IgG4相關(guān)性間質(zhì)性腎炎臨床特點(diǎn)及診治的研究進(jìn)展

王雪，鐘清

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，重慶400016)

IgG4相關(guān)性疾病(IgG4-RD)是公認(rèn)的全身性自身免疫性疾病，其特征表現(xiàn)為多個(gè)器官中纖維硬化病變并伴有大量淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤(rùn)。浸潤(rùn)的漿細(xì)胞大多為IgG4陽性漿細(xì)胞(即IgG4陽性漿細(xì)胞所占IgG陽性漿細(xì)胞的比例升高)，形成纖維化，導(dǎo)致腫瘤樣病變，在大多數(shù)情況下血清IgG4水平升高[1]。這種全身性疾病首先被Sarles等在1961年研究胰腺疾病時(shí)被首次報(bào)道，隨后發(fā)現(xiàn)可累及各個(gè)器官系統(tǒng)，包括腎臟、肝臟(硬化性膽管炎、假性腫瘤)、膽囊(IgG4相關(guān)性膽囊炎)、唾液和淚腺(慢性硬化性涎腺炎/庫特納氏瘤、淚腺炎、米庫利奇病)、肺和胸膜(間質(zhì)性肺炎、炎性假瘤、纖維性胸膜炎)、眼眶(假瘤)、乳房(硬化性乳腺炎、炎性假瘤)、腹膜后(腹膜后纖維化)、心血管系統(tǒng)(主動(dòng)脈周圍炎、炎癥性主動(dòng)脈瘤、心包炎)、淋巴結(jié)(各種組織學(xué)類型的淋巴結(jié)病)、皮膚(皮膚假性淋巴瘤)、腦垂體(垂體腺炎)、甲狀腺(Riedel甲狀腺炎、橋本甲狀腺炎)和前列腺炎(前列腺炎)[2]。在這些不同器官的纖維炎癥損害有明顯的組織學(xué)相似性。當(dāng)IgG4-RD累及腎臟時(shí)即稱為IgG4相關(guān)性腎病(IgG4-RKD)。病變主要累及腎間質(zhì)、腎小管，表現(xiàn)為小管間質(zhì)性腎炎(IgG4-TIN)，也可累及腎小球、腎血管。腎小球受累通常表現(xiàn)為膜性腎病，也可表現(xiàn)為IgA腎病、系膜增生性腎小球腎炎、毛細(xì)血管內(nèi)增生性腎小球腎炎，腎血管受累可出現(xiàn)腎臟漿細(xì)胞動(dòng)脈炎。IgG4-RKD中以IgG4-TIN最為常見。本文對(duì)此作一綜述。

1 IgG4-TIN的發(fā)病機(jī)制

15%的IgG4-RD患者存在腎臟受累，IgG4-TIN作為IgG4-RKD的主要表現(xiàn)形式，國際上仍未闡明IgG4-TIN的具體發(fā)病機(jī)制。IgG4-RD可能是一種自身免疫性疾病。在IgG4-RD的發(fā)病機(jī)制中，細(xì)胞免疫起著重要作用。但是，IgG4-RD的觸發(fā)因素未知。長(zhǎng)期和慢性暴露于過敏原、感染因子(如幽門螺桿菌)和自身免疫誘導(dǎo)的組織損傷都被認(rèn)為是可能的誘因。在致病模型中[3]，幼稚/記憶B細(xì)胞和(或)樹突狀細(xì)胞會(huì)將抗原呈遞給CD4+T淋巴細(xì)胞[4]，來自B細(xì)胞的信號(hào)將極化T輔助細(xì)胞，將T輔助細(xì)胞分化成效應(yīng)器或記憶T細(xì)胞?；罨淖陨矸磻?yīng)性T細(xì)胞可促進(jìn)生發(fā)中心的形成，并將幼稚B細(xì)胞募集到生發(fā)中心，從而分化成漿母細(xì)胞或記憶B細(xì)胞。因此，自反應(yīng)性T細(xì)胞和B細(xì)胞之間將建立一個(gè)協(xié)作循環(huán)?；罨腃D4+Th2和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素4(IL-4)、IL-5、IL-10、IL-13、干擾素和生長(zhǎng)因子。IL-4和IL-10將促進(jìn)抗原特異性B細(xì)胞分化成漿母細(xì)胞和漿細(xì)胞，促使IgG抗體轉(zhuǎn)換成IgG4，同時(shí)分泌IgE。IL-5、IL-13、IFN-γ和TGF-b會(huì)激活成纖維細(xì)胞和炎性巨噬細(xì)胞，在組織的纖維化過程中起關(guān)鍵作用。

