黃斑前膜形成的病因及機制研究進展

楊金波,謝琳

(南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院,江西南昌330000)

黃斑前膜是影響患眼視力和精細視覺的嚴重內(nèi)眼病，成人黃斑前膜的發(fā)病率為7%～12%，且其發(fā)病率隨著年齡增加而升高。特發(fā)性黃斑前膜無確切原因，繼發(fā)性黃斑前膜則繼發(fā)于其他眼病，如眼外傷或眼部手術(shù)，也可能與各種玻璃體視網(wǎng)膜病變有關(guān)，如視網(wǎng)膜劈裂、視網(wǎng)膜脫離、葡萄膜炎以及視網(wǎng)膜血管疾病[1]。黃斑前膜的存在會改變正常的黃斑顯微解剖結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致視網(wǎng)膜厚度增加，視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)破壞，如果伴有玻璃體黃斑牽引，則容易產(chǎn)生黃斑囊樣水腫[2]。黃斑前膜可導(dǎo)致黃斑功能異常，出現(xiàn)視物變形、視力下降等，有時還會出現(xiàn)單側(cè)復(fù)視,其收縮可對視網(wǎng)膜造成永久性的功能損傷，即使通過手術(shù)順利剝除前膜，仍可導(dǎo)致一定程度的不可逆的視覺障礙[3]。目前，黃斑前膜發(fā)病率逐漸上升且發(fā)病年齡呈現(xiàn)年輕化趨勢，但是其發(fā)病機制尚不清楚。目前研究報道，黃斑前膜的發(fā)生主要與玻璃體后脫離(PVD)、炎癥、腎素血管緊張素系統(tǒng)(RAS)激活、雌激素降低有關(guān)。本文就近年來黃斑前膜形成的病因及機制的研究進展進行以下綜述。

1 黃斑前膜形成過程及其成分、分型

黃斑前膜是一種非血管性的纖維化組織，其厚度不同，在疾病早期，為一層透明的膜組織，附著在視網(wǎng)膜表面，表現(xiàn)為后極部一些區(qū)域呈絲綢狀、閃爍或漂移的視網(wǎng)膜光反射。當(dāng)黃斑前膜組織增厚、收縮時，可牽引視網(wǎng)膜使其表面形成皺褶[4]。特發(fā)性黃斑前膜是由細胞遷移到玻璃體視網(wǎng)膜交界處，并在沒有任何已知的潛在視網(wǎng)膜疾病的情況下形成的，其形成過程包括細胞遷移、細胞外基質(zhì)的沉積和收縮，可分為增殖階段與收縮階段[5]。

特發(fā)性黃斑前膜主要成分為細胞外基質(zhì)蛋白、視網(wǎng)膜及視網(wǎng)膜外的網(wǎng)膜細胞[3]，其細胞主要來自于視網(wǎng)膜膠質(zhì)細胞(星形膠質(zhì)細胞和Müller細胞)和視網(wǎng)膜色素上皮細胞。組織學(xué)研究[6]發(fā)現(xiàn)，肌成纖維細胞、成纖維細胞、透明細胞和巨噬細胞也在黃斑前膜的發(fā)生發(fā)展過程中起作用。特發(fā)性黃斑前膜的視網(wǎng)膜色素上皮細胞在電鏡下觀察具有以下特點：上皮樣極性，基底膜發(fā)達，游離面含有豐富的微絨毛，有連接復(fù)合體、大量單層膜限制的黑素體和胞質(zhì)微絲。在玻璃體腔各種因素的影響下，視網(wǎng)膜色素上皮細胞發(fā)生形態(tài)改變，通過細胞變形作用，由視網(wǎng)膜外層移行到視網(wǎng)膜內(nèi)表面，轉(zhuǎn)化為巨噬細胞和成纖維細胞[7]。肌成纖維細胞負責(zé)產(chǎn)生細胞外基質(zhì)和星形膠質(zhì)細胞[3]，可分泌膠原蛋白，其收縮可引起增殖膜的收縮、視網(wǎng)膜的皺縮[8]。Müller細胞已被證明能夠在體內(nèi)和體外條件下分化成一種間充質(zhì)肌成纖維細胞樣表型，并產(chǎn)生一種中間蛋白平滑肌肌動蛋白(α-SMA)[9]。在體外研究[10]中發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)是Müller細胞向肌成纖維細胞分化的促進因子。α-SMA可促進神經(jīng)生長因子(NGF)以及其受體(NGFR)和神經(jīng)營養(yǎng)素受體p75的表達。NGF生物效應(yīng)包括促進纖維原細胞的遷移，導(dǎo)致其分化成為成纖維細胞，并促進膠原沉積和膜的收縮。血管內(nèi)皮生長因子和細胞粘合素C同樣可以增強特發(fā)性黃斑前膜的形成。膠質(zhì)細胞源性的神經(jīng)營養(yǎng)因子(GDNF)也可能參與黃斑前膜的形成[11]。最近，幾項流行病學(xué)研究將特發(fā)性黃斑前膜分為兩種類型，一種稱為玻璃體視網(wǎng)膜黃斑反射(CMRM)，更嚴重的類型稱為視網(wǎng)膜黃斑纖維化(PMFM)。在特發(fā)性黃斑前膜中存在Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ膠原纖維，它們作為結(jié)構(gòu)框架，促進細胞的黏附、遷移和增殖[3]。CMRM含有大量的6～15 nm的Ⅵ型膠原纖維、纖維比較薄。PMRM含有大量的Ⅰ和Ⅱ型膠原纖維，膠原纖維由19～28 nm和37～55 nm的膠原纖維組成。在CMRM轉(zhuǎn)變成PMFM的過程中，TGF-β可能參與了這個過程[9]。

