α7 煙堿型乙酰膽堿受體在認(rèn)知功能障礙及神經(jīng)保護(hù)中的作用

戰(zhàn)靜 徐平

遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院（貴州遵義563000）

認(rèn)知功能障礙是指記憶、語(yǔ)言、視空間、執(zhí)行、計(jì)算和理解判斷中的一項(xiàng)或多項(xiàng)受損，是一個(gè)多因素參與的復(fù)雜過(guò)程，已經(jīng)成為全世界關(guān)注的社會(huì)問(wèn)題［1］。乙酰膽堿受體（acetylcholine receptor，AChRs）主要由毒蕈堿受體（muscarinic cholinergic receptors，mAChRs）和煙堿型乙酰膽堿受體（nicitinic acetylcholine receptor，nAChRs）兩 部 分 組 成。nAChRs 屬于配體門(mén)控離子通道，由5 個(gè)蛋白亞基組成，其對(duì)稱(chēng)地排列成桶狀，在哺乳動(dòng)物大腦中鑒定出不同的nAChRs，α7nAChRs 是最豐富的一種，并在大腦區(qū)域如海馬和皮質(zhì)中表達(dá)，其與認(rèn)知注意和學(xué)習(xí)記憶機(jī)制密切相關(guān)［2］。認(rèn)知障礙是神經(jīng)學(xué)和精神病學(xué)治療領(lǐng)域中亟待解決的問(wèn)題，故本文就α7nAChRs 在認(rèn)知功能障礙及神經(jīng)保護(hù)中的作用進(jìn)行綜述。

1 α7nAChRs 的分子生物學(xué)特點(diǎn)

乙酰膽堿（acetylcholine，Ach）可通過(guò)作用于nAChRs 和mAChRs 來(lái)調(diào)節(jié)海馬體中的神經(jīng)元興奮性［3］。nAChRs 存在于許多可興奮的組織中，在突觸前后均有發(fā)現(xiàn)，這些nAChRs 通過(guò)其非特異性陽(yáng)離子滲透，在神經(jīng)傳遞、神經(jīng)調(diào)節(jié)、突觸可塑性和神經(jīng)保護(hù)等方面具有興奮作用。因此，nAChRs 定位錯(cuò)誤或功能缺陷與許多神經(jīng)疾病狀態(tài)相關(guān)。α7nAChR 屬于同型五聚體，由5 個(gè)相同的α 亞基構(gòu)成，每個(gè)亞基由502 個(gè)氨基酸組成，包括1 個(gè)大的胞外結(jié)構(gòu)域、1個(gè)較小的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域和4 個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域（transmembrane domain，TM），其中5 個(gè)亞基的TM2 跨膜區(qū)域構(gòu)成中心孔道的內(nèi)壁，并形成通道的門(mén)控結(jié)構(gòu)。胞外結(jié)構(gòu)域N 端是許多α7nAChR 的選擇性拮抗劑的結(jié)合位點(diǎn)，如α-芋螺毒素和α-銀環(huán)蛇毒素等［4］。α7nAChR 對(duì)鈣離子有較高的通透性，能調(diào)節(jié)鈣離子的濃度和神經(jīng)遞質(zhì)ACh 的釋放。α7nAChRs在大腦中維持各種神經(jīng)元功能，包括（不限于）學(xué)習(xí)和記憶，ACh 可以通過(guò)作用于半胱氨酸環(huán)陽(yáng)離子傳導(dǎo)配體門(mén)控nAChRs 通道來(lái)調(diào)節(jié)神經(jīng)元興奮性，這些受體廣泛分布于整個(gè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS），參與多種生理反應(yīng)，如焦慮，疼痛的中樞處理，食物攝取、尼古丁尋求行為和認(rèn)知功能［5］。nAChRs 在CNS 中廣泛表達(dá)，并且介導(dǎo)內(nèi)源性膽堿能輸入和周期性活動(dòng)以及外源性化合物（如尼古丁和膽堿）的藥理作用，行為學(xué)研究表明尼古丁改善了學(xué)習(xí)和記憶等認(rèn)知功能，但這些行為的細(xì)胞機(jī)制尚未明確［6］。α7nAChRs 是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的關(guān)鍵神經(jīng)遞質(zhì)，在整個(gè)外周組織中也有存在，并且在涉及注意力、學(xué)習(xí)和記憶的大腦區(qū)域中高度表達(dá)，在免疫細(xì)胞中也常表達(dá)nAChRs 亞型［7-8］。人神經(jīng)元煙堿乙酰膽堿受體基因（CHRNA7）編碼α7 亞型受體，參與學(xué)習(xí)與記憶，與多種認(rèn)知缺陷疾病相關(guān)，包括精神分裂癥、雙相情感障礙、多動(dòng)癥、癲癇、阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）和Rett 綜合征［9-10］。

