臨床檢驗(yàn)設(shè)備的計(jì)量需求調(diào)研與量值溯源分析

于海容 秦霄雯 崔濤 酆揚(yáng)/.山東省計(jì)量檢測中心；.山東省計(jì)量科學(xué)研究院

0 引言

無論常規(guī)的保健體檢，還是各種疾病的診斷治療，都需要大量的檢驗(yàn)設(shè)備提供診療數(shù)據(jù)。臨床統(tǒng)計(jì)證實(shí)，檢驗(yàn)科的質(zhì)量對醫(yī)院的整體醫(yī)療水平有重要影響。然而由臨床檢驗(yàn)設(shè)備質(zhì)量隱患引發(fā)的事故顯示，我國在臨床檢驗(yàn)設(shè)備的質(zhì)量控制方面做得遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，醫(yī)療安全存在一定隱患。

1 臨床檢驗(yàn)設(shè)備的計(jì)量需求

項(xiàng)目組從臨床計(jì)量需求出發(fā)，選擇醫(yī)療機(jī)構(gòu)、生產(chǎn)企業(yè)作為調(diào)研對象。調(diào)研醫(yī)療機(jī)構(gòu)，探求臨床檢驗(yàn)設(shè)備質(zhì)量控制和質(zhì)量保證的計(jì)量需求；調(diào)研生產(chǎn)企業(yè)，探求臨床檢驗(yàn)設(shè)備生產(chǎn)過程中的計(jì)量需求。

1.1 計(jì)量服務(wù)政府監(jiān)管的需求

臨床檢驗(yàn)設(shè)備的監(jiān)督管理涉及多個(gè)政府部門，衛(wèi)計(jì)委、國家認(rèn)證認(rèn)可監(jiān)督管理委員會(huì)、國家市場監(jiān)管局均根據(jù)各自的職能進(jìn)行監(jiān)管。衛(wèi)計(jì)委按照《三級綜合醫(yī)院評審標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施細(xì)則（2011年版）》進(jìn)行評審，要求醫(yī)院使用的計(jì)量器具應(yīng)100%有計(jì)量檢測合格標(biāo)志，100%在有效期內(nèi)。國家認(rèn)證認(rèn)可監(jiān)督管理委員會(huì)進(jìn)行資質(zhì)評審，要求醫(yī)療相關(guān)實(shí)驗(yàn)室使用的設(shè)備必須全部經(jīng)第三方檢測機(jī)構(gòu)檢測合格，具備檢校證書。計(jì)量機(jī)構(gòu)則根據(jù)《中華人民共和國計(jì)量法》等相關(guān)法律法規(guī)開展醫(yī)療機(jī)構(gòu)的相關(guān)檢定工作，血細(xì)胞計(jì)數(shù)器等臨床檢驗(yàn)設(shè)備列入《中華人民共和國強(qiáng)制檢定的工作計(jì)量器具目錄》[1]。

1.2 醫(yī)療機(jī)構(gòu)的計(jì)量需求

檢驗(yàn)科的檢驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性一直被高度重視。醫(yī)院定期按照衛(wèi)計(jì)委的要求開展質(zhì)量控制（IQC）與室間質(zhì)評（EQA）以驗(yàn)證不同實(shí)驗(yàn)室間的檢驗(yàn)結(jié)果。但是質(zhì)控過程只比較實(shí)驗(yàn)室的測量結(jié)果的重復(fù)性，室間質(zhì)評也無法從根本上保證測量結(jié)果的準(zhǔn)確性[2]。醫(yī)療機(jī)構(gòu)希望計(jì)量部門按照國家相關(guān)要求對檢驗(yàn)科在用的全自動(dòng)生化分析儀、血細(xì)胞分析儀、尿液分析儀、尿沉渣分析儀、血凝儀、血沉分析儀、化學(xué)發(fā)光免疫分析儀、熒光定量PCR分析儀等涉及檢驗(yàn)數(shù)據(jù)的儀器全部進(jìn)行計(jì)量檢校，以保證檢測數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性，規(guī)避臨床檢驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，省級醫(yī)院提出，每日臨床檢驗(yàn)設(shè)備接收的標(biāo)本量很大，設(shè)備使用頻率很高，但是計(jì)量檢校的周期多為一年，按照周期進(jìn)行檢校無法實(shí)時(shí)保證結(jié)果的準(zhǔn)確性，希望醫(yī)學(xué)計(jì)量工作的開展不僅局限于按照計(jì)量法的要求開展檢定，更多的能從臨床需求的角度提供計(jì)量服務(wù)。