2 黃斑前膜形成原因及相關(guān)機制

2.1 玻璃體后脫離(PVD) 玻璃體視網(wǎng)膜交界面由玻璃體基底部、玻璃體后皮質(zhì)與視網(wǎng)膜內(nèi)界膜構(gòu)成。玻璃體基底部借Ⅱ型膠原垂直插入內(nèi)界膜形成緊密連接，玻璃體后皮質(zhì)區(qū)則經(jīng)“分子膠”模型、新糖蛋白模型及核纖層蛋白細胞模型形成相對松散的連接。隨著年齡增長，玻璃體基底部后緣會逐漸向后延伸形成新的緊密連接，而玻璃體后皮質(zhì)區(qū)則會由于內(nèi)界膜增厚、基質(zhì)降解酶濃度升高、自由基累積等致使玻璃體視網(wǎng)膜交界面粘連作用減弱，甚至形成PVD[12]。研究[5]表明，PVD是特發(fā)性黃斑前膜發(fā)病機制中最重要的因素。80%～95%特發(fā)性黃斑前膜與PVD有關(guān)，PVD伴隨兩個過程，一個是玻璃體黏附力減弱，另一個是玻璃體液化[13]。玻璃體在黃斑前膜膜的形成中有重要作用，不僅可以為細胞增殖提供支架也可以調(diào)節(jié)細胞行為[14]。年齡相關(guān)的玻璃體牽引和玻璃體破裂所導(dǎo)致的玻璃體改變被認為誘導(dǎo)了黃斑前膜的形成[15]。最廣泛接受的理論是，PVD使得視網(wǎng)膜內(nèi)界膜(ILM)表面斷裂，它允許來自視網(wǎng)膜底層的膠質(zhì)細胞和其他細胞通過破損處遷移并在ILM上增殖形成特發(fā)性黃斑前膜[16]。在PVD形成過程中，發(fā)現(xiàn)有神經(jīng)膠質(zhì)酸性蛋白和波形蛋白，波形蛋白對不成熟的神經(jīng)膠質(zhì)細胞、星形膠質(zhì)細胞以及間葉細胞都有特殊的作用[13]。不完全的PVD為玻璃體和視網(wǎng)膜之間黏附區(qū)域進行膜增殖提供了合適的條件，殘留于黃斑部表面的薄層玻璃體后皮質(zhì)及其中的玻璃體細胞(包含透明細胞)可作為一種結(jié)構(gòu)成分及培養(yǎng)基，激活組織的修復(fù)機制，促使膠質(zhì)細胞和透明細胞在其上滯留并進行遷移增殖，從而形成特發(fā)性黃斑前膜，這些透明細胞究竟是如何引起黃斑前膜尚不清楚。有研究[17]認為，這些透明細胞刺激Müller細胞遷移或增殖，并通過完整的ILM形成黃斑前膜。雖然PVD與黃斑前膜關(guān)系密切，但仍有相當(dāng)一部分黃斑前膜患者發(fā)病時不存在PVD。黃斑前膜的發(fā)生與PVD的關(guān)系仍待探討。

