晚期胃癌內(nèi)科治療的研究進展

黃俊清，黃少欣，韋柳霞，張玉梅

(廣西醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院，南寧530021)

目前，晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌的主要治療手段是化療，化療方案因為各種新型抗癌藥物的不斷出現(xiàn)而持續(xù)更新，這也使得晚期胃癌治療有效率得到了進一步提高。同時，隨著腫瘤分子生物學研究的不斷深入，越來越多的靶向藥物在胃癌的治療中證明有效，如表皮生長因子受體抑制劑、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)抑制劑等。在眾多靶向藥物中，分子靶向藥物治療已經(jīng)成為胃癌綜合治療的一項新選擇，同時化療聯(lián)合分子靶向治療在晚期胃癌治療中也顯示出良好的應用前景；此外，近年研究比較熱門的免疫治療也在胃癌治療領域嶄露頭角。本文將結(jié)合最新文獻，對晚期胃癌化療、分子靶向治療、免疫治療進行綜述。

1 晚期胃癌的化療

晚期腫瘤患者化療主要是為了減輕癥狀、延長生存期。大量研究和薈萃分析均提示全身化療優(yōu)于最佳支持治療，化療比最佳支持治療可延長患者總生存期近6.7個月[1]。

1.1 一線化療 一線化療藥物主要有以下幾類：氟尿嘧啶類(5-FU、S-1、卡培他濱)、紫衫類(多西他賽、紫杉醇)、鉑類(順鉑、奧沙利鉑等)、蒽環(huán)類、拓撲異構(gòu)酶抑制劑等。目前美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(NCCN)指南及中國抗癌協(xié)會臨床腫瘤學協(xié)作中心指南推薦的方案均以氟尿嘧啶類聯(lián)合鉑類藥物為基礎的化療方案。

V325研究發(fā)現(xiàn)，DCF方案(多西紫杉醇聯(lián)合5-FU、順鉑)的中位總生存時間(mOS)、客觀緩解率(ORR)優(yōu)于CF方案(5-FU聯(lián)合順鉑)，但該方案存在嚴重的不良反應[2]。為增強患者對該方案的耐受性，嘗試對其進行改良。Van等[3]開展的研究顯示，多西他賽、奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶方案具有更好的安全性，同時也有更高的ORR及更長的無進展生存期(PFS)和總生存時間(OS)，3或4級不良事件的發(fā)生率低于DCF方案，且多西他賽、奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱作為轉(zhuǎn)移性胃癌一線治療方案有很好的效果和耐受性。Shah等[4]發(fā)現(xiàn)，修改劑量的DCF方案毒性更小且同時改善了療效。因此NCCN指南不推薦V325研究中使用的DCF方案用于晚期胃癌一線治療，而把劑量修改的DCF方案或其他DCF改良方案作為替代方案納入一線治療。

在晚期胃食管癌一線治療中卡培他濱和5-FU療效相當，奧沙利鉑和順鉑療效相似[5]。XP方案(卡培他濱聯(lián)合順鉑)ORR及OS均優(yōu)于FP方案(5-FU聯(lián)合順鉑)，但兩種方案的mPFS無明顯差異[6]，表明在晚期胃食管癌一線治療中卡培他濱和5-FU一樣有效。Al-Batran等[7]研究結(jié)果顯示，F(xiàn)LO方案(5-FU、亞葉酸鈣和奧沙利鉑)與FLP方案(5-FU、亞葉酸鈣和順鉑)相比，存在改善mPFS的趨勢，二者OS無差異，但FLO方案比FLP方案毒性更低，且大于65歲的老年患者使用FLO方案優(yōu)于FLP方案。由于超過半數(shù)的胃癌患者為70歲以上老年人，所以該研究意義重大，為70歲以上患者提供了有效且低毒的治療方案。Hwang等[8]開展的一項比較卡培他濱單藥與XELOX方案(卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑)一線治療晚期胃癌老年患者的Ⅲ期研究結(jié)果顯示，雖然兩者OS無明顯差異，但聯(lián)合化療的PFS較單藥組延長，同時并未明顯增加毒副反應，結(jié)果表明與卡培他濱單藥相比，鉑類為基礎的聯(lián)合化療方案與該類患者的生存獲益相關。