1.3 生產(chǎn)企業(yè)的計(jì)量需求

臨床檢驗(yàn)設(shè)備的研發(fā)涉及光學(xué)、化學(xué)、生物學(xué)等諸多學(xué)科。目前，中國醫(yī)療器械市場的很多生產(chǎn)商只是簡單地仿制儀器，對產(chǎn)品的工作原理、質(zhì)量控制等不甚了解，臨床檢驗(yàn)儀器的質(zhì)量水平較低。從發(fā)展自主品牌、培育本土醫(yī)療產(chǎn)業(yè)的角度出發(fā)，應(yīng)加強(qiáng)對臨床檢驗(yàn)設(shè)備的計(jì)量監(jiān)督管理。

由于臨床檢驗(yàn)儀器的檢測基質(zhì)變異快、穩(wěn)定性差，導(dǎo)致檢校難度較大。例如：生物芯片技術(shù)是伴隨著“人類基因組計(jì)劃”而衍生的一項(xiàng)重大高新技術(shù)，通過微加工和微電子等技術(shù)在固體芯片表面構(gòu)建微型生物化學(xué)分析系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)對基因、蛋白質(zhì)、細(xì)胞、組織以及其他生物組分的準(zhǔn)確、快速、高通量的檢測。英國RANDOX（朗道）公司開發(fā)出世界上第一臺(tái)全自動(dòng)生物芯片分析系統(tǒng)隨后又推出更加靈活的科研型生物芯片分析儀Evidence Investigator，用于心腦血管疾病、腫瘤、糖尿病、傳染性疾病等常見病的臨床檢驗(yàn)以及健康人群的體檢。全自動(dòng)生物芯片分析系統(tǒng)針對血漿、血清、尿液等樣本，采用甲狀腺激素、細(xì)胞因子、過敏原IgE等十余種芯片組合進(jìn)行檢驗(yàn)，每個(gè)芯片上可以檢測的分析物多達(dá)20個(gè)。臨床檢驗(yàn)設(shè)備生產(chǎn)企業(yè)希望能與計(jì)量技術(shù)機(jī)構(gòu)聯(lián)合，在科學(xué)研究及產(chǎn)品產(chǎn)業(yè)化方面加強(qiáng)合作，為提高產(chǎn)品質(zhì)量共同努力。

2 臨床檢驗(yàn)設(shè)備的量值溯源現(xiàn)狀及存在的問題

臨床檢驗(yàn)診斷先后經(jīng)歷了化學(xué)、酶、免疫測定和探針技術(shù)四次技術(shù)革命，每一次革命都使臨床診斷技術(shù)跨上一個(gè)新的臺(tái)階。目前，臨床檢驗(yàn)的絕大多數(shù)項(xiàng)目均采用商品試劑盒結(jié)合自動(dòng)化分析儀器進(jìn)行檢測。檢測原理不一、方法多樣，測量系統(tǒng)間差異較大，必須經(jīng)過計(jì)量檢校才能確保檢測數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。

鑒于此，歐盟委員會(huì)發(fā)布了針對體外診斷醫(yī)療器具指令（98/79/EC），該指令對體外診斷醫(yī)療器具明確提出向上級標(biāo)準(zhǔn)溯源的要求。臨床檢驗(yàn)的量值溯源可以有不同模式，但其中心內(nèi)容是使各測量方法的測量值與一公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)發(fā)生聯(lián)系。樣品或參考物質(zhì)的測量結(jié)果必須通過一系列對比測量而建立，對比測量中的測量過程和校準(zhǔn)物質(zhì)的計(jì)量學(xué)等級由低到高組成一條連續(xù)的溯源鏈。隨后，國外相關(guān)組織陸續(xù)成立。2002年，國際組織成立“檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)溯源聯(lián)合委員會(huì)（JCTLM）”，旨在促進(jìn)和指導(dǎo)國際公認(rèn)的醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)等效測量及測量標(biāo)準(zhǔn)溯源[3]。2003年，國際標(biāo)準(zhǔn)化組織ISO先后公布ISO17511、ISO18153、ISO15193、ISO15194、ISO15195等系列標(biāo)準(zhǔn)控制臨床檢驗(yàn)結(jié)果的溯源性問題。臨床檢驗(yàn)設(shè)備的計(jì)量溯源目前成為各國計(jì)量管理和技術(shù)機(jī)構(gòu)關(guān)注的焦點(diǎn)問題。例如國際計(jì)量局（BIPM）將流式細(xì)胞儀的溯源性研究列為發(fā)展的重點(diǎn)領(lǐng)域，德國國家物理技術(shù)研究院（PTB）著手建立全血細(xì)胞技術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)化程序。美國國家標(biāo)準(zhǔn)與技術(shù)研究院（NIST）已經(jīng)研制得到RM640熒光強(qiáng)度標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，并針對9種明確的腫瘤早期診斷標(biāo)志物的定值方法開展研究。