與IgG4-RD相比，有關(guān)IgG4-RKD的病理生理學(xué)研究較少。大多數(shù)有關(guān)IgG4-RD的細(xì)胞因子和淋巴細(xì)胞研究未累及腎臟。在IgG4-RKD中也未發(fā)現(xiàn)明確的靶抗原。AIP和唾液腺炎中發(fā)現(xiàn)了許多與IgG4-RD有關(guān)的靶抗原，例如導(dǎo)管上皮細(xì)胞中的碳酸酐酶Ⅱ及Ⅳ、乳鐵蛋白、淀粉酶α2A、胰島細(xì)胞內(nèi)胰蛋白酶原和胰蛋白酶抑制劑、幽門螺桿菌[5]。但很難解釋腎臟受累是否由這些刺激引起。

在IgG4-TIN患者中，IL-4、IL-10和TGF-b在腎臟組織中表達(dá)。這表明Th2和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞可能在IgG4-TIN中發(fā)揮重要作用。Kawamura等[6]研究表明，在IgG4-RKD患者的腎臟組織中，TGF-β1+細(xì)胞和Foxp3+細(xì)胞在間質(zhì)中共同存在。間質(zhì)中TGF-β1+與總浸潤(rùn)細(xì)胞的比例和Foxp3+與CD3+細(xì)胞的比例高于干燥綜合征和特發(fā)性TIN患者。TGF-b1+與總浸潤(rùn)細(xì)胞比例，F(xiàn)oxp3+與CD3+細(xì)胞比例以及IgG4+與IgG+漿細(xì)胞比例均與纖維化嚴(yán)重程度有關(guān)。

2 IgG4-TIN的臨床表現(xiàn)

腎臟是IgG4-RD常見的受累靶器官。IgG4-TIN患者平均年齡約65歲，男性占多數(shù)[7,8]。來自梅奧和日本的較大規(guī)模腎活檢結(jié)果顯示，IgG4-TIN占所有間質(zhì)性腎炎的2%，臨床可表現(xiàn)為腎功能不全(57%～76%)、腎臟腫塊(26%)、腎病綜合征范圍蛋白尿(26%)、其他臟器受累(83%)。腎臟損傷主要表現(xiàn)為少量至中等量蛋白尿和鏡下血尿。當(dāng)合并膜性腎病時(shí)，可表現(xiàn)為大量蛋白尿或腎病綜合征，甚至隨著病情進(jìn)展，出現(xiàn)腎功能減退，表現(xiàn)為急性或慢性進(jìn)行性腎功能不全。絕大多數(shù)病例在診斷IgG4-TIN之前便發(fā)現(xiàn)已有其他器官受累。日本一項(xiàng)研究，23例IgG4-TIN患者中有22例有腎外疾病的表現(xiàn)，其中最常見的是唾液腺炎(83%)、淋巴結(jié)腫大(44%)、1型自身免疫性胰腺炎(39%)和淚腺炎(30%)[7]。腎臟的受累往往在出現(xiàn)明顯的進(jìn)行性腎功能減退或者進(jìn)行IgG4-RD腎臟評(píng)估中檢測(cè)到IgG4-TIN特異性的影像學(xué)表現(xiàn)時(shí)才被發(fā)現(xiàn)。

