左氧氟沙星治療兒童造血干細(xì)胞移植后BK病毒感染的病例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)*

張帆，馮靜，李力任

(1.武漢大學(xué)人民醫(yī)院藥學(xué)部，武漢 430060；2.南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院藥學(xué)部，廣州 510515)

BK病毒尿是造血干細(xì)胞移植術(shù)后遲發(fā)性出血性膀胱炎的主要致病原因，若移植后患者出現(xiàn)BK病毒尿，且BK病毒拷貝數(shù)逐漸上升時(shí)，可能預(yù)示出血性膀胱炎的發(fā)生。為預(yù)防或降低出血性膀胱炎的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，采用積極的抗病毒治療。目前，公認(rèn)推薦有效的抗病毒藥物西多福韋未在國(guó)內(nèi)上市。通過(guò)文獻(xiàn)檢索，發(fā)現(xiàn)喹諾酮類(lèi)藥物亦有抗BK病毒作用。筆者在本文報(bào)道1例幼年粒單核細(xì)胞白血病兒童接收造血干細(xì)胞移植后，BK病毒感染所致尿路損害，應(yīng)用左氧氟沙星進(jìn)行抗病毒治療，患兒臨床反應(yīng)良好，泌尿系統(tǒng)癥狀得到改善，報(bào)道如下。

1 病例報(bào)告

患兒，男，6歲，身高110 cm，體質(zhì)量19 kg，體表面積0.765 m2，因診斷“幼年粒單核細(xì)胞白血病1年余，返院行造血干細(xì)胞移植(hematopoietic stem cell transplantation，HSCT)”于2017年9月5日入院就診。

入院體檢：體溫36.6 ℃，脈搏：92次·min-1，呼吸21次·min-1，血壓：94/61 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。重度營(yíng)養(yǎng)不良，貧血貌，全身散在咖啡色斑塊，大小約1 cm×1.5 cm。雙肺呼吸音粗，腹脹，全腹無(wú)壓痛及反跳痛，肝肋下6～7 cm，脾肋下約8 cm，未過(guò)中線(xiàn)，移動(dòng)性濁音陰性，腸鳴音正常。

治療經(jīng)過(guò)：入院后完善相關(guān)檢查，給予頭孢吡肟預(yù)防感染，鎖骨下靜脈置管預(yù)備化療通道。2017年9月13日開(kāi)始予清髓預(yù)處理方案：粒細(xì)胞集落刺激因子+環(huán)磷酰胺+馬利蘭+氟達(dá)拉濱+阿糖胞苷。復(fù)查骨髓抗人球蛋白實(shí)驗(yàn)直抗2+，移植前EB病毒(Epstein-Barr virus，EBV)定量陽(yáng)性，于-9 d(HSCT前9 d，下同)，-1 d加用利妥昔單抗。-3 d起患兒出現(xiàn)低熱，熱峰38 ℃，白細(xì)胞(WBC)0.47×109·L-1，中性粒細(xì)胞(NEU)0.44×109·L-1，血紅蛋白(Hb)79 g·L-1，血小板(PLT)23×109·L-1，C反應(yīng)蛋白(CRP)31.42 mg·L-1，調(diào)整頭孢吡肟為亞胺培南西司他丁抗感染。2017年9月21日(0 d)進(jìn)行HSCT，輸注父親單倍體干細(xì)胞：血型 O+，人類(lèi)淋巴細(xì)胞抗原(human lymphocyte antigen，HLA)6/10相合，自然殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體(killer cell immunoglobulin-like receptors，KIR)AB/AB，輸注細(xì)胞數(shù)28.6×108·kg-1，CD34 21.45×106·kg-1。輸注后出現(xiàn)高熱，峰值39.5 ℃，CRP 17.21 mg·L-1，加用萬(wàn)古霉素抗感染。+3 d(HSCT后3 d，下同)起無(wú)再發(fā)熱，+6 d輸注無(wú)關(guān)臍血作為互補(bǔ)移植，給予伏立康唑進(jìn)行一級(jí)預(yù)防。+7 d患兒未訴特殊不適，CRP 15.55 mg·L-1，較前下降，此時(shí)停用萬(wàn)古霉素，給予他克莫司+霉酚酸酯(mycophenolate mofetil，MMF)進(jìn)行移植物抗宿主病(graft versus host disease，GVHD)防治。+19 d患兒無(wú)發(fā)熱，訴夜間尿頻，無(wú)尿痛，WBC 0.22×109·L-1，NEU 0.16×109·L-1，Hb 66 g·L-1，PLT 34×109·L-1，CRP 32.66 mg·L-1。+21 d患兒仍有尿頻，較前無(wú)明顯緩解，無(wú)尿痛，CRP 20.74 mg·L-1，患兒目前無(wú)明顯GVHD征象，停用MMF。+23 d起患兒尿頻較前無(wú)改善，偶有尿痛、低熱，CRP 20.76 mg·L-1，查尿BK病毒定量 2.07×109拷貝，血BK病毒定量陰性，診斷為BK病毒感染(尿)，臨床醫(yī)師結(jié)合其他醫(yī)院的治療經(jīng)驗(yàn)，咨詢(xún)臨床藥師是否可用喹諾酮類(lèi)治療BK病毒感染。臨床藥師查閱國(guó)內(nèi)外指南和相關(guān)文獻(xiàn)，建議給予左氧氟沙星嘗試性治療，以期改善患兒BK病毒尿癥的癥狀。

