卒中相關(guān)性肌少癥骨骼肌特性的研究進(jìn)展

李偉，劉錫強(qiáng)，閻愛(ài)國(guó)

(淄博市中心醫(yī)院，山東淄博255022)

肌少癥是一種以漸進(jìn)性全身肌量丟失和功能降低為主要表現(xiàn)的綜合征，可分為原發(fā)性和繼發(fā)性。由增齡所致的肌少癥稱(chēng)為原發(fā)性肌少癥，是機(jī)體衰老的一種表現(xiàn)，在老年人群中普遍存在。繼發(fā)性肌少癥可分為活動(dòng)相關(guān)性、疾病相關(guān)性以及營(yíng)養(yǎng)相關(guān)性，臨床無(wú)明確分界。研究發(fā)現(xiàn)，卒中后亦可出現(xiàn)全身肌量丟失和功能降低，這種肌少癥被稱(chēng)為卒中相關(guān)性肌少癥[1～3]，可影響患者生活質(zhì)量和臨床結(jié)局。但目前在相關(guān)的卒中治療和康復(fù)指南中并未充分認(rèn)識(shí)到卒中相關(guān)性肌少癥對(duì)患者的影響。本文結(jié)合文獻(xiàn)就卒中相關(guān)性肌少癥的骨骼肌特性作一綜述，以期對(duì)卒中的臨床治療和康復(fù)提供有益幫助。

1 卒中相關(guān)性肌少癥概述

肌少癥最早于1989年由Irwin Rosenberg提出，是指增齡所致的骨骼肌質(zhì)量下降，并伴有肌肉力量和(或)肌肉功能下降。與非肌少癥患者比較，肌少癥患者衰弱和失能更加明顯，日常生活能力更差[4]。這種與增齡相關(guān)的肌少癥被稱(chēng)為原發(fā)性肌少癥，是機(jī)體衰老的一種表現(xiàn)，在老年人群中普遍存在。

卒中是成人致殘率最高的疾病，約80%患者伴有肢體功能障礙。據(jù)統(tǒng)計(jì)，約40%卒中患者會(huì)遺留中度功能障礙，15%～30%患者會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重殘疾[5]。卒中后肢體癱瘓是多因素引起的一種臨床癥狀，包括肢體驅(qū)動(dòng)力下降以及活動(dòng)減少，從而導(dǎo)致肌肉萎縮和肌肉功能下降。隨著卒中后存活患者越來(lái)越多，卒中后肌肉萎縮樣效應(yīng)逐漸引起關(guān)注[6，7]。這種卒中后肌肉力量和功能的變化是繼發(fā)性肌少癥的一種，被稱(chēng)為卒中相關(guān)性肌少癥。在卒中領(lǐng)域，這雖然是一個(gè)新興的概念，但已成為卒中后個(gè)體化治療和評(píng)估的焦點(diǎn)。殘疾是卒中后最常見(jiàn)的并發(fā)癥。卒中可導(dǎo)致肌肉失神經(jīng)支配、肢體廢用、分解代謝激活等，繼而引起骨骼肌纖維表型改變和骨骼肌萎縮。卒中相關(guān)性肌少癥區(qū)別于原發(fā)性肌少癥的特性：①標(biāo)志性事件后肌肉質(zhì)量迅速下降；②肌肉結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，肌肉纖維向快收縮纖維轉(zhuǎn)化；③腦損傷決定了身體功能的雙側(cè)差異；④肌肉消耗與增齡無(wú)關(guān)；⑤腦損傷的直接分解代謝信號(hào)可能由神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)失衡引起。

腦梗死4 h即可觀察到患側(cè)肢體肌肉組織結(jié)構(gòu)的適應(yīng)性變化，其原因可能與支配運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的突觸傳遞中斷并導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)單位減少有關(guān)[8]，而卒中后1周內(nèi)健側(cè)肢體也會(huì)出現(xiàn)肌無(wú)力現(xiàn)象[9]。有研究報(bào)道，卒中幸存者輕癱側(cè)大腿肌肉面積和肌肉體積比正常人大腿低20%～24%，肌內(nèi)脂肪含量比正常人大腿高17%～25%[10]，肌內(nèi)脂肪含量增加可明顯影響瘦組織數(shù)量[11]。有學(xué)者通過(guò)MRI觀察了偏癱患者肱三頭肌和肱二頭肌橫切面面積，發(fā)現(xiàn)兩側(cè)肱三頭肌存在約25%差異，而兩側(cè)肱二頭肌差異較小(3%～4%)[12]。結(jié)果提示，肌肉萎縮變化不僅與中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變有關(guān)，還與特定肌肉有關(guān)。

2 卒中相關(guān)性肌少癥的骨骼肌特性

目前認(rèn)為，卒中相關(guān)性肌少癥骨骼肌最主要的特性是肌纖維類(lèi)型轉(zhuǎn)化、炎性細(xì)胞因子與分解代謝激活、失神經(jīng)支配和肌肉量減少。