2 α7nAChRs 的作用機(jī)制

經(jīng)典的ACh 在學(xué)習(xí)記憶中的作用，不論是形態(tài)學(xué)或功能學(xué)的研究都有大量報(bào)道。近年來(lái)的證據(jù)表明，中樞nAChRs 在神經(jīng)元的形成和突觸可塑性方面有著重要作用。α7nAChRs 具有調(diào)節(jié)神經(jīng)元興奮性的功能，可使神經(jīng)元處于一種合適的生理狀態(tài)，維持正常的行為反應(yīng)，尤其是認(rèn)知過(guò)程。研究表明，大鼠前額皮質(zhì)α7nAChRs 參與工作記憶和參考記憶，海馬高密度的α7nAChRs 參與空間記憶或空間信息的儲(chǔ)存。nAChRs 系統(tǒng)在調(diào)節(jié)注意力和提高認(rèn)知能力方面起著至關(guān)重要的作用，并且α7nAChRs 亞型參與許多認(rèn)知行為作用［11］。與認(rèn)知損害和注意力下降相關(guān)的神經(jīng)變性、感覺(jué)運(yùn)動(dòng)及精神障礙和nAChRs 的表達(dá)和功能缺陷有關(guān)，nAChRs 的激活產(chǎn)生強(qiáng)烈的改善認(rèn)知、神經(jīng)保護(hù)、鎮(zhèn)痛和抗炎作用［12］。α7nAChRs 除了簡(jiǎn)單的離子通道外，還介導(dǎo)膽堿能抗炎途徑（cholinergic anti-inflammatory pathway，CAP）的抗炎作用，其激活CAP 并抑制神經(jīng)炎癥從而改善認(rèn)知障礙［13-14］。

2.1 α7nAChRs 在AD 中的作用 AD 已成為癡呆的主要原因，它表現(xiàn)為漸進(jìn)性認(rèn)知功能障礙與退化神經(jīng)元，其主要病理特征不僅包括淀粉樣蛋白（amyloid beta，Aβ）和神經(jīng)原纖維纏結(jié)，還包括神經(jīng)炎癥、胰島素抵抗、氧化應(yīng)激和腦血管異常，胞內(nèi)Aβ 是AD 病理中最早的事件，可引發(fā)細(xì)胞外淀粉樣纖維形成；引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、內(nèi)體∕溶酶體滲漏和線粒體功能障礙；損害突觸和神經(jīng)元功能，導(dǎo)致神經(jīng)退化，這在臨床上表現(xiàn)為記憶和認(rèn)知功能障礙［15-16］。在更高的認(rèn)知功能中α7nAChRs 被認(rèn)為是重要的，并且膽堿能喪失是AD 的病理生理學(xué)的基礎(chǔ)［11］。膽堿能喪失在AD 發(fā)病中主要體現(xiàn)在2 個(gè)方面：（1）刺激nAChRs 可以增加大鼠小膠質(zhì)細(xì)胞中的Aβ 的吞噬作用，并抑制了神經(jīng)元g-分泌酶的活性，從而有助于減輕腦部Aβ 負(fù)荷和認(rèn)知障礙；（2）膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶（choline acetyltransferase，ChAT）的活性與AD 患者死后腦神經(jīng)炎斑數(shù)量增加相關(guān)聯(lián)。已經(jīng)在AD 患者的大腦中發(fā)現(xiàn)了α7nAChRs 水平的下降和α7nAChRs 的功能障礙［17］。α7nAChRs 活化可激活多種信號(hào)途徑［18］。α7nAChRs 不僅參與認(rèn)知功能，其激活也抑制Aβ 的形成，促進(jìn)淀粉樣前體蛋白（APP）的α-分泌酶切割并抑制絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）∕NF-M ∕c-myc 通路的活性［15］。JEONG 等［19］報(bào)道，朊蛋白刺激的α7nAChRs 的激活促進(jìn)了神經(jīng)元中自噬流的誘導(dǎo)，這在神經(jīng)保護(hù)中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。α7nAChRs 激動(dòng)劑——尼古丁可以引起JAK2 的磷酸化，依次激活磷脂酰肌醇-3 激酶（PI3K）和蛋白激酶B（Akt），通過(guò)增強(qiáng)抗凋亡相關(guān)蛋白—B 細(xì)胞淋巴瘤∕白血病-2（Bcl-2）的活性，對(duì)Aβ 引起神經(jīng)元凋亡起保護(hù)作用。LIU 等［20］的研究結(jié)果顯示，尼古丁激活α7nAChRs 通過(guò)抑制細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1∕2（extracellular regulated protein kinases，ERK1∕2）的磷酸化，能阻止與細(xì)胞凋亡基因和增值密切相關(guān)的核因子-κB（NF-κB）和原癌基因C-myc 的活化，從而保護(hù)Aβ 引起的神經(jīng)元凋亡，同時(shí)也能減少Aβ 在海馬和皮質(zhì)的沉積。不同的a7nAChRs激動(dòng)劑被測(cè)試為潛在的AD 治療靶點(diǎn)，并在AD 相關(guān)的不同體外和體內(nèi)模型中提供神經(jīng)保護(hù)，在這方面，臨床上用于AD 患者的膽堿能藥物，如多奈哌齊和加蘭他敏，在臨床前模型中已經(jīng)證明了通過(guò)α7nAChRs 介導(dǎo)的神經(jīng)保護(hù)性質(zhì)。此外α7nAChRs 激動(dòng)劑EVP-6124 目前在輕度至中度阿爾茨海默病患者中處于臨床III 期［21］。