2 左氧氟沙星治療經(jīng)過(guò)

治療團(tuán)隊(duì)告知并取得患兒家長(zhǎng)知情同意后，開(kāi)始給予左氧氟沙星治療。+23 d加用左氧氟沙星注射液0.17 g，每日1次，靜脈滴注。+22 d復(fù)查父親供者比例96%，予降低免疫抑制強(qiáng)度，停用他克莫司，改用環(huán)孢素抗排斥。+28 d患兒減量免疫抑制藥后出現(xiàn)發(fā)熱，予以上調(diào)環(huán)孢素劑量，改用美羅培南抗感染后患兒癥狀好轉(zhuǎn)。+29 d復(fù)查植入父親供者比例100%，后患兒體溫漸正常，環(huán)孢素濃度穩(wěn)定(CsA 81 ng·mL-1)，余減?？咕幬?，患兒尿頻癥狀好轉(zhuǎn)后停用左氧氟沙星。+35 d起患兒無(wú)發(fā)熱，尿頻反復(fù)，無(wú)尿痛，尿常規(guī)未見(jiàn)異常，復(fù)查BK病毒定量為3.05×108拷貝，加用左氧氟沙星片0.125 g，每日1次，口服。+41d(2017年11月1日)，患者中性粒細(xì)胞植入時(shí)間+21 d，血小板植入時(shí)間+9 d，復(fù)查尿BK病毒定量1.43×107拷貝，血BK病毒定量陰性，一般情況可，血常規(guī)穩(wěn)定，予出院觀(guān)察，患兒出院繼續(xù)口服左氧氟沙星片0.125 g·d-1，服用20 d。

3 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

以“左氧氟沙星”“BK病毒”為關(guān)鍵詞在萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(建庫(kù)至2017年6月30日)檢索國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)，搜索到相關(guān)報(bào)道1篇，在PubMed、Web of Science中搜索到相關(guān)報(bào)道6篇。結(jié)合本文1例，總結(jié)左氧氟沙星或環(huán)丙沙星治療兒童造血干細(xì)胞BK病毒感染的療效(表1)。

