經(jīng)細(xì)導(dǎo)管注入固爾蘇聯(lián)合氣道正壓通氣治療早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征的療效研究

周陳榮 徐巧嵐 劉立銘 葛麗麗

呼吸窘迫綜合征(respiratory distress syndrome，RDS)為新生兒出生時(shí)或出生3～4 d內(nèi)肺結(jié)構(gòu)不成熟或肺泡功能不全導(dǎo)致肺表面活性物質(zhì)(pulmonary surfactant，PS)缺乏所致的嚴(yán)重肺部疾病，而早產(chǎn)是引起RDS的主要原因，早產(chǎn)兒PS缺乏，產(chǎn)生不足，同時(shí)胎齡小，免疫力較差，導(dǎo)致RDS發(fā)病率高[1-2]。目前，我國治療早產(chǎn)兒RDS主要通過傳統(tǒng)壓力控制的輔助與控制通氣(assisted/controlled ventilation，A/CV)模式、同步間歇指令通氣(synchronized intermittent mandatory ventilation，SIMV)模式，但存在氣漏綜合征、早產(chǎn)嬰兒視網(wǎng)膜病變、支氣管發(fā)育不良、嚴(yán)重顱內(nèi)出血等并發(fā)癥，延長了患兒呼吸支持、用藥及住院時(shí)間，會(huì)留下不良后遺癥[3]。豬肺磷脂注射液(商品名：固爾蘇)為一種從豬肺中分離出來的天然肺泡表面活性物質(zhì)，在肺內(nèi)分布均勻，對RDS有一定療效[4]。本研究主要分析細(xì)導(dǎo)管注入固爾蘇聯(lián)合氣道正壓通氣(nasal continuous positive airway pressure，NCPAP)對早產(chǎn)兒RDS的臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年6月至2017年9月鹽城市第三人民醫(yī)院收治的160例RDS早產(chǎn)兒，根據(jù)治療方法不同，將其分為觀察組(90例)和對照組(70例)。觀察組中男患兒56例，女患兒34例；出生胎齡30～42周，平均胎齡(37.51±3.84)周；出生體重1.8～2.9 kg，平均體重(2.36±0.26)kg；對照組中男患兒44例，女患兒26例；出生胎齡31～40周，平均胎齡(37.54±3.81)周；出生體重1.9～2.8 kg，平均體重(2.33±0.29)kg，兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。所有患兒均符合《2013年歐洲早產(chǎn)兒RDS管理指南》[5]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患兒家屬均簽署了知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①產(chǎn)前無或極少接受正規(guī)糖皮質(zhì)激素預(yù)防，出生時(shí)出現(xiàn)氣促、呻吟、吸氣性胸凹陷、發(fā)紺等癥狀；②胸部X射線顯示分布有均勻的細(xì)小顆粒、網(wǎng)狀陰影與支氣管充氣征，肺野呈毛玻璃樣，證實(shí)為Ⅱ～Ⅲ度RDS。

(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①疑似肺發(fā)育不良或經(jīng)診斷發(fā)現(xiàn)有一項(xiàng)及以上隨時(shí)可能出現(xiàn)生命危險(xiǎn)的先天發(fā)育異常；②產(chǎn)前超聲檢查發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重血管內(nèi)溶血或已有呼吸窘迫癥狀，在拍胸片后仍有RDS表現(xiàn)；③出生5 min內(nèi)阿普加(Apgar)評分在3分以下或吸入性胎糞、嚴(yán)重心肺功能不全患兒。

1.3 儀器與藥物

經(jīng)鼻持續(xù)NCPAP呼吸機(jī)為Bubbled CPAP型治療儀(新西蘭費(fèi)雪派克公司)；GEM3000型床邊血?dú)夥治鰞x(美國GE公司)。豬肺磷脂注射液：商品名固爾蘇(意大利凱西制藥公司，批準(zhǔn)文號H20080428，3 ml：0.24 g)。