與發(fā)達(dá)國家相比，我國在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的計(jì)量技術(shù)研究起步較晚，臨床檢驗(yàn)領(lǐng)域的量值溯源體系存在諸多問題。由于臨床檢驗(yàn)樣品是生物樣品，多數(shù)臨床檢驗(yàn)項(xiàng)目因被測物質(zhì)（主要是生物大分子類物質(zhì)）的復(fù)雜性（如混合物、異構(gòu)體等），其一級參考測量過程的建立和一級參考物質(zhì)的制備困難，導(dǎo)致臨床檢驗(yàn)設(shè)備的計(jì)量參數(shù)量值溯源停留在較低水平，許多計(jì)量參數(shù)無法按照傳統(tǒng)方法溯源至國際單位制（SI）單位，只能溯源至參考標(biāo)準(zhǔn)或采用驗(yàn)證方法[4]。

2.1 臨床檢驗(yàn)領(lǐng)域的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)尚待研發(fā)

血細(xì)胞分析儀（血液分析儀），用于測量血液中血細(xì)胞（紅細(xì)胞RBC、白細(xì)胞WRC、血小板PLT等）的單位體積含量、測定血紅蛋白HGB濃度、對白細(xì)胞進(jìn)行分類并計(jì)算有價(jià)值的血細(xì)胞形態(tài)學(xué)分析參數(shù)，是醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行血常規(guī)化驗(yàn)的常用設(shè)備。開展檢定工作時(shí)依據(jù)JJG 714-2012《血細(xì)胞分析儀》國家計(jì)量檢定規(guī)程，開展醫(yī)療器械的注冊檢驗(yàn)及其他委托檢驗(yàn)時(shí)依據(jù)YY/T 0653-2008《血液分析儀》醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。無論依據(jù)哪一個(gè)技術(shù)法規(guī)，都必須采用標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)或校準(zhǔn)品[5,6]。國內(nèi)檢定血細(xì)胞分析儀的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)包括紅細(xì)胞微粒標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)、白細(xì)胞乳膠微粒標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)、血小板乳膠微粒標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)、血細(xì)胞標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)等。各種標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)各有優(yōu)缺點(diǎn)，粒子標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的優(yōu)點(diǎn)是穩(wěn)定性較高，測試過程中粒子之間相互干擾少，缺點(diǎn)是粒子大小過于均一，理化特性和人血細(xì)胞之間的差異顯著，真實(shí)性欠佳。血細(xì)胞標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)采用人血和動(dòng)物血作為原料，臨床仿真性較高，缺點(diǎn)是由于使用人血或動(dòng)物血作為原料，經(jīng)常出現(xiàn)基質(zhì)短缺、供應(yīng)不足，無法滿足市場需求。全自動(dòng)生化分析儀也是醫(yī)療機(jī)構(gòu)必備設(shè)備，其檢測參數(shù)包括血糖、膽固醇、轉(zhuǎn)氨酶、無機(jī)離子等幾十項(xiàng)。目前JJF 1720-2018《全自動(dòng)生化分析儀》校準(zhǔn)規(guī)范剛剛頒布實(shí)施，計(jì)量部門尚未建立相關(guān)社會(huì)公用計(jì)量標(biāo)準(zhǔn)，該規(guī)范采用的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的計(jì)量特性有待進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。