4 討論

BK病毒是乳頭狀多瘤空泡病毒科、多瘤病毒家族的一種亞型，原發(fā)感染多在10歲之前，傳播機(jī)制仍不十分清楚，可能經(jīng)由呼吸道或口腔傳播[7]。有研究表明瑞士健康成人中BK病毒IgG血清陽(yáng)性率高達(dá)82%，具有高傳播性、低致病性的特點(diǎn)[8]。由于健康成人免疫功能正常，絕大部分終生都不會(huì)出現(xiàn)明顯BK病毒感染癥狀或體征，但其可一直潛伏在泌尿系統(tǒng)上皮細(xì)胞中。當(dāng)宿主機(jī)體免疫力下降的情況下，如器官移植或HSCT、腫瘤、人類(lèi)免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染，潛伏在尿路上皮和腎小管上皮中的BK病毒被激活，開(kāi)始高水平復(fù)制，大量復(fù)制的病毒顆粒從尿路中排泄，造成BK病毒尿癥和BK病毒腎病(BKV nephropathy，BKVN)。近年來(lái)大量研究表明，HSCT術(shù)后的BK病毒再激活與出血性膀胱炎(hemorrhagic cystitis，HC)的發(fā)生相關(guān)，5%～68%的HSCT患者可發(fā)生HC，可導(dǎo)致住院率、腎功能不全發(fā)生率和病死率升高[9-11]。因此，BK病毒尿癥早期給予積極的抗病毒治療，降低病毒負(fù)荷，以期降低出血性膀胱炎的發(fā)生率和嚴(yán)重程度。

表1 左氧氟沙星治療BK病毒感染的文獻(xiàn)總結(jié)

目前，HSCT已成為治療白血病最有效的手段，研究發(fā)現(xiàn)HSCT患者術(shù)后HC的發(fā)生與BK病毒密切相關(guān)[12]。2008年一項(xiàng)前瞻性研究調(diào)查接受HSCT的兒童HC的發(fā)病率，危險(xiǎn)因素和結(jié)局和BK病毒血癥對(duì)HC發(fā)展的預(yù)測(cè)價(jià)值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)尿液或血漿中BK病毒檢測(cè)是出血性膀胱炎發(fā)展的特異性預(yù)測(cè)因子[13]。另有研究表明，當(dāng)尿中BK負(fù)荷>4×106拷貝·mL-1，血漿負(fù)荷>4×104拷貝·mL-1時(shí)，其與HC的發(fā)展顯著相關(guān)[14]。此外，移植后的病毒感染常與移植后抗宿主病(GVHD)相伴隨并互為因果，由于GVHD及其治療使患者免疫功能進(jìn)一步下降，病毒感染易于發(fā)生。而病毒編碼的蛋白又可作為免疫激活因子，可誘發(fā)或加重原有的GVHD[15]。因此，早期診治對(duì)移植患者預(yù)后有很重要的臨床意義。

本例患兒在HSCT移植后19 d起出現(xiàn)尿頻、偶有尿痛，尿常規(guī)未見(jiàn)明顯異常，23 d查尿BK病毒定量 2.07×109拷貝，血BK病毒定量陰性。在患兒的尿頻癥狀期間，感染指標(biāo)未見(jiàn)升高，尿常規(guī)未提示細(xì)菌或真菌感染，排除尿路感染所致，且在此期間患兒并無(wú)明顯GVHD癥狀。因此，該患兒出現(xiàn)尿頻尿痛癥狀，考慮為BK病毒感染所致的并發(fā)癥，未達(dá)到出血性膀胱炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)。為防止病情進(jìn)展，改善預(yù)后，應(yīng)積極給予抗BK病毒治療。在治療過(guò)程中，通過(guò)檢查尿中BKV負(fù)荷量來(lái)確定抗病毒治療的效果[16]。

現(xiàn)有的抗BK病毒藥物尚需大型、前瞻、隨機(jī)對(duì)照臨床研究以證實(shí)其療效及安全性，包括來(lái)氟米特、西多福韋、氟喹諾酮類(lèi)抗菌藥物等。西多福韋對(duì)BK病毒的特異性最高，是一種體外抗所有BK病毒株有效的抗病毒藥物[17]。研究證實(shí)用西多福韋治療后病毒負(fù)荷可下降1～3個(gè)數(shù)量級(jí)，HC完全緩解率達(dá)到66%，部分緩解率13%，并且治療期間出現(xiàn)BK病毒血癥是其治療失敗的重要標(biāo)志[18]。另有研究表明，在腎移植和HSCT患者中，使用西多福韋預(yù)防BK病毒感染較為安全，然而該藥品尚未在我國(guó)上市。來(lái)氟米特是免疫抑制藥，具有明顯的不良反應(yīng)，如肝炎、骨髓抑制、溶血等，其在兒童中的應(yīng)用受到諸多限制。