2.1 骨骼肌纖維類(lèi)型轉(zhuǎn)化 成人骨骼肌有4類(lèi)纖維組成，分別為Ⅰ、Ⅱa、Ⅱb、Ⅱx型。其中，Ⅰ型肌纖維是慢收縮纖維，其線粒體豐富，主要通過(guò)有氧代謝產(chǎn)生三磷酸腺苷(ATP)，屬于抗疲勞纖維；Ⅱb、Ⅱx型肌纖維是快收縮纖維，含線粒體少，依賴(lài)無(wú)氧代謝產(chǎn)生ATP，易于疲勞，但可在短期爆發(fā)性肌肉運(yùn)動(dòng)中發(fā)揮作用；Ⅱa型肌纖維是各種肌纖維轉(zhuǎn)換的中間體，同時(shí)依賴(lài)有氧代謝和無(wú)氧代謝產(chǎn)能。人體骨骼肌纖維具有很強(qiáng)的適應(yīng)潛能。在衰老過(guò)程中，肌纖維從快收縮纖維逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)槁湛s纖維或轉(zhuǎn)變?yōu)槁∏虻鞍字劓?MHC)Ⅰ型纖維的比例增加，而Ⅱ型快收縮纖維肌肉的比例逐漸降低。

不同于原發(fā)性肌少癥，卒中后骨骼肌纖維是從慢收縮纖維逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)榭焓湛s纖維[13]，患者快收縮纖維MHCⅡ型亞型逐漸增多，對(duì)厭氧代謝的依賴(lài)性更強(qiáng)。有研究對(duì)老年卒中患者骨骼肌觀察發(fā)現(xiàn)，與非癱瘓肌肉相比，輕癱側(cè)肌肉Ⅱx型肌纖維和MHCⅡa型肌纖維明顯增多[13]，而這些肌纖維所占比例越多，老年卒中患者步速越慢。一項(xiàng)針對(duì)年輕卒中患者的研究[14]也證實(shí)了這一結(jié)論。這種肌纖維類(lèi)型的轉(zhuǎn)變可導(dǎo)致卒中后步態(tài)缺損，而且肌纖維類(lèi)型轉(zhuǎn)變?cè)蕉啵洳綉B(tài)缺損程度越明顯。另外，一些與肌肉相關(guān)的慢性消耗性疾病，如充血性心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病等，患者骨骼肌纖維類(lèi)型轉(zhuǎn)變與卒中后觀察到的變化相似[15]。這表明疾病相關(guān)性肌少癥可能獨(dú)立于急性損傷事件。

2.2 炎性細(xì)胞因子與分解代謝激活 炎性細(xì)胞因子可分為促炎因子和抗炎因子。隨著年齡增長(zhǎng)，促炎因子和抗炎因子的動(dòng)態(tài)平衡被打破，表現(xiàn)為促炎因子增加、抗炎因子減少，繼而導(dǎo)致機(jī)體處于慢性低炎癥狀態(tài)。在輕癱側(cè)和健側(cè)肌肉組織中均發(fā)現(xiàn)了炎性細(xì)胞因子[16]。這表明炎性細(xì)胞因子參與了卒中相關(guān)性肌少癥的發(fā)生、發(fā)展。其中，促炎因子腫瘤壞死因子α(TNF-α)在肌肉質(zhì)量減少中扮演重要角色。有研究報(bào)道，暴露于TNF-α的肌細(xì)胞肌絲蛋白合成減少，而且TNF-α能夠使骨骼肌的分解代謝增加[17]。在卒中患者中，肌肉收縮力下降部分是由于氧化應(yīng)激和硝酸產(chǎn)物的介導(dǎo)，而后者能提高TNF-α水平[18]。Tajrishi等[19]報(bào)道，新型促炎因子腫瘤壞死因子樣弱凋亡誘導(dǎo)因子及其受體成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)因子14可通過(guò)激活蛋白分解系統(tǒng)和炎癥通路，使肌肉分解代謝增加。肺炎是卒中后最常見(jiàn)的并發(fā)癥，患者TNF-α、IL-6等促炎因子以及氧自由基生成明顯增加，均能在一定程度上增加卒中患者分解代謝活性并抑制合成代謝活性。

卒中患者合成分解代謝不平衡，臨床主要表現(xiàn)為體質(zhì)量減輕和消瘦，其原因涉及許多途徑的激活。持續(xù)的炎癥刺激、肌內(nèi)脂質(zhì)沉積和交感神經(jīng)激活等均能影響胰島素敏感性，從而導(dǎo)致肌肉質(zhì)量減少[20]。也有學(xué)者在急性缺血性卒中小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，輕癱側(cè)和健側(cè)下肢肌肉組織的細(xì)胞凋亡和蛋白水解均被激活[19]。然而，高熱量喂養(yǎng)或β受體阻滯劑阻滯交感神經(jīng)并不能延緩卒中后體質(zhì)量減輕。因此，卒中后還存在其他分解代謝途徑被激活。