2.2 臨床檢驗(yàn)設(shè)備的技術(shù)規(guī)范存在空白

凝血分析儀是用來對人的止血與血栓狀態(tài)指標(biāo)進(jìn)行檢測的儀器，臨床廣泛應(yīng)用于出血、血栓性疾病、出血、血栓前狀態(tài)的診斷、抗凝檢測及療效觀察。目前，尚無凝血分析儀的相關(guān)檢定規(guī)程或校準(zhǔn)規(guī)范，只有行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)YY/T 0658-2008《半自動(dòng)凝血分析儀》、YY/T 0659-2008《全自動(dòng)凝血分析儀》。惡性腫瘤目前已成為威脅城市居民健康的頭號(hào)“殺手”，其中肺癌、肝癌、胃癌、食管癌、結(jié)（直）腸癌位居前五位，其檢驗(yàn)使用的腫瘤診斷檢測儀目前無相應(yīng)的檢校方法。

臨床檢驗(yàn)的輔助設(shè)備諸如二氧化碳培養(yǎng)箱、醫(yī)用離心機(jī)等的檢校也存在無法可依的技術(shù)問題。二氧化碳培養(yǎng)箱是通過在體內(nèi)模擬形成一個(gè)類似細(xì)胞/組織在生物體內(nèi)的生長環(huán)境如恒定的溫度、相對濕度和二氧化碳（CO2）水平，對細(xì)胞/組織進(jìn)行體外培養(yǎng)的儀器，廣泛應(yīng)用于現(xiàn)代大中型醫(yī)院的艾滋病、PCR、微生物、遺傳學(xué)等各個(gè)實(shí)驗(yàn)室。如果儀器未經(jīng)校準(zhǔn)使用，極易導(dǎo)致培養(yǎng)的細(xì)胞/組織失活，影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果，甚至延誤患者的治療，危及病人的生命安全。醫(yī)用離心機(jī)利用不同物質(zhì)沉降系數(shù)的不同，在一定的離心力的作用下，通過轉(zhuǎn)鼓的高速運(yùn)轉(zhuǎn)，將不同的物質(zhì)進(jìn)行分離。該設(shè)備是最常用的基礎(chǔ)設(shè)備之一，在醫(yī)院實(shí)驗(yàn)室應(yīng)用非常廣泛，主要用于分離血清、沉淀有形細(xì)胞、濃縮細(xì)菌，是PCR等試驗(yàn)必不可少的工具，其計(jì)量性能影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果[7]。

可見，臨床檢驗(yàn)領(lǐng)域存在諸多參數(shù)無法進(jìn)行計(jì)量檢校，無法實(shí)現(xiàn)量值溯源的事實(shí)，臨床檢驗(yàn)設(shè)備的計(jì)量需求及溯源性問題亟需梳理和解決。

3 應(yīng)對方法及策略建議

根據(jù)計(jì)量需求調(diào)研結(jié)果、量值溯源現(xiàn)狀及問題分析，結(jié)合實(shí)際工作經(jīng)驗(yàn)，提出如下應(yīng)對方法和策略建議。

1）將臨床檢驗(yàn)領(lǐng)域的計(jì)量科技發(fā)展列入重點(diǎn)研究項(xiàng)目，內(nèi)容包括血液分析儀、全自動(dòng)生化分析儀相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的研制，凝血分析儀、尿沉渣分析儀、流式細(xì)胞儀、化學(xué)發(fā)光免疫分析儀等檢驗(yàn)參數(shù)參考方法的建立及相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的研制。

2）在進(jìn)行科學(xué)研究的基礎(chǔ)上，起草制定或修訂我國臨床檢驗(yàn)設(shè)備的相關(guān)計(jì)量技術(shù)法規(guī)，包括凝血分析儀、流式細(xì)胞儀、化學(xué)發(fā)光免疫分析儀、核酸儀等。

臨床檢驗(yàn)量值溯源的目的是提高和保證臨床診療的有效性，建立量值溯源體系是一項(xiàng)昂貴的復(fù)雜的工作。開展此項(xiàng)工作應(yīng)有針對性，不應(yīng)為溯源而溯源。另外，各種分析的誤差、方法、試劑、人員等均為影響檢驗(yàn)治療的因素，應(yīng)從檢驗(yàn)系統(tǒng)整體考慮檢驗(yàn)的準(zhǔn)確性。

4 結(jié)語

從計(jì)量需求出發(fā)，有針對性地分析臨床檢驗(yàn)設(shè)備的工作原理和關(guān)鍵技術(shù)，確定需要納入質(zhì)量控制的計(jì)量參數(shù)，加強(qiáng)臨床檢驗(yàn)領(lǐng)域標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的研發(fā)力度，解決臨床化學(xué)量、生物量溯源問題。