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    伊馬替尼治療兒童慢性粒細(xì)胞白血病發(fā)生急淋變2例報(bào)告及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

    2019-02-14 02:32:24王亮劉洪軍李春王珅孫自敏
    安徽醫(yī)藥 2019年2期
    關(guān)鍵詞:紅系伊馬替尼血常規(guī)

    王亮,劉洪軍,李春,王珅,孫自敏

    慢性粒細(xì)胞白血病(CML)是一種獲得性造血干細(xì)胞惡性克隆性疾病,根據(jù)臨床進(jìn)展可分為慢性期(CML-CP)、加速期(CML-AP)和急性期(CML-BP)。一旦發(fā)生急變,進(jìn)入終末期,病人中位生存期僅3~6個(gè)月。現(xiàn)對(duì)安徽省腫瘤醫(yī)院兒童血液科收治的2例CML病人進(jìn)行分析,旨在探討CML各期轉(zhuǎn)變臨床特點(diǎn),伊馬替尼對(duì)BCR-ABL融合基因的療效和副反應(yīng)以及“達(dá)沙替尼+改良VDLP方案化療”治療CML-BP的臨床療效。

    1 臨床資料及治療經(jīng)過(guò)

    例1:男,13歲。2015年8月系發(fā)現(xiàn)“左上臂包塊伴面黃、乏力20余天”就診安徽省腫瘤醫(yī)院。入院20余天前患兒左上臂出現(xiàn)包塊,有壓痛,伴有面色發(fā)黃,患兒自訴乏力,無(wú)發(fā)熱,當(dāng)?shù)卦\所予以抗感染治療后包塊消退。約四五天后腳踝再次出現(xiàn)包塊,伴有壓痛,有低熱,口服消炎藥數(shù)天后包塊消退。后查血常規(guī)提示白細(xì)胞極高[白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)504×109/L,中性粒細(xì)胞占比(N%)0.958 6],肝脾大,為進(jìn)一步診治就診于我科。入院查體:貧血貌,全身淺表淋巴結(jié)未及腫大,胸骨無(wú)壓痛,雙肺呼吸音清,無(wú)干、濕性啰音,腹軟,肝肋緣下3 cm,脾臍下5 cm,未過(guò)中線,質(zhì)硬,雙下肢無(wú)浮腫。輔檢:血常規(guī):WBC 392.9×109/L,血紅蛋白(HGB) 79 g/L,血小板(PLT) 695×109/L。腹腔B超:肝肋下33 mm,脾臟厚59 mm,下緣達(dá)盆腔,右側(cè)緣達(dá)腹中線。骨髓細(xì)胞學(xué)(BM):骨髓增生極度活躍,?!眉t=98.5∶1,粒系98.5%,嗜酸性粒細(xì)胞3.5%,嗜堿性粒細(xì)胞(BASO) 1.0%,紅系1.0%,巨核細(xì)胞9 998個(gè),血小板聚集分布,慢粒骨髓象。染色體:46,XY,t(9;22)(q34;q11)。融合基因(42種):BCR-ABL P210陽(yáng)性。BCR-ABL基因定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR):BCR-ABL 52 429,ABL 3 041 719,BCR-ABL/ABL 2%。確診CML-CP,給予羥基脲,別嘌呤醇、水化、堿化預(yù)防高尿酸血癥,同時(shí)予以口服伊馬替尼300 mg,每天1次?;純浩鸪跤休p微嘔吐,食欲不振,10余天后基本消失,患兒白細(xì)胞、血小板逐漸下降,脾臟逐漸回縮,治療18 d后復(fù)查血常規(guī):WBC 4.32×109/L,PLT 309×109/L,BASO 0.03×109/L,達(dá)到血液學(xué)反應(yīng)(CHR)。第3個(gè)月BM:骨髓增生明顯活躍,粒系65.5%,紅系19.5%,巨核細(xì)胞402個(gè),血小板聚集分布。BCR-ABL基因定量PCR:BCR-ABL 32 532,ABL 813 311,BCR-ABL/ABL 4%。療效理想。第4個(gè)月BM:骨髓增生活躍,粒系29%,紅系58%,巨核細(xì)胞356,血小板聚集分布。BCR-ABL定量PCR:BCR-ABL 53 728,ABL 45 456,BCR-ABL/ABL 118.20%(期間患兒未自行停藥)。提示治療失敗,調(diào)整伊馬替尼劑量為400 mg,每天1次。第7個(gè)月BCR-ABL定量PCR:BCR-ABL 128 495,ABL 329 239 BCR-ABL/ABL 39.03%。第12個(gè)月血常規(guī)WBC 18×109/L,PLT 18×109/L;BM:骨髓增生活躍,原始細(xì)胞14.5%分布不均,POX 1%陽(yáng)性,粒系29.5%,紅系20%,巨核細(xì)胞83個(gè),血小板聚集分布,慢粒加速期骨髓象。BCR-ABL定量PCR:BCR-ABL 40 223,ABL 349 342,BCR-ABL/ABL 11.51%,見(jiàn)表1。第7個(gè)月及第12個(gè)月仍提示失敗且進(jìn)入CML-AP。停用伊馬替尼,改為達(dá)沙替尼,100 mg,口服,每天1次。治療第13個(gè)月血常規(guī)提示:WBC 4.35×109/L,PLT 13×109/L;BM:慢粒急淋變骨髓象,骨髓增生明顯活躍,淋巴細(xì)胞異常增生 99.0%,原幼淋93.0%,粒系增生減低幼粒未見(jiàn),紅系增生減低幼稚紅細(xì)胞1.0%,巨核細(xì)胞31個(gè),血小板少。提示進(jìn)入CML-BP,免疫分型:惡性B系幼稚細(xì)胞。

