子宮內(nèi)膜癌組織中SOX2、ER蛋白表達(dá)變化及其與患者臨床病理特征的關(guān)系

郭亞潔，劉彥俊，豐愛紅，焦今文，初慧君，王黎明

(1青島大學(xué)附屬醫(yī)院，山東青島266003；2莒縣人民醫(yī)院)

子宮內(nèi)膜癌是婦科常見的惡性腫瘤，與宮頸癌、卵巢癌并稱為女性生殖系統(tǒng)三大惡性腫瘤，其發(fā)病占女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤的20%～30%，占女性全身惡性腫瘤的7%。研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜癌發(fā)病率逐年上升，并向年輕化方向發(fā)展[1]。子宮內(nèi)膜癌是上皮組織來源的惡性腫瘤，子宮內(nèi)膜所發(fā)生的腫瘤被認(rèn)為是激素依賴型腫瘤。高遷移率族蛋白結(jié)合區(qū)域的轉(zhuǎn)錄因子家族(SOX)有30多個(gè)亞型，SOX2是其重要成員之一。SOX2不僅可維持胚胎干細(xì)胞的多能性和自我更新，還在不同的組織、器官形成及發(fā)育過程中也發(fā)揮重要作用。SOX2除參與性別選擇、骨組織發(fā)育、血細(xì)胞形成和其他早期胚胎發(fā)育過程，在腫瘤形成、發(fā)展及患者預(yù)后中也起重要作用。雌激素受體(ER)在大多數(shù)子宮內(nèi)膜癌組織中表達(dá)，但更多存在于分化程度好的子宮內(nèi)膜癌組織，ER表達(dá)陽性提示患者預(yù)后良好[2，3]。子宮內(nèi)膜癌組織中SOX2、ER的表達(dá)變化及臨床意義報(bào)道較少。本研究對(duì)此作了探討。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2016年1月～2017年12月筆者所在醫(yī)院手術(shù)切除的子宮內(nèi)膜癌組織標(biāo)本69例份，均經(jīng)病理檢查確診?；颊吣挲g46～75歲，中位年齡55歲；腫瘤高分化21例、中分化24例、低分化24例；肌層浸潤深度≤1/2 42例、>1/2 27例；國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟腫瘤分期Ⅰ期35例、Ⅱ期及以上34例；有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移33例、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移36例；術(shù)前均未接受放化療及免疫治療。同期選擇子宮異常出血患者患者正常子宮內(nèi)膜組織30例份作對(duì)照，患者均因異常子宮出血行診斷性刮宮，術(shù)后病理檢查排除子宮內(nèi)膜病理性增生及惡變，月經(jīng)周期正常；患者年齡43～55歲，中位年齡51歲。EC患者與子宮異常出血患者年齡具有可比性?；颊呔炇鹬橥鈺?，研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 子宮內(nèi)膜癌組織及正常子宮內(nèi)膜組織中SOX2、ER蛋白表達(dá)檢測(cè) 采用免疫組化法。標(biāo)本離體后均用10%的甲醛溶液固定，常規(guī)脫水石蠟包埋，3～4 μm厚連續(xù)切片。用Roche BenchMark GX自動(dòng)檢測(cè)系統(tǒng)進(jìn)行免疫組化檢測(cè)，具體程序嚴(yán)格按照診斷優(yōu)化程序執(zhí)行。試劑SOX2、ER及抗體修復(fù)液均購自上海長島生物技術(shù)有限公司。結(jié)果判定：SOX2、ER蛋白陽性表達(dá)為細(xì)胞核內(nèi)出現(xiàn)棕黃色均勻顆粒。按染色強(qiáng)度計(jì)分：0分為不染色；1分為淡黃色；2分為棕黃色；3分為棕褐色。400倍顯微鏡下每張切片隨機(jī)選擇5個(gè)視野，以陽性細(xì)胞占視野中細(xì)胞的百分比進(jìn)行評(píng)分，陽性細(xì)胞百分比<10%為0分、10%～25%為1分、26%～50%為2分、≥50%為3分。以上兩項(xiàng)分值的乘積≤2為陰性表達(dá)，3～9為陽性表達(dá)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn);采用Spearman等級(jí)相關(guān)分析子宮內(nèi)膜癌組織中兩種蛋白的關(guān)系。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 子宮內(nèi)膜癌組織及正常子宮內(nèi)膜組織中SOX2蛋白表達(dá)比較 子宮內(nèi)膜癌組織及正常子宮內(nèi)膜組織中SOX2蛋白陽性表達(dá)率分別為72.5%(50/69)、0。子宮內(nèi)膜癌組織中SOX2蛋白陽性表達(dá)率高于正常子宮內(nèi)膜組織(P<0.05)。腫瘤分化程度越低，SOX2蛋白陽性表達(dá)率越高(P<0.05);有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的子宮內(nèi)膜癌組織中SOX2蛋白陽性表達(dá)率較無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者高(P<0.05)。不同年齡、臨床分期、浸潤深度的子宮內(nèi)膜癌組織中SOX2蛋白陽性表達(dá)率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表1。

2.2 子宮內(nèi)膜癌組織及正常子宮內(nèi)膜組織中ER蛋白表達(dá