1.4 治療方法

(1)對照組。給予常規(guī)治療，包括在確診后做好保暖措施，進(jìn)行抗感染、營養(yǎng)支持、改善循環(huán)功能、預(yù)防出血、維持血糖及電解質(zhì)平衡治療，并囑家屬保持患兒為俯臥位，及時(shí)將其口腔中分泌物清理出來，同時(shí)給予NCPAP治療。

(2)觀察組。采用NCPAP治療方法同對照組，并另給予患兒先洗凈羊水及分泌物，后給予規(guī)范氣管插管，經(jīng)一次性細(xì)導(dǎo)管向氣管插管復(fù)蘇囊注入固爾蘇100～200 mg/kg，首先給予藥量的1/2，抽出細(xì)管，機(jī)械通氣或捏皮球1 min，再置患兒左側(cè)臥位，采用上述同樣方法將剩余藥液注入肺內(nèi)，并輔助給予氣囊人工加壓通氣1～2 min，保證固爾蘇在肺內(nèi)迅速分布均勻，在使用固爾蘇前后經(jīng)鼻塞連接NCPAP機(jī)給予持續(xù)氣道正壓通氣，6 h內(nèi)不予氣道吸痰。固爾蘇儲(chǔ)藏于2～8 ℃冰箱，應(yīng)用時(shí)將藥瓶升溫至37 ℃，搖均使用。治療24 h后密切關(guān)注患兒臨床表現(xiàn)、呼吸機(jī)參數(shù)及血?dú)夥治龅?，若出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，第一時(shí)間搶救，挽救患兒生命。

1.5 觀察與評價(jià)指標(biāo)

(1)參照上述診斷標(biāo)準(zhǔn)比較兩組臨床療效。①顯效：治療24 h后癥狀明顯改善，根據(jù)血?dú)夥治鼋Y(jié)果，予以下調(diào)NCPAP參數(shù)，準(zhǔn)備撤機(jī)，X射線胸片提示雙肺紋理清晰；②有效：治療24 h后呼吸平穩(wěn)，血?dú)饨Y(jié)果部分正常，X射線片異常陰影有所改善，暫不予以NCPAP撤機(jī)；③無效：治療24 h后癥狀無改善甚至惡化。有效率=(顯效+有效)÷總例數(shù)×100%。

(2)比較兩組機(jī)械通氣時(shí)間、氧療時(shí)間及住院時(shí)間。

(3)比較兩組治療前后血?dú)庵笜?biāo)，包括動(dòng)脈血氧分壓(arterial oxygen partial pressure，PaO2)、動(dòng)脈血二氧化碳分壓(arterial blood carbon dioxide partial pressure，PaCO2)；比較兩組治療前肺氧合功能，包括氧合指數(shù)(oxygenation index，OI)和肺泡-動(dòng)脈氧分壓差(alveolar-arterial oxygen pressure difference，A-aDO2)。

(4)對比兩組治療前后胸部X射線片情況，分為正常、Ⅰ級、Ⅱ級、Ⅲ級4個(gè)級別。

(5)觀察兩組并發(fā)癥發(fā)生情況。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以%表示，采取x2檢驗(yàn)。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以(x-±s)表示，組內(nèi)計(jì)量資料比較采用配對樣本t檢驗(yàn)，組間計(jì)量資料比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，兩獨(dú)立樣本的等級資料比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組治療有效率為91.11%，明顯高于對照組的71.43%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(x2=5.840，P＜0.05)，見表1。

2.2 兩組治療后近期恢復(fù)情況比較

觀察組呼吸困難消失時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間、氧療時(shí)間以及住院時(shí)間均短于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=6.246，t=17.367，t=3.864，t=7.395；P＜0.05)，見表2。