3 IgG4-TIN的實(shí)驗(yàn)室檢查

在常規(guī)的腎臟病學(xué)檢查中，對(duì)IgG4-TIN最有診斷意義的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果是免疫球蛋白增高、低補(bǔ)體血癥和外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多。尤其是血清IgG4可有助于評(píng)估和監(jiān)測(cè)IgG4-TIN患者病情變化。在梅奧診所的研究中，88%的IgG4-TIN患者血清總IgG或IgG4水平升高，56%患者出現(xiàn)低補(bǔ)體血癥：C3(42%)和(或)C4(46%)降低[8]。但大多數(shù)IgG4-RD患者不伴有低補(bǔ)體血癥的特性。有一種可能未曾認(rèn)知的IgG4-TIN被稱之為低補(bǔ)體血癥免疫復(fù)合性TIN，其特征為低C3和C4補(bǔ)體血癥、漿細(xì)胞間質(zhì)浸潤(rùn)、IgG沿腎小管基底膜分布染色。IgG4-TIN患者中?？梢姷酵庵苁人嵝粤＜?xì)胞增多，約40%的IgG4-RD患者也有類似情況[7,8]，并且有32%觀察到抗核抗體陽性[9，10]。在日本的一項(xiàng)研究顯示，23例患者IgG和IgG4均升高[7]。雖然IgG4的血清水平越高，IgG4-RD的診斷結(jié)果越明確，但是IgG4并不是IgG4-RD的特異性指標(biāo)。許多情況下可見IgG4水平輕度升高，如支氣管擴(kuò)張、膽道疾病和胰腺惡性腫瘤等。此外，正常血清IgG4也不能排除IgG4-RD。

在與IgG4-RD相關(guān)的腎衰竭中，患者血清肌酐水平在初期可處于正常水平，但隨著病情進(jìn)展，血肌酐水平迅速升高，發(fā)生急性腎損傷。IgG4-TIN蛋白尿的嚴(yán)重程度不一，但腎病綜合征水平的蛋白尿是罕見的[7,8]。腎病綜合征水平的蛋白尿提示伴隨膜性腎小球腎病(MGN)[8]。IgG4-TIN通常表現(xiàn)為輕度至中度的蛋白尿和偶爾有白細(xì)胞尿，極少數(shù)有血尿，從未有紅細(xì)胞管型[7]。雖然IgG4-RD是全身性炎癥過程，但只有18%的患者觀察到全身性急性期反應(yīng)物C反應(yīng)蛋白升高[10]。Kawano等[11]報(bào)道，C反應(yīng)蛋白可以作為鑒別IgG4-RD、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體相關(guān)性血管炎、Castleman疾病的炎性指標(biāo)。

4 IgG4-TIN的影像學(xué)表現(xiàn)

增強(qiáng)CT是診斷IgG4-TIN的主要影像學(xué)方法。約80%的IgG4-TIN 患者可用增強(qiáng)CT識(shí)別到特征性的影像學(xué)異常，但有腎功能不全的患者在行CT檢查時(shí)應(yīng)警惕造影劑腎病的風(fēng)險(xiǎn)。IgG4-TIN患者最常見的影像學(xué)表現(xiàn)是多發(fā)的雙側(cè)低密度圓形或楔形病變，彌漫性腎臟體積增大，腎周彌漫的軟組織密度影，或明確的低信號(hào)外生腫塊(多發(fā)或單發(fā))[12]。病變主要累及腎皮質(zhì)并表現(xiàn)為四個(gè)形態(tài)模式：外圍皮質(zhì)結(jié)節(jié)直徑小于1 cm，邊界清晰或不清的圓形病灶，楔形病灶，彌漫性斑片狀病變。B超可見腎臟明顯增大。其他還可以表現(xiàn)為腎臟占位性病變，單發(fā)、血管少的占位病變，腎盂壁增厚，腎積水，甚至發(fā)生腎萎縮等變化。在梅奧診所的研究中，23例IgG4-TIN患者中18例(78.3%)有雙側(cè)和多個(gè)小的低信號(hào)或類似腫塊病變的影像學(xué)異常，超聲檢查4例患者有明顯增大的腎臟(14.5 cm)。而這些病變可能在CT平掃或T1加權(quán)MRI上不可見[8]。此外，當(dāng)遇到實(shí)質(zhì)性腫塊病變時(shí)，需要與惡性腫瘤鑒別，避免引起不必要的腎切除術(shù)。當(dāng)增強(qiáng)CT有禁忌時(shí)，MRI是一種可以替代的方法，特別是對(duì)早期階段發(fā)現(xiàn)IgG4-TIN。這種病變的典型表現(xiàn)是在T2加權(quán)像上的低信號(hào)病灶。最近的一項(xiàng)研究顯示使用擴(kuò)散加權(quán)MRI檢測(cè)IgG4-TIN的靈敏度為100%，而T2加權(quán)MRI的靈敏度較低(77.4%)[13]。FDG-PET和鎵閃爍顯像主要用于全身篩查，以確定IgG4-RD全身器官受累的程度[11]。