Moheler等[9]開展的對比卡培他濱聯(lián)合伊立替康或順鉑治療轉(zhuǎn)移性胃或胃食管結(jié)合部腺癌療效的Ⅱ期研究顯示，雖然兩種方案的ORR和mPFS無明顯差異，但伊立替康組OS更長。Guimbaud等[10]比較了FOLFIRI方案(伊立替康、5-FU、亞葉酸鈣)與ECF方案(表柔比星+順鉑+5-FU)一線治療晚期胃或胃食管結(jié)合部腺癌的療效，雖然兩者的mPFS及mOS無差異，但FOLFIRI組的治療失敗中位時間長于ECF組。FOLFIRI方案較ECF方案毒性更低、耐受性更好，所以該方案是晚期胃癌患者一線治療的合理選擇。Dank等[11]發(fā)現(xiàn)使用IF方案(伊立替康聯(lián)合5-FU)或CF方案化療患者的疾病進展時間和OS無明顯差異，兩種方案都可以作為晚期胃癌一線使用不含鉑類治療方案的可選方案。

研究表明S-1與順鉑聯(lián)合組的mOS、mPFS均長于S-1單藥組，證明SP方案(S-1聯(lián)合順鉑)在晚期胃或食管胃結(jié)合部腺癌治療中安全且有效[12]。而另一項對比CS方案(順鉑聯(lián)合S-1)與CF方案療效的研究顯示兩種方案患者的mOS相似，但CS方案的安全性更高[13]。Yamada等[14]研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)SOX方案(奧沙利鉑聯(lián)合S-1)不管是PFS還是OS、ORR均與CS方案無明顯差異，且不良反應發(fā)生率更低，因此SOX方案可代替CS方案作為晚期胃癌的一線治療方案。

1.2 二線化療 對于晚期胃癌的二線化療更多的是推薦單藥紫杉醇類或伊立替康，聯(lián)合化療可能會升高存活率但同時也增加了毒性。單藥紫杉醇類或伊立替康與最佳支持治療相比，提高了患者存活率，紫杉烷或伊立替康為基礎的化療方案可給患者帶來同等的生存獲益[15]。既往接受過以氟尿嘧啶為基礎的化療后失敗的晚期胃癌患者，使用伊立替康或紫杉醇療效無明顯差異，兩者均可用于晚期胃癌的二線治療[16]。Ford等[17]發(fā)現(xiàn)使用多西他賽作為既往接受過鉑類聯(lián)合氟尿嘧啶化療難治性的晚期胃或胃食管結(jié)合部腺癌患者的二線化療藥物，不僅給患者帶來了生存獲益，而且改善了患者的生活質(zhì)量?？梢姸辔魉惪勺鳛榉蜞奏ぢ?lián)合鉑類化療難治性晚期胃食管腺癌患者的二線治療。