    例2:男,12歲。2016年6月系“右腳趾疼痛2 d,血象異常半天”就診安徽省腫瘤醫(yī)院。入院2 d前患兒無(wú)明顯誘因下出現(xiàn)右側(cè)腳趾疼痛,余無(wú)不適,外院就診,血常規(guī)異常(WBC 99×109/L,N% 0.958 6,PLT 2 036×109/L),遂轉(zhuǎn)入我科。入院查體:雙側(cè)頸部可觸及大小不等腫大淋巴結(jié),花生米大小,質(zhì)地中等,活動(dòng)度可,與周?chē)M織無(wú)粘連,無(wú)觸痛,咽無(wú)充血,扁桃體Ⅱ度腫大,無(wú)皰疹、膿性分泌物,雙肺呼吸音清,無(wú)干、濕性啰音,肝肋下未及,脾肋下約2 cm,質(zhì)地偏硬,右腳趾壓痛,四肢無(wú)浮腫。輔檢:血常規(guī):WBC 90.01×109/L,PLT 1 960×109/L。外周血(DC):N%0.62,淋巴細(xì)胞 14.0%,單核5.0%,嗜酸性粒細(xì)胞1.0%,嗜堿性粒細(xì)胞10.0%,原幼樣細(xì)胞3%,幼稚粒細(xì)胞5%,偶見(jiàn)幼紅細(xì)胞(計(jì)數(shù)100個(gè)細(xì)胞)。腹腔B超:肝肋下0mm,脾臟厚40 mm,肋下48 mm。BM:骨髓增生活躍,?!眉t=93.50∶1,粒系占有核細(xì)胞93.5%左右,以中晚幼粒為主,紅系占有核細(xì)胞1.0%左右,巨核細(xì)胞141個(gè),慢粒骨髓象。融合基因(42種):BCR/ABL P210陽(yáng)性。染色體:46,XY,t(9;22) (q34;q11)。確診CML-CP,給予羥基脲,別嘌呤醇、水化、堿化預(yù)防高尿酸血癥,同時(shí)予以口服伊馬替尼300 mg,每天1次,患兒亦有輕微嘔吐,可耐受,數(shù)日后消失,患兒白細(xì)胞、血小板下降明顯,脾臟逐漸回縮,治療33 d后血常規(guī)WBC 2.86×109/L,中性粒細(xì)胞(NEC)0.96×109/L,HGB 85g/L,PLT 13×109/L,BASO 0.01×109/L,達(dá)到CHR,但三系下降明顯,予以積極輸注血小板替代治療,同時(shí)調(diào)整伊馬替尼劑量為200 mg,每天1次。第4個(gè)月后BM:骨髓有核細(xì)胞增生極度減低,?!眉t=5.6∶1,粒系28%,NEC為主,紅系5%,未見(jiàn)巨核細(xì)胞,血小板聚集分布,外周血成熟淋巴細(xì)胞明顯增多。BCR-ABL定量PCR:BCR-ABL 116,ABL 51 601,BCR-ABL/ABL 0.22%。染色體:46,XY。療效良好。第12個(gè)月血常規(guī):WBC 11.93×109/L,PLT 34×109/L;BM:骨髓增生極度活躍,?!眉t=9∶1,原始細(xì)胞48%,粒系24%,紅系8%,巨核細(xì)胞34個(gè),血小板聚集分布。BCR-ABL定量PCR:BCR-ABL 827 155,ABL 1 224 843,BCR-ABL/ABL 67.53%,見(jiàn)表1。染色體:46,XY,t(9;22) (q34;q11) [6] / 46,XY[4]。提示治療失敗且進(jìn)入CML-BP。停用伊馬替尼,改為達(dá)沙替尼,100 mg,口服,每天1次。治療第12.5個(gè)月BM:慢粒急淋變骨髓象,骨髓增生極度活躍,?!眉t=1.45∶1,淋巴系異常增生,86.0%,原幼淋84.0%,粒、紅系增生受抑,分別為8.0%、5.5%,未見(jiàn)巨核細(xì)胞,血小板少見(jiàn)。免疫分型:惡性B系幼稚細(xì)胞。