近年來(lái)，研究表明氟喹諾酮類(lèi)抗生素也被證明具有抗病毒特性，并且通過(guò)體外研究和小型單中心體內(nèi)試驗(yàn)提示其抗BK病毒的功效，但是缺乏隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)驗(yàn)證其治療BK病毒血癥的有效性。2005年，有報(bào)道稱(chēng)接受環(huán)丙沙星治療的異基因造血干細(xì)胞移植受者的BK病毒復(fù)制減少[19]。SHARMA等[20]發(fā)現(xiàn)氧氟沙星和左氧氟沙星抑制原代人腎近端腎小管上皮細(xì)胞的BKV負(fù)荷。2011年一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，44例HSCT移植術(shù)后患者，從移植當(dāng)天給予環(huán)丙沙星，環(huán)丙沙星預(yù)防組患者嚴(yán)重BK病毒相關(guān)性出血性膀胱炎的累計(jì)發(fā)生率顯著降低，且艱難梭菌感染風(fēng)險(xiǎn)與安慰藥組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[21]。然而，2014年一項(xiàng)154例患者的隨機(jī)雙盲研究發(fā)現(xiàn)，腎移植患者在移植后5 d起使用左氧氟沙星500 mg·d-1，3個(gè)月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其與安慰藥組比較，BK病毒感染的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示預(yù)防性給予左氧氟沙星并不能預(yù)防BK病毒感染[2]。

值得注意的是，2014年一項(xiàng)研究報(bào)告3例左氧氟沙星治療HSCT患者嚴(yán)重BKV相關(guān)出血性膀胱炎，獲得臨床有效治療反應(yīng)[3]?；颊呓邮芡耆逅栊灶A(yù)處理方案和左氧氟沙星(500 mg·d-1，po)，給藥8周，每4周監(jiān)測(cè)一次尿液BK病毒拷貝數(shù)。1例患者經(jīng)過(guò)1個(gè)月左氧氟沙星治療后，HC完全緩解。 另外2例患者在左氧氟沙星治療8周后，尿中BK病毒拷貝數(shù)減少> 90%。這是首次報(bào)道左氧氟沙星在HSCT后難治性BK病毒相關(guān)HC中的治療作用。作者推測(cè)左氧氟沙星通過(guò)抑制BK病毒復(fù)制而抑制其在尿道上皮上的活動(dòng)，使得BK病毒尿癥得到改善。綜合所查閱文獻(xiàn)相關(guān)證據(jù)，多數(shù)研究組認(rèn)為喹諾酮類(lèi)藥物在治療BK病毒感染及相關(guān)出血性膀胱炎中具有良好的臨床效果。

現(xiàn)有研究缺乏環(huán)丙沙星與左氧氟沙星在抗BK病毒活性的體內(nèi)對(duì)照研究，體外實(shí)驗(yàn)證明，左氧氟沙星比環(huán)丙沙星有效，并且臨床研究具有可信依據(jù)[19]。此外，與環(huán)丙沙星比較，左氧氟沙星生物利用度更高，對(duì)細(xì)胞內(nèi)非典型病原體具有較高的體內(nèi)活性，從而推測(cè)，左氧氟沙星可能具有更好的體內(nèi)抗病毒活性。然而，喹諾酮類(lèi)藥物對(duì)BK復(fù)制的作用機(jī)制尚未明確。體外研究發(fā)現(xiàn)，喹諾酮類(lèi)可通過(guò)抑制病毒編碼大T抗原的解旋酶活性而抑制BKV復(fù)制，但選擇性較低，抑制BKV作用弱于西多福韋[22]。