2.2 α7nAChRs 在帕金森?。≒arkinson's disease，PD）的作用 PD 是一種發(fā)病率僅次于AD 的神經(jīng)退行性疾病，其病理特征是黑質(zhì)致密區(qū)的多巴胺神經(jīng)元的死亡。這種進(jìn)行性神經(jīng)變性疾病的特征是虛弱的運(yùn)動(dòng)缺陷，以及自主神經(jīng)問(wèn)題、認(rèn)知下降、情感變化和睡眠障礙，與AD 的情況一樣，在PD 動(dòng)物模型大腦皮層中也觀察到了類(lèi)似的nAChRs降低（主要是α4 和α7 亞單位）［21］。α7nAChRs 在保護(hù)多巴胺能變性方面的作用起初源于使用一般nAChRs 激動(dòng)劑尼古丁的研究，如α7nAChRs 變構(gòu)調(diào)節(jié)劑加蘭他敏和α 7nAChRs 激動(dòng)劑DMXB 及ABT-107 均可在大鼠中抵抗6-羥基多巴胺（6-OHDA）誘導(dǎo)的黑質(zhì)紋狀體損傷［22］。此外，α7激動(dòng)劑PNU-282987 在1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶（1-Methyl-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyridin，MPTP）損傷的小鼠中保護(hù)免受黑質(zhì)紋狀體損傷，而α7nAChRs 拮抗劑如甲基卡烏頭堿（methyllycaconatine，MLA）阻斷尼古丁的神經(jīng)保護(hù)作用。這些關(guān)于α7nAChRs 激動(dòng)劑和拮抗劑的研究為這些受體在防止黑質(zhì)紋狀體損傷方面的作用提供了令人信服的證據(jù)。煙堿受體激動(dòng)劑在幾個(gè)PD 模型具有保護(hù)作用，有相當(dāng)多的證據(jù)表明α7nAChRs 是神經(jīng)退行性疾病的治療目標(biāo)，如內(nèi)源性α7-nAChRs 機(jī)制通過(guò)調(diào)節(jié)Wnt∕β-連環(huán)蛋白信號(hào)在小鼠PD 模型中起關(guān)鍵作用［23］。因此，α 7nAChRs 已被提出為治療PD 的新藥物的靶點(diǎn)［24］。