    2例患兒排除化療禁忌后,均予以積極行“改良VDLP方案”化療(潑尼松,60 mg·m-2·d-1,口服,d1~7;地塞米松 6~10 mg·m-2·d-1,口服,d8~28,d29起每2 d減半量,1周內(nèi)減停);長(zhǎng)春地辛,3 mg·m-2·d-1,靜脈注射,d8、d15、d22、d29;吡柔比星,25~30 mg·m-2·d-1,靜脈滴注,d8、d15;培門(mén)冬酶,2 500 U·m-2·d-1,肌肉注射,d10、d20)。潑尼松誘導(dǎo)試驗(yàn)良好,第19、33天BM及MRD均提示原發(fā)病緩解良好?;熎陂g均行4次腰穿+鞘注治療,無(wú)中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病診斷依據(jù),化療過(guò)程順利。緩解后積極行異基因造血干細(xì)胞移植(HSCT)。

    表1 伊馬替尼對(duì)BCR-ABL的療效(按數(shù)值標(biāo)準(zhǔn)化計(jì))

    注:“—”表示因各種因素患兒未按期復(fù)查,故無(wú)數(shù)據(jù)

    2 討論

    CML發(fā)病的核心是BCR-ABL融合基因,編碼一種具有酪氨酸激酶活性的融合蛋白,誘導(dǎo)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化和增殖,抑制細(xì)胞凋亡[1-2]。根據(jù)美國(guó)SEER(Surveillance,Epidemiology,and End Results)監(jiān)測(cè)結(jié)果,美國(guó)CML的年發(fā)病率為1.75/10萬(wàn),其發(fā)病率隨年齡的增加而增加,兒童CML占兒童初發(fā)白血病的2%~3%[3]。兒童發(fā)病年齡多在4歲以上,男孩多見(jiàn),約92%患兒處于慢性期[4]。