2017年廣東省藥學(xué)會(huì)發(fā)布的《喹諾酮類(lèi)抗菌藥物在兒童應(yīng)用中的專(zhuān)家共識(shí)》中指出，由于氟喹諾酮類(lèi)抗菌藥物可致幼年動(dòng)物的關(guān)節(jié)、軟骨損傷，對(duì)于氟喹諾酮藥物在兒科的臨床應(yīng)用，臨床至今無(wú)共識(shí)，但是在特殊病情下，仍有說(shuō)明書(shū)或指南提及兒童可使用氟喹諾酮類(lèi)藥物治療[23]。最新研究表明，單用左氧氟沙星預(yù)防性治療措施可以降低白血病患兒發(fā)生粒缺伴發(fā)熱和全身感染的概率[24]。這是迄今為止在兒科急性淋巴細(xì)胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)誘導(dǎo)治療期間最大規(guī)模的抗菌藥物預(yù)防研究，也是第一個(gè)廣譜氟喹諾酮類(lèi)藥物的研究。此項(xiàng)研究支持在接受誘導(dǎo)治療的兒童中使用左氧氟沙星進(jìn)行有針對(duì)性的預(yù)防性治療，并未觀(guān)察到其在兒童人群中發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。本文所述的研究組納入人群均為成年患者，缺乏兒童HSCT患者的研究報(bào)道。

本例患兒尿液檢測(cè)出BK病毒且具有尿頻癥狀，診斷為BK病毒感染，目前尚無(wú)臨床指南和高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)推薦的藥物治療方案。臨床藥師通過(guò)查閱大量文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)左氧氟沙星具有較好的抗BK病毒活性，權(quán)衡利弊和風(fēng)險(xiǎn)之后，建議嘗試性治療，+23 d給予左氧氟沙星0.17 g·d-1，+27 d患兒尿頻癥狀較前明顯改善，29 d患兒尿頻癥狀好轉(zhuǎn)，復(fù)查BK病毒定量為3.05×108拷貝，后停用左氧氟沙星。+35 d發(fā)現(xiàn)尿頻癥狀反復(fù)，再次加用左氧氟沙星0.125 g·d-1，尿頻癥狀好轉(zhuǎn)，41 d復(fù)查尿BK病毒定量1.43×107拷貝，血BK病毒定量陰性，病毒載量較治療前下降2個(gè)數(shù)量級(jí)，提示左氧氟沙星治療臨床有效，患兒出院帶藥繼續(xù)口服左氧氟沙星治療。根據(jù)研究資料，左氧氟沙星在成人患者中的應(yīng)用劑量大多采用500 g·d-1，此劑量是腎功能正常的抗菌劑量，由此推測(cè)其抗病毒的劑量可與抗細(xì)菌的劑量參照等同。根據(jù)《桑福德抗微生物治療指南》(第46版)推薦，左氧氟沙星在兒科中推薦16～20 mg·kg-1·d-1，q12h，每天最大劑量為750 mg[25]。此患兒體質(zhì)量19 kg，左氧氟沙星的給藥劑量在0.3～0.38 g·d-1，此次治療給予的左氧氟沙星0.17 g·d-1，劑量偏小，臨床藥師推測(cè)可能是未達(dá)到有效治療濃度，導(dǎo)致治療過(guò)程中出現(xiàn)尿頻反復(fù)的癥狀。

當(dāng)目前治療方法療效不佳的情況下，采用喹諾酮類(lèi)藥物治療BK病毒相關(guān)HC可能是另一種有效的治療方式。值得注意的是，喹諾酮類(lèi)藥物在兒童BK病毒患者中的治療劑量尚不明確，初始劑量，觀(guān)察多長(zhǎng)時(shí)間加量，疾病控制后是否需要減量以及療程時(shí)長(zhǎng)，以上問(wèn)題均待進(jìn)一步探索，需要結(jié)合臨床反應(yīng)和檢查尿中BK病毒的負(fù)荷量來(lái)確定抗病毒治療的效果。此外，治療過(guò)程中需密切監(jiān)測(cè)藥物在兒童中的安全性，權(quán)衡利弊，避免發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。