更需要在治療藥物尤其在治療方法上嘗試新的治療方案。