    基因靶向治療將疾病治療帶入新高度,具有代表性的酪氨酸抑制劑(TKI)早在2001年即應(yīng)用于成人CML,兒童CML亦取得了令人滿意的療效[5-9],已納入CML治療指南的一線藥物。國(guó)內(nèi)有報(bào)道伊馬替尼治療CML151例,中位治療時(shí)間21.5(6~78)個(gè)月,慢性期病人累積獲得CHR、主要細(xì)胞遺傳學(xué)緩解(MCyR)、完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解(CCyR)和完全分子學(xué)緩解(CMoR)率分別為98.9%、82.6%、76.1%和29.3%,兒童CML應(yīng)用伊馬替尼臨床資料較少,在已報(bào)道的文獻(xiàn)[7-9]中均無(wú)明顯不良反應(yīng),2個(gè)月內(nèi)均達(dá)到CHR。本研究中,2例分別在口服伊馬替尼18 d及33 d后達(dá)到CHR,治療有效,但均在治療后1年左右疾病進(jìn)展為BP期,治療失敗,其中病例1和病例2分別于第4個(gè)月及第12個(gè)月檢測(cè)到ABL激酶區(qū)存在突變異常,突變區(qū)均為P-loop區(qū)。提示ABL激酶的突變預(yù)示兒童CML口服伊馬替尼失效,對(duì)CML急性變有早期提示意義。

    伊馬替尼口服耐受性好[10],本研究中均出現(xiàn)可耐受的輕微嘔吐、食欲不振反應(yīng),肝腎功能正常。病例2出現(xiàn)Ⅱ級(jí)白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞減少,Ⅱ級(jí)貧血,Ⅳ級(jí)血小板減少,給予伊馬替尼減量口服后好轉(zhuǎn)。另有研究顯示TKI可影響兒童骨骼生長(zhǎng),擾亂生長(zhǎng)激素/胰島素樣生長(zhǎng)因子軸,對(duì)青春期前兒童影響尤為明顯[10-18]。

    伊馬替尼是第一代TKI,第二代有達(dá)沙替尼、尼洛替尼,在一代TKI治療反應(yīng)失敗時(shí)推薦更換二代TKI藥物,與伊馬替尼相比,二代藥物可以更快地誘導(dǎo)細(xì)胞遺傳學(xué)和分子學(xué)反應(yīng),但缺少臨床依據(jù)?,F(xiàn)臨床中主要應(yīng)用達(dá)沙替尼較多,本研究中2例在伊馬替尼失效后均改為達(dá)沙替尼,均無(wú)不良反應(yīng)。在達(dá)沙替尼聯(lián)合改良VDLP方案再誘導(dǎo)化療后,患兒均得到骨髓緩解,為造血干細(xì)胞移植提供有效的橋接治療。

    CML患兒在CML-CP或CML-AP期,TKI推薦為一線藥物,當(dāng)處于CML-BP期,推薦第二代TKI聯(lián)合改良VDLP化療,為異基因造血干細(xì)胞移植做好準(zhǔn)備。CML急性變多轉(zhuǎn)變?yōu)榧毙运杓?xì)胞白血病,但本文2例患兒均轉(zhuǎn)變?yōu)榧毙粤馨图?xì)胞白血病,與相關(guān)報(bào)道有差異,可能因研究樣本少,與相關(guān)報(bào)道有差異。至2017年2月,2例患兒均已順利完成造血干細(xì)胞移植,定期門(mén)診隨訪中。目前國(guó)內(nèi)對(duì)TKI治療兒童CML仍缺乏大樣本臨床觀察,對(duì)骨骼發(fā)育影響、耐藥機(jī)制及ABL激酶突變意義仍需深入研究,且有待進(jìn)一步觀察造血干細(xì)胞移植后的遠(yuǎn)期療效。

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