5 IgG4-TIN的腎臟病理表現(xiàn)

IgG4-TIN患者腎間質(zhì)纖維化程度不一，可出現(xiàn)席紋狀纖維化的典型表現(xiàn)，大量淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤(rùn)，也可有嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)[14]，部分小管萎縮及腎小管結(jié)構(gòu)消失，糖原染色或銀染可見腎小管基底膜碎片狀改變，腎小球通常不受累。腎臟漿細(xì)胞動(dòng)脈炎可見IgG4漿細(xì)胞沉積于動(dòng)脈壁，一般無動(dòng)脈壁壞死或彈性纖維斷裂。通常可見到輕微的單核細(xì)胞小管炎，而嚴(yán)重的小管炎則多見于藥物引起的TIN。控制不良的IgG4-TIN會(huì)導(dǎo)致進(jìn)行性腎纖維化、腎小球硬化，甚至進(jìn)展為終末期腎病。梅奧診所描述了3種IgG4-TIN的組織學(xué)模式：①具有最小間質(zhì)纖維化的急性TIN；②慢性TIN伴大面積的間質(zhì)纖維化；③晚期硬化模式[9]。80%以上的IgG4-TIN患者存在小管基底膜局灶或彌漫性免疫復(fù)合物沉積[8]。在基底膜中觀察到免疫復(fù)合物的沉積為電子致密沉積[15]。沉積復(fù)合物可以是IgG、非單克隆的κ和λ輕鏈、補(bǔ)體C3。約15%的患者可觀察到補(bǔ)體C1q的沉積，光鏡下觀察免疫復(fù)合物沉積的位置與TIN累及的部位相對(duì)應(yīng)[8]。相對(duì)于正常組織，IgG4-TIN患者組織的免疫染色通常提示IgG4陽性漿細(xì)胞的數(shù)量增加(每高倍鏡視野>10個(gè))、IgG4陽性/IgG陽性漿細(xì)胞>40%。

6 IgG4-TIN的診斷

IgG4-TIN的診斷需要組織學(xué)特征(漿細(xì)胞浸潤(rùn)的腎小管間質(zhì)腎炎，并且在病變最集中的部位IgG4漿細(xì)胞>10個(gè)/HPF；免疫熒光、免疫組化和(或)電鏡下可見免疫復(fù)合物在腎小管基底膜沉積；且至少下列之一：①特征性影像學(xué)結(jié)果(腎皮質(zhì)周圍低信號(hào)結(jié)節(jié)，圓形或楔形病變，或彌漫腎皮質(zhì)受累)；②血清IgG4水平升高或總IgG升高；③其他器官中有IgG4-RD的特征性發(fā)現(xiàn)。存在IgG4+漿細(xì)胞升高的腎實(shí)質(zhì)(系統(tǒng)性紅斑狼瘡、血管炎和淋巴瘤)和其他TIN原因(藥物和感染)的病癥應(yīng)該被排除[16]。