2.3 α7nAChRs 在精神分裂癥中的作用 精神分裂癥是一種終生的疾病，其負(fù)擔(dān)常常被低估，作為一種慢性精神疾病，其特征在于錯(cuò)誤的感知和逃避現(xiàn)實(shí)，它的癥狀包括陽(yáng)性（妄想，幻覺(jué)）、陰性癥狀（社交能力減退，冷漠）、認(rèn)知改變、思維紊亂和精神運(yùn)動(dòng)障礙［25］。研究發(fā)現(xiàn)邊緣系統(tǒng)中的多巴胺能功能亢進(jìn)和額葉皮質(zhì)中的多巴胺能功能低下與精神分裂癥的病理生理學(xué)有關(guān)，但精神分裂癥的病因目前仍然未知。大多數(shù)對(duì)精神分裂癥的研究都圍繞著多巴胺能（dopamine，DA）和谷氨酸能系統(tǒng)進(jìn)行，而膽堿能系統(tǒng)卻很少受到關(guān)注。事實(shí)上，在精神分裂癥中已經(jīng)報(bào)道了膽堿水平升高以及腹側(cè)紋狀體和錐體束上的膽堿能神經(jīng)元的變化，這表明膽堿能神經(jīng)傳遞的不平衡可能是疾病的基礎(chǔ)［26］。精神分裂癥煙堿乙酰膽堿能系統(tǒng)中的α7nAChRs異常通過(guò)多種途徑得到直接和間接支持：遺傳學(xué)、尸檢研究、感覺(jué)門(mén)控異常和吸煙研究［27］。在動(dòng)物中α 7nAChRs 的刺激是促認(rèn)知的，在選擇性α7nAChRs 激動(dòng)劑的臨床試驗(yàn)中，激活受體可改善精神分裂癥患者的認(rèn)知表現(xiàn)，盡管尚未進(jìn)入后期或FDA 批準(zhǔn)，但選定的藥物（DMXB-A，也稱(chēng)為GTS-21、TC-5619 和EVP-6124）在精神分裂癥患者的試驗(yàn)中顯示出一定程度的認(rèn)知改善［28］。多項(xiàng)尸檢研究顯示，精神分裂癥患者腦部樣本中的α 7nAChRs 減少，提示α7nAChRs 在精神分裂癥中發(fā)揮作用。在過(guò)去的幾年里，多項(xiàng)關(guān)于α7nAChRs 研究已經(jīng)研究了α7nAChRs 激動(dòng)劑和α7nAChRs 的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑（PAMs）對(duì)精神分裂癥患者認(rèn)知功能減退的影響，這些研究支持通過(guò)α7nAChRs 激動(dòng)劑和PAMs 逆轉(zhuǎn)精神分裂癥嚙齒動(dòng)物模型中的認(rèn)知缺陷，包括注意力轉(zhuǎn)移、記憶形成和恢復(fù)以及感覺(jué)運(yùn)動(dòng)門(mén)控缺陷，臨床上，這些研究涉及新藥和藥物組合不僅治療精神分裂癥的認(rèn)知癥狀，而且治療精神分裂癥的陽(yáng)性癥狀［27］。α7nAChRs 亞型已成為精神分裂癥治療的一個(gè)特殊靶點(diǎn)。

2.4 α7nAChRs 在術(shù)后認(rèn)知功能障礙（POCD）中的作用 POCD 是涉及記憶、注意力、言語(yǔ)和抽象思維的嚴(yán)重認(rèn)知缺陷，其在老年患者麻醉手術(shù)后很常見(jiàn)，其中約14%的患者在術(shù)后3 個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)認(rèn)知功能下降。老年人的比例逐年增加，越來(lái)越多的人選擇手術(shù)和麻醉［29］。最近的一項(xiàng)研究表表明，揮發(fā)性麻醉劑異氟醚增加了POCD 小鼠腦組織和初級(jí)神經(jīng)元中TNF-α、IL-6 和IL-1β 的水平，此外，海馬神經(jīng)元凋亡被認(rèn)為與異氟醚引起的認(rèn)知功能障礙有關(guān)。α7nAChRs 激動(dòng)劑已顯示對(duì)POCD 大鼠認(rèn)知功能障礙有有效改善作用［30］。通過(guò)nAChRs 拮抗劑抑制α7nAChRs可能會(huì)惡化全身麻醉下手術(shù)小鼠的認(rèn)知功能下降，這表明膽堿能功能障礙是術(shù)后認(rèn)知功能下降的病理機(jī)制，這與POCD 大鼠海馬α7nAChRs 陽(yáng)性神經(jīng)元減少有關(guān)，且POCD發(fā)病率高，支持膽堿能功能障礙與認(rèn)知功能障礙之間相關(guān)。