肌肉減少和營(yíng)養(yǎng)不良的關(guān)系在原發(fā)性肌少癥中已被充分認(rèn)識(shí)。肥胖可能是卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，然而與BMI正?；颊呦啾?，超重和肥胖對(duì)卒中后幸存患者機(jī)體功能恢復(fù)具有明顯優(yōu)勢(shì)，被稱(chēng)為“肥胖悖論”，目前已在臨床研究中得到證實(shí)[21]。這是否與超重或肥胖患者具有更高的代謝儲(chǔ)備，能夠抵抗分解代謝過(guò)度而引起的肌肉減少，還需要更大樣本量進(jìn)一步研究證實(shí)。

2.3 失神經(jīng)支配和肌肉量減少 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的正常功能對(duì)肌纖維的存活至關(guān)重要。在肌少癥的發(fā)病因素中，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元丟失是關(guān)鍵因素。在原發(fā)性肌少癥中，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的丟失被認(rèn)為是潛在因素。一項(xiàng)對(duì)17例肌少癥患者的研究發(fā)現(xiàn)，有1/4患者小魚(yú)際肌中運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元丟失[22]。在一項(xiàng)更大的橫斷面研究中發(fā)現(xiàn)，23%肌少癥患者出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元丟失，并伴有肌肉量減少[23]。

目前，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的減少被歸因于失去了中樞神經(jīng)系統(tǒng)的下行抑制，同時(shí)缺少了皮質(zhì)-脊髓營(yíng)養(yǎng)的輸入，從而導(dǎo)致跨突觸的退行性改變。有研究報(bào)道，卒中后4 h，受影響肢體的肌肉組織運(yùn)動(dòng)單元數(shù)量就會(huì)明顯減少[8]。在卒中后的慢性階段，運(yùn)動(dòng)單元會(huì)持續(xù)減少。最近一項(xiàng)關(guān)于卒中后偏癱患者肌電圖信號(hào)的光譜分析顯示，輕癱側(cè)和健側(cè)肌肉的肌電圖功率譜分布不同[24]，并認(rèn)為這與運(yùn)動(dòng)單元減少和肌肉纖維萎縮有關(guān)。Snow等[25]研究發(fā)現(xiàn)，腦出血大鼠雖與正常大鼠日?；顒?dòng)量相同，但骨骼肌會(huì)發(fā)生各種病理改變，進(jìn)一步證實(shí)失神經(jīng)支配是卒中后骨骼肌病理改變的重要原因。

有研究觀察了卒中1個(gè)月～1年患者運(yùn)動(dòng)單元改變，發(fā)現(xiàn)急性卒中患者M(jìn)波幅度會(huì)明顯下降，但在卒中后期，隨著病程延長(zhǎng)，M波幅度逐漸恢復(fù)[26]，這表明肢體運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)與運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的興奮電位增加有關(guān)，進(jìn)一步支持了神經(jīng)再支配理論。

卒中患者大多伴有肌肉量的減少。卒中后3周，肌肉量減少最明顯；卒中后6～12個(gè)月，癱瘓肢體高達(dá)24%肌肉體積下降[10]。此外，偏癱肢體中的肌肉量損失同時(shí)伴隨著脂肪含量增加，而在健側(cè)肢體中亦觀察到肌肉量減少、肌力下降以及脂肪含量增加和葡萄糖耐量降低[10]。卒中后患者輕癱側(cè)和健側(cè)肢體均會(huì)出現(xiàn)肌肉量減少，但與年齡匹配的健康成年人相比，這些減少有沒(méi)有可比性卻知之甚少[27]。故未來(lái)的研究應(yīng)對(duì)卒中患者與健康對(duì)照者進(jìn)行比較，以區(qū)分神經(jīng)損傷和老化對(duì)骨骼肌的影響。

傳統(tǒng)上將卒中相關(guān)性肌少癥歸因于腦損傷本身，但目前認(rèn)為這種與特定疾病相關(guān)的肌少癥應(yīng)視為疾病過(guò)程的一部分，其骨骼肌最主要的特征是肌纖維類(lèi)型轉(zhuǎn)化、炎性細(xì)胞因子分解與代謝激活、失神經(jīng)支配和肌肉量減少。骨骼肌的適應(yīng)性在卒中后致殘方面具有重要作用，但臨床尚不能充分表述卒中后骨髓肌的適應(yīng)性問(wèn)題，關(guān)于卒中后肌肉病理學(xué)變化亦缺乏強(qiáng)有力證據(jù)，在康復(fù)治療過(guò)程中往往關(guān)注不到肌少癥問(wèn)題[28]。今后需要通過(guò)跨學(xué)科綜合研究進(jìn)一步解決。