2.2 炎癥 炎癥是導(dǎo)致繼發(fā)性黃斑前膜形成的一個重要原因。在炎癥或者眼科手術(shù)后，局部血-眼屏障會遭到破壞，使得血清蛋白擴散到視網(wǎng)膜和玻璃體腔中，導(dǎo)致視網(wǎng)膜感覺層血液衍生蛋白的積累，其中血小板源性生長因子(PDGF)和纖維連接蛋白可能通過對視網(wǎng)膜色素上皮細胞和膠質(zhì)細胞的調(diào)控，參與黃斑前膜的形成[18]。近年研究[19]發(fā)現(xiàn)， TGF-β1、TGFβ2、白細胞介素(IL)-1、IL-4、IL-6、IL-10、IL-12、IL-13、IL-17、干擾素壞死因子等炎癥因子在黃斑前膜形成過程中起到重要作用。 TGF-β1在黃斑前膜形成過程中可誘導(dǎo)神經(jīng)膠質(zhì)細胞轉(zhuǎn)化為成纖維細胞[20]。TGFβ2在特發(fā)性黃斑前膜、糖尿病視網(wǎng)膜病變、增殖性視網(wǎng)膜病變中均存在，并且與眼內(nèi)纖維化有關(guān)，它可以誘導(dǎo)視網(wǎng)膜色素上皮細胞、透明細胞向肌成纖維細胞轉(zhuǎn)化，誘導(dǎo)黃斑前膜收縮。TGFβ2、IL-6、趨化因子1(CXCL1)以及轉(zhuǎn)錄因子κB(NF-κB)可能會刺激神經(jīng)膠質(zhì)酸性蛋白(膠質(zhì)細胞中發(fā)現(xiàn)的一種蛋白)的產(chǎn)生，促進黃斑前膜纖維化進程從而牽引視網(wǎng)膜，引起黃斑結(jié)構(gòu)和功能的異常，最終導(dǎo)致視力下降和視物變形等臨床癥狀。NF-κB和IL-8在膠質(zhì)細胞和血管內(nèi)皮細胞表達，其表達水平與黃斑前膜的形成也密切相關(guān)[19]。巨噬細胞、成纖維細胞激活后可產(chǎn)生IL-6，在繼發(fā)性黃斑前膜形成過程中有IL-6的表達，間接驗證了炎癥機制參與了黃斑前膜形成[20]。

2.3 腎素血管緊張素(RAS)系統(tǒng)激活 RAS系統(tǒng)是激素的級聯(lián)反應(yīng)系統(tǒng)，參與人體的各種生理和病理過程。RAS不僅可調(diào)節(jié)全身血壓和水分平衡(循環(huán)RAS)，它還可導(dǎo)致包括視網(wǎng)膜在內(nèi)的各種器官的血管炎癥(組織RAS)[21]。RAS系統(tǒng)有著調(diào)節(jié)視網(wǎng)膜正常功能和加速視網(wǎng)膜病變發(fā)展的雙重作用。視網(wǎng)膜內(nèi)具有的獨立RAS系統(tǒng)，可能參與了神經(jīng)元、膠質(zhì)以及網(wǎng)膜血管化的調(diào)節(jié)[22]。組織RAS是由腎素原和腎素受體結(jié)合獲得腎素活性而啟動的，活化的腎素同時也會啟動細胞內(nèi)獨立的RAS信號傳導(dǎo)途徑，這種雙重激活被稱為RAPS，在炎癥、新生血管生成等視網(wǎng)膜疾病的分子發(fā)病機制中發(fā)揮著重要作用。最新研究表明，RAPS也參與了特發(fā)性黃斑前膜的發(fā)病機制。視網(wǎng)膜組織內(nèi)具有的獨立RAS系統(tǒng)激活，可刺激成纖維細胞生長因子2(FGF2)表達。細胞內(nèi)RAS系統(tǒng)激活后，促使血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)誘導(dǎo)神經(jīng)膠質(zhì)細胞源性的GDNF、NGF和 TGF-β1表達。FGF2支持神經(jīng)膠質(zhì)細胞的存活及成熟，GDNF在膠質(zhì)細胞中可增加FGF2的產(chǎn)生，NGF和 TGF-β1可刺激神經(jīng)膠質(zhì)細胞向成纖維細胞轉(zhuǎn)化。與特發(fā)性黃斑前膜纖維化相關(guān)的因子(FGF2、GDNF、NGF、 TGF-β1)都受RAPS機制的介導(dǎo)和調(diào)控,協(xié)調(diào)參與黃斑前膜的形成[21]。