2.5 α7nAChRs 的其他作用 癲癇是一種陣發(fā)性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其特點(diǎn)是反復(fù)發(fā)作和無(wú)特定誘因發(fā)作，其可誘發(fā)或加速認(rèn)知功能障礙。有證據(jù)表明，CHRNA7 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)廣泛表達(dá)，其和其部分復(fù)制的同種（CHRFAM7A）的基因的15q13-q14 位點(diǎn)與癲癇之間存在聯(lián)系，研究證實(shí)了α7nAChRs 亞基參與年輕患者特發(fā)性全身性癲癇（idiopathic generalized epilepsy，IGE）病理生理過(guò)程，并指出CHRFAM7A c.497-498TG 缺失或附近的多態(tài)性可能在IGE 的發(fā)病中起作用。在HIV 感染者中，約有30%～50%的人出現(xiàn)從輕度癥狀到癡呆的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。HIV 不感染神經(jīng)元，HIV 相關(guān)神經(jīng)認(rèn)知下降的分子機(jī)制尚不清楚。有幾種假說(shuō)可以解釋HIV（+）個(gè)體癡呆的發(fā)展，包括感染小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥和HIV 蛋白介導(dǎo)的神經(jīng)毒性。人類(lèi)免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）相關(guān)神經(jīng)認(rèn)知下降的分子機(jī)制尚不清楚，有幾種假說(shuō)可以解釋HIV（+）個(gè)體癡呆的發(fā)展，包括感染小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥和HIV 蛋白介導(dǎo)的神經(jīng)毒性，HIV-1 膜gp120 誘導(dǎo)類(lèi)似于HIV-相關(guān)的神經(jīng)認(rèn)識(shí)障（HIV-1 associated neurocognitive disorders，HAND）患者的神經(jīng)病理學(xué)改變；此外，它還引發(fā)α7nAChRs 上調(diào)，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)鈣超載和神經(jīng)元細(xì)胞死亡。BALLESTER 等［31］鑒定出哺乳動(dòng)物腦中最常見(jiàn)的膽堿能受體之一α7nAChRs 作為HIV 誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性中未被認(rèn)識(shí)的貢獻(xiàn)者。由于α7nAChRs 在認(rèn)知過(guò)程中的關(guān)鍵作用，以及它不僅在大腦中表達(dá)，而且在HIV 感染過(guò)程中靶向的多種免疫細(xì)胞中表達(dá)，因此α7nAChRs 可能成為開(kāi)發(fā)HIV 感染患者HAND 神經(jīng)保護(hù)療法的藥物干預(yù)靶點(diǎn)。α7nAChRs 在正常認(rèn)知過(guò)程中的特殊和基本作用及其功能的多樣性，使其成為HIV 相關(guān)并發(fā)癥中需要考慮的重要藥理學(xué)靶點(diǎn)。α7nAChRs 受體激動(dòng)劑膽堿通過(guò)上調(diào)α 7nAChRs 水平并誘導(dǎo)缺氧誘導(dǎo)因子1-α（hypoxia-inducible factor 1-α，HIF-1α）和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表達(dá)，可能通過(guò)促進(jìn)皮動(dòng)脈形成和大腦皮層毛細(xì)血管，有效減輕永久性大腦中動(dòng)脈閉塞（permanent middle cerebral artery occlusion，pMCAO）大鼠的腦缺血損傷［32］。α7nAChRs 亞型還與其他特定中樞神經(jīng)疾病的病理生理學(xué)相關(guān)，包括藥物成癮、抑郁、焦慮和多種神經(jīng)退行性疾病［28］。

3 小結(jié)

綜上所述，伴隨著人口老齡化，認(rèn)知功能障礙已經(jīng)成為神經(jīng)科學(xué)研究的熱點(diǎn)，α7nAChRs 在多種CNS 疾病中有積極的作用，可以改善認(rèn)知功能障礙。而且，大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床試驗(yàn)都表明，α7nAChRs 激動(dòng)劑在改善認(rèn)知功能障礙方面有其獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)，有望成為治療認(rèn)知功能障礙的靶點(diǎn)。α7nAChRs 激動(dòng)劑與PAMs 聯(lián)合使用有望成為一種更為有效的改善認(rèn)知功能障礙的策略。因此，開(kāi)發(fā)特異、低副作用的α7nAChRs 激動(dòng)劑是未來(lái)治療認(rèn)知功能障礙的重要工作。