7 IgG4-TIN的治療

IgG4-TIN的治療與IgG4-RD的治療相似。2015年IgG4-RD的國際診療指南共識(shí)針對(duì)IgG4-RD的治療指出，所有有癥狀的活動(dòng)性IgG4-RD患者需進(jìn)行治療，部分需要緊急治療；一部分無癥狀的IgG4-RD患者也需進(jìn)行治療，以預(yù)防或減少進(jìn)一步的器官損傷[17]。腎上腺糖皮質(zhì)激素是一線治療藥物，推薦使用初始劑量：0.6～1.0 mg/(kg·d)或30～40 mg/d的潑尼松龍作為誘導(dǎo)緩解[18，19]，初始劑量持續(xù)2～4周，然后逐漸減量(每1～2周5 mg)至維持劑量(5～10 mg/d)。日本的一項(xiàng)前瞻性單中心研究報(bào)道，采用上述的治療方案有超過80%的有效率和約10%的復(fù)發(fā)率[20]，其中主要的不良反應(yīng)為新發(fā)的糖尿病或原本的糖尿病加重。類似于IgG4-RD，在治療前估計(jì)的腎小球?yàn)V過率<60 mL/(min·m2)的IgG4-RKD患者在頭幾個(gè)月治療后，腎功能迅速恢復(fù)，達(dá)到平穩(wěn)狀態(tài)或腎功能輕度異常[21]，但大多數(shù)患者只有部分腎功能好轉(zhuǎn)，之前腎功能已有損害者則更容易出現(xiàn)腎臟的不可逆損害[22]。有研究通過CT檢查發(fā)現(xiàn)，同一患者雖然經(jīng)治療后腎功能恢復(fù)，腎臟大部分低密度影消失，但仍有部分腎區(qū)出現(xiàn)萎縮瘢痕[23]。這大概是因?yàn)椴∽兝w維化的程度、時(shí)期不同，纖維化存在一個(gè)閾值，當(dāng)超過該值可能出現(xiàn)不可逆轉(zhuǎn)的纖維化瘢痕。這也許是腎上腺糖皮質(zhì)激素治療后早期腎功能快速但僅部分恢復(fù)的原因。腎臟內(nèi)不同部位纖維灶類型并不相同[24]，是否會(huì)因此對(duì)糖皮質(zhì)激素的反應(yīng)不同，仍待進(jìn)一步研究。此外，糖皮質(zhì)激素治療后，患者復(fù)發(fā)率偏高。Saeki等[25]隨訪43例IgG4-RKD患者后發(fā)現(xiàn)，接受低劑量[(<0.6 mg/(kg·d)，平均0.47 mg/(kg·d)]與高劑量[(>0.6 mg/(kg·d)，平均0.81 mg/(kg·d)]潑尼松的患者在療效與復(fù)發(fā)率方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

由于糖皮質(zhì)激素長(zhǎng)期應(yīng)用所帶來的慢性不良反應(yīng)、高頻率復(fù)發(fā)和腎臟進(jìn)行性損傷，有必要尋找更有效的治療方法。對(duì)于類固醇耐藥患者或頻繁復(fù)發(fā)的患者，消除幼稚B細(xì)胞可能是一種有效的治療方法，其中利妥昔單抗是最常用的藥物。Khosroshahi等[26]報(bào)道部分患者接受利妥昔單抗治療后會(huì)引起血清IgG4大幅度下降，使疾病得到控制，即使在B細(xì)胞重建后，療效仍持續(xù)存在，而其不良反應(yīng)較小，同時(shí)可以減少糖皮質(zhì)激素用量。已有研究證實(shí)，利妥昔單抗對(duì)類固醇難治性IgG4-TIN患者有效，并持續(xù)改善了腎功能[27]。其他如免疫抑制劑(如硫唑嘌呤/嗎替麥考酚酯和環(huán)磷酰胺)也被用于治療IgG4-TIN[28]，并取得了效果，其作用尚未明確。有報(bào)道表明，當(dāng)小劑量潑尼松龍與硫唑嘌呤或咪唑嘌呤等免疫抑制劑聯(lián)合使用時(shí)，類固醇難治性或復(fù)發(fā)性腎病的治療反應(yīng)良好[29]。

IgG4-TIN是IgG4-RD最常見的腎臟表現(xiàn)形式，其具體發(fā)病機(jī)制尚未闡明。IgG4-TIN的臨床表現(xiàn)多種多樣，腎臟損傷主要表現(xiàn)為少量至中等量蛋白尿和鏡下血尿；病理表現(xiàn)為程度不一的腎間質(zhì)纖維化，以大量淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤(rùn)，席紋狀纖維化為主。在IgG4-TIN的治療方面，糖皮質(zhì)激素是公認(rèn)有效的首選治療方法，而消耗B細(xì)胞的利妥昔單抗也被認(rèn)為是一種有效和安全的治療方法，在近年來使用增加；對(duì)于難治性或經(jīng)常復(fù)發(fā)的病例，也可以考慮聯(lián)合免疫抑制劑。