2.4 雌激素減少 黃斑前膜的發(fā)病可能與性別有關(guān)，女性的發(fā)病率略高于男性，尤其是絕經(jīng)后婦女[22，23]。雌激素受體(ER-α)主要分布在年輕女性的視網(wǎng)膜神經(jīng)感覺層和視網(wǎng)膜色素上皮細胞層，在男性和絕經(jīng)后女性視網(wǎng)膜神經(jīng)感覺層和視網(wǎng)膜色素上皮細胞層中ER-α分布卻很少。研究[24]顯示，不同類型玻璃體視網(wǎng)膜疾病患者的玻璃體中雌二醇(E2)濃度高于血清中E2濃度，其原因可能是由于反應(yīng)性星形膠質(zhì)細胞所激活的芳香化酶的數(shù)量增加。女性患者中反應(yīng)性星形膠質(zhì)細胞所激活的芳香化酶數(shù)量更多，說明雌性星形膠質(zhì)細胞對不同類型損傷的反應(yīng)可能具有優(yōu)越的性別二態(tài)性。離體實驗證明，雌激素能夠抑制視網(wǎng)膜膠質(zhì)細胞的牽拉作用，有助于維持視網(wǎng)膜的形狀和結(jié)構(gòu)。Chaban等[25]研究表明，雌激素可以通過與星形膠質(zhì)細胞的雌激素受體結(jié)合，通過磷脂酶C信號通路促進細胞外Ca2+進入星形膠質(zhì)細胞，或從鈣池釋放細胞內(nèi)游離Ca2+，以增加細胞溶膠的Ca2+水平。細胞內(nèi)Ca2+參與細胞收縮、神經(jīng)遞質(zhì)和激素釋放、細胞代謝、細胞分裂和細胞分化。雌激素可能對星形膠質(zhì)細胞的增殖、形態(tài)和收縮產(chǎn)生影響。透明質(zhì)酸的代謝受性激素的影響，絕經(jīng)后女性雌激素含量下降，透明質(zhì)酸含量也隨之下降。女性玻璃體內(nèi)透明質(zhì)酸聚集度較低是其容易發(fā)生PVD的一個原因。玻璃體膠原蛋白可能受更年期荷爾蒙變化的影響，即糖胺聚糖的合成和代謝會受到性激素的影響，使得玻璃體膠原纖維網(wǎng)及玻璃體視網(wǎng)膜界面的穩(wěn)定性下降[26]。糖基化物的累積使得PVD和黃斑前膜的概率增加[27]。此外，大劑量的維生素B6通過抑制雌激素而削弱雌激素對其細胞受體的作用，從而增加PVD的風(fēng)險[28]。絕經(jīng)后女性雌激素水平下降，黃斑區(qū)域維持視網(wǎng)膜形狀和結(jié)構(gòu)能力下降，視網(wǎng)膜更易遭受破壞。PVD發(fā)生時，玻璃體對后極部產(chǎn)生牽引力，ILM的薄弱區(qū)易產(chǎn)生破損，這是造成視網(wǎng)膜表面細胞增生和黃斑前膜形成的開端。

總之，黃斑前膜形成可能與PVD、炎癥、RAS激活、雌激素降低等有關(guān)。PVD使視網(wǎng)膜內(nèi)界膜表面斷裂，來自視網(wǎng)膜底層的膠質(zhì)細胞和其他細胞通過破損處遷移并在視網(wǎng)膜內(nèi)界膜上增殖形成特發(fā)性黃斑前膜。炎癥因子、RAPS也參與了特發(fā)性黃斑前膜的發(fā)病機制。雌激素水平下降后黃斑區(qū)域維持視網(wǎng)膜形狀和結(jié)構(gòu)能力下降，視網(wǎng)膜更易遭受破壞，從而導(dǎo)致黃斑前膜形成。另外，對于RAS系統(tǒng)中其他組成成分對黃斑前膜形成作用的研究才剛起步。相信隨著對黃斑前膜發(fā)病機制研究的不斷深入，在不久的將來，將會有更為有效的治療方法應(yīng)用到該疾病的治療中。