2 分子靶向治療

2.1 血管生成抑制劑 VEGF是一種特異性的促血管內(nèi)皮細胞生長因子。抑制VEGF表達可抑制腫瘤血管的新生，從而抑制腫瘤生長。

2.1.1 雷莫蘆單抗 雷莫蘆單抗是特異性的VEGF受體2(VEGFR-2)拮抗劑。雷莫蘆單抗單藥在胃癌二線治療中的療效在研究[18]中得到了證明。接受過一線化療后疾病進展的轉(zhuǎn)移性胃或食管胃結(jié)合部腺癌患者，給予紫杉醇聯(lián)合或不聯(lián)合雷莫蘆單抗治療，聯(lián)合化療組的OS、PFS和ORR均高于紫杉醇單藥組[19]。基于以上研究FDA批準雷莫蘆單抗單藥或聯(lián)合紫杉醇應用于一線接受過以鉑類或氟尿嘧啶為基礎的化療后進展或難治性的晚期胃或胃食管結(jié)合部腺癌患者的治療。但雷莫蘆單抗在晚期胃癌一線治療的療效卻并不理想。Yoon等[20]發(fā)現(xiàn)雷莫蘆單抗聯(lián)合mFOLFOX6方案(奧沙利鉑+亞葉酸鈣+5-FU)化療與其單純化療相比ORR并未明顯提高，兩組PFS也無明顯差異，但探索性暴露反應分析顯示處于高水平的雷莫蘆單抗暴露的患者有更長的OS。雖然雷莫蘆單抗在一線治療中效果不佳，但其在二線治療中的療效確切。2015年版的NCCN指南已推薦雷莫蘆單抗聯(lián)合紫杉醇作為首選的二線治療方案，成為繼曲妥珠單抗之后第二個用于晚期胃癌治療的分子靶向治療藥物。

2.1.2 瑞戈菲尼 瑞戈菲尼是一種多激酶抑制劑，可全面作用于腫瘤細胞增殖、腫瘤血管生成及腫瘤微環(huán)境相關靶點，發(fā)揮多重抗腫瘤作用。研究發(fā)現(xiàn)，瑞戈菲尼可延長晚期胃癌患者的mPFS，而且瑞戈菲尼對于所有地區(qū)的患者都有效，但地域不同PFS也有差別[21]。目前瑞戈菲尼治療晚期胃癌的Ⅲ期臨床研究正在計劃當中。

2.1.3 呋喹替尼 呋喹替尼是新型高選擇性VEGFR的小分子長效抑制劑。推薦劑量組ORR達32%，至少持續(xù)8周的疾病控制率達72%。因為現(xiàn)有的二線化療方案僅能延緩疾病進展約2個月，而呋喹替尼聯(lián)合紫杉醇初步證明可使患者的mPFS延長至4個月，并且安全性可接受[22]。

2.1.4 阿帕替尼 阿帕替尼是我國恒瑞公司自主研制的小分子VEGFR-2受體的酪氨酸激酶抑制劑。Li等[23]研究發(fā)現(xiàn)，口服阿帕替尼可以延長既往接受過至少二線以上化療晚期胃或胃食管結(jié)合部腺癌患者的mPFS和mOS，并且耐受性良好。2014年10月，阿帕替尼被我國食品藥品監(jiān)督管理局批準上市，成為全球第一個被證實用于晚期胃癌治療安全有效的小分子抗血管生成口服靶向藥物。

2.2 表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑 EGFR是一種具有酪氨酸激酶活性的大分子跨膜蛋白，與表皮生長因子結(jié)合可啟動細胞核內(nèi)與細胞分裂相關的基因，促使細胞分裂增殖。由于其異常激活與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展相關，所以成為抗腫瘤治療的重要靶點之一。目前有關該類藥物在胃癌治療方面的研究大多以失敗告終，只有曲妥珠單抗被證明有效。

曲妥珠單抗是針對表皮生長因子受體2(Her-2)的單克隆抗體。研究表明曲妥珠單抗聯(lián)合化療(5-FU或卡培他濱加順鉑方案)的療效優(yōu)于單純化療[24]。該研究確立了曲妥珠單抗聯(lián)合化療作為Her-2陽性晚期或轉(zhuǎn)移性胃或食管胃結(jié)合部腺癌患者標準一線治療的地位。曲妥珠單抗成為FDA批準的第一個用于晚期胃癌分子靶向治療藥物，也是第一個被NCCN指南推薦用于晚期胃癌一線治療的靶向藥物。且研究發(fā)現(xiàn)增加曲妥珠單抗的劑量并未提高療效[25]。