2.3 兩組治療前后血?dú)夥治鲋笜?biāo)及肺氧合功能比較

兩組治療前PaO2、OI、PaCO2和A-aDO2均無差異。治療24 h后，兩組PaO2及OI均升高，而PaCO2及A-aDO2降低，且觀察組治療后PaO2及OI高于對照組，而PaCO2及A-aDO2低于對照組，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=8.348，t=9.666，t=3.528，t=5.148；P＜0.05)，見表3。

表1 兩組呼吸窘迫綜合征早產(chǎn)兒臨床療效比較[例(%)]

表2 兩組呼吸窘迫綜合征早產(chǎn)兒治療后近期恢復(fù)時(shí)間比較(d,

表2 兩組呼吸窘迫綜合征早產(chǎn)兒治療后近期恢復(fù)時(shí)間比較(d,

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表3 兩組呼吸窘迫綜合征早產(chǎn)兒治療前后血?dú)夥治鲋笜?biāo)及肺氧合功能比較

表3 兩組呼吸窘迫綜合征早產(chǎn)兒治療前后血?dú)夥治鲋笜?biāo)及肺氧合功能比較

注：①表中PaO2為動(dòng)脈血氧分壓，PaCO2為動(dòng)脈血二氧化碳分壓，OI為氧合指數(shù)，A-aDO2為肺泡動(dòng)脈氧分壓差；②*為與同組治療前比較，P＜0.05。

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表4 兩組呼吸窘迫綜合征早產(chǎn)兒治療前后胸部X射線片情況比較[例(%)]

表5 兩組呼吸窘迫綜合征早產(chǎn)兒并發(fā)癥發(fā)生率比較[例(%)]

2.4 兩組治療前后胸部X射線片情況比較

治療后觀察組胸部X射線片分級優(yōu)于同組治療前及對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=18.573，Z=14.613；P＜0.05)；而對照組治療前后胸部X射線片分級無明顯變化，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=1.331，P＞0.05)，見表4。

2.5 兩組并發(fā)癥發(fā)生率比較

觀察組并發(fā)癥發(fā)生率為7.77%，低于對照組的18.57%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(x2=4.194，P＜0.05)，見表5。

3 討論

PS覆蓋在肺泡表面，能有效降低表面張力，維持肺泡內(nèi)壓，保持功能殘氣量，防止呼氣末肺泡萎縮，減少液體自毛細(xì)血管向肺泡滲出。而RDS是因肺結(jié)構(gòu)不成熟或肺發(fā)育不成熟，肺泡Ⅱ型細(xì)胞產(chǎn)生PS不足或缺乏，使新生兒出生后不久出現(xiàn)進(jìn)行性加重的呼吸窘迫及呼吸衰竭，造成患者肺泡表面張力上升，引起肺不張，氣體交換面積下降，而早產(chǎn)兒PS不足或缺乏為RDS發(fā)病的最主要原因[6]。對于早產(chǎn)兒RDS治療重點(diǎn)多放在治療原發(fā)病及呼吸支持方面，療效不甚滿意，而補(bǔ)充肺泡表面活性物質(zhì)的研究尚不多見[7-8]。固爾蘇由豬肺制備的天然PS，補(bǔ)充外源性PS能滿足患兒體內(nèi)對內(nèi)源性肺泡表面活性物質(zhì)的需求，促進(jìn)萎縮塌陷的肺泡充分充氣，而迅速改善患兒臨床癥狀、血?dú)饧靶仄闆r，但其聯(lián)合NCPAP在早產(chǎn)兒RDS中應(yīng)用較少[9-10]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組采用經(jīng)細(xì)導(dǎo)管注入固爾蘇聯(lián)合NCPAP治療后，治療有效率為91.11%，明顯高于對照組的71.43%，這與張建麗等[11]通過研究得出的豬肺磷脂注射液聯(lián)合NCPAP治療30～34周早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征療效為90.8%的結(jié)果相近，表明固爾蘇聯(lián)合NCPAP應(yīng)用于早產(chǎn)兒RDS中，可較好提高臨床療效，其原因在于經(jīng)細(xì)導(dǎo)管注入固爾蘇，可補(bǔ)充外源性PS，能有效降低肺泡表面張力，增加肺血流量，聯(lián)合無創(chuàng)通氣較好促進(jìn)PS充分分布于患兒肺表面，增加肺順應(yīng)性，減輕肺組織的壓力及容量損傷，最大程度發(fā)揮療效[12]。