2.3 抗Claudin18.2(CLDN18.2) CLDN18.2是緊密連接蛋白，主要在胃癌細胞和其轉(zhuǎn)移組織細胞中表達，參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展。IMAB362是一種新型重組嵌合型抗CLDN18.2單克隆抗體，其在晚期胃癌治療中有一定療效。IMAB362聯(lián)合一線化療能顯著改善CLDN18.2陽性胃或胃食管結(jié)合部腺癌的患者PFS和OS，并且安全性良好；亞組分析發(fā)現(xiàn)CLDN18.2表達越高，患者的生存獲益就越明顯[26]?？笴LDN18.2治療將來可能成為Her-2陰性的晚期胃癌患者的新選擇。

3 免疫治療

免疫檢查點抑制劑主要通過阻礙受體與其配體相互作用，使人體內(nèi)細胞免疫系統(tǒng)激活殺傷腫瘤細胞。目前研究比較透徹的免疫檢查點分子包括細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4(CTLA-4)和程序性細胞死亡受體1(PD-1)。

3.1 抗CTLA-4 伊匹單抗通過抑制CTLA-4受體與配體的相互作用，增強T細胞活化和效應T細胞活性的單克隆抗體。Bang等[27]發(fā)現(xiàn)，接受伊匹單抗治療晚期胃或食管胃結(jié)合部癌患者的OS和PFS有明顯改善。

3.2 抗PD-1/PD-L1 PD-1是表達于T細胞表面的抑制性受體，而PD-L1是其特異性配體之一。抗PD-1/PD-L1的抗體通過阻礙腫瘤表面的PD-L1與T細胞表面的PD-1結(jié)合，使T細胞激活殺傷腫瘤細胞。目前抗PD-1的代表藥物是納武單抗和帕姆單抗，抗PD-L1的代表藥物是阿特珠單抗和阿維魯單抗(Avelumab)。

納武單抗聯(lián)合或不聯(lián)合伊匹單抗治療晚期和轉(zhuǎn)移性胃癌的Ⅰ、Ⅱ期研究顯示，聯(lián)合治療組的ORR高于納武單抗單藥組，而且發(fā)現(xiàn)PD-L1表達高的患者獲益更優(yōu)[28]。帕姆單抗治療PD-L1陽性復發(fā)或轉(zhuǎn)移性胃或胃食管腺癌患者，不僅具有抗腫瘤活性，而且安全性良好[29]。無論是帕姆單抗單藥還是聯(lián)合一線化療所取得的療效均較好，且療效與PD-L1表達無關，但隊列2的PD-L1陽性胃癌患者的緩解率更高；在接受過兩線及以上治療的晚期胃或胃食管結(jié)合部癌患者中，帕姆單抗具有較好的抗腫瘤活性，帕姆單抗或許可作為晚期胃癌的三線治療用藥[30]。另一項研究發(fā)現(xiàn)，納武單抗三線及以上治療晚期胃或胃食管交界部癌具有一定的療效，且安全性良好；納武單抗的療效與PD-L1表達的相關性不明顯[31]。日本和FDA都已批準納武單抗和帕姆單抗用于晚期胃癌的治療。PD-L1表達與療效的關系結(jié)果不一致，可能是因為研究存在的局限性或需要進一步研究尋找更佳的生物標志物指導免疫檢查點抑制劑的應用。但也有研究結(jié)果顯示帕母單抗未明顯改善患者的OS和PFS，Avelumab與化療相比并未改善患者的OS。以上研究的失敗也表明胃癌免疫治療任重而道遠。

目前，化療仍是晚期胃癌治療的首選；靶向治療是胃癌晚期治療的重要手段，但由于缺乏特定分子標志物篩選優(yōu)勢人群，大部分靶向藥物并未取得令人滿意的結(jié)果。相信隨著腫瘤分子生物學研究的不斷深入和分子靶向藥物作用機制的深入研究，將來根據(jù)特定分子標志物以及臨床特征來確定優(yōu)勢人群不是難題。免疫治療是近年興起的也是目前研究比較熱門的腫瘤治療模式，免疫檢查點抑制劑也在晚期胃癌治療方面初現(xiàn)療效。在不久的將來，晚期胃癌治療方案的選擇將更加多元化，有效率顯著提高，患者獲得長期生存的愿望終將實現(xiàn)。