本研究顯示，觀察組呼吸困難消失時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間、氧療時(shí)間以及住院時(shí)間均短于對照組，且治療24 h后觀察組PaO2及OI高于對照組，而PaCO2及A-aDO2低于對照組，同時(shí)治療后觀察組胸部X射線片分級優(yōu)于對照組，證實(shí)固爾蘇聯(lián)合NCPAP能較好改善RDS早產(chǎn)兒的呼吸、血?dú)夥治鲋笜?biāo)及胸部X射線片，提高其氧合功能，這與王吉等[13]通過研究得出的早期應(yīng)用豬肺磷脂注射液針對晚期早產(chǎn)兒RDS呼吸功能具有顯著改善作用，可明顯縮短早產(chǎn)兒癥狀與體征改善時(shí)間，具有較好安全性的結(jié)論相符。

固爾蘇中豬肺磷脂為一種天然提取物，磷脂占干重90%，大部分是磷脂酰膽堿，有表面活性的磷脂酰膽堿為二棕櫚磷脂酰膽堿，其余磷脂包括磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇與鞘磷脂。肺表面活性物質(zhì)主要功能為降低液氣界面表面張力，阻止肺泡萎縮，增加肺順應(yīng)性，提高肺的氧合功能，因此有助于減少呼吸機(jī)使用時(shí)間，并滿足持續(xù)及持久性氧合所需要的PS量，較好發(fā)揮氧合作用，氧合功能的改善，也能保護(hù)肺泡上皮細(xì)胞，維持其穩(wěn)定性，促進(jìn)PS合成[14-15]。有研究認(rèn)為，外源性PS為異種物質(zhì)，可被機(jī)體免疫系統(tǒng)識(shí)別滅活，在呼吸過程中消耗，體內(nèi)肺含量下降，內(nèi)源性PS生成量未能完全替代情況下可能再次發(fā)生不足，因而首次給予PS劑量需要增加，成倍增加之后PS可充分?jǐn)U散至肺泡表面，使半衰期明顯延長[16]。本研究給予固爾蘇劑量為100～200 mg/kg，首劑量為總量的1/2，能促進(jìn)藥物充分?jǐn)U散至肺泡表面，保護(hù)肺泡上皮細(xì)胞，促進(jìn)肺泡擴(kuò)張，縮短病理過程，首劑量后不斷增加劑量有助于減少再次呼吸窘迫。本研究也發(fā)現(xiàn)，觀察組并發(fā)癥發(fā)生率為7.77%，低于對照組的18.57%，可能是因?yàn)楣虪柼K為天然肺表面活性物質(zhì)，通過細(xì)導(dǎo)管注入，能降低肺泡表面張力、避免肺泡萎縮，在整個(gè)治療周期緩解缺氧程度，使呼吸周期維持充分的氣體交換，保證正常殘氣功能。此外，當(dāng)患兒吸入固爾蘇后，其將進(jìn)入至患兒氣道下部，經(jīng)液-膠層析，不會(huì)導(dǎo)致患兒發(fā)生咳嗆，因此能較好防止治療時(shí)呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎、肺出血及肺部感染等并發(fā)癥[17]。

細(xì)導(dǎo)管注入固爾蘇聯(lián)合NCPAP治療早產(chǎn)兒RDS療效較好，在改善患兒癥狀、血?dú)庵笜?biāo)、肺氧合功能、胸部X射線片以及降低并發(fā)癥方面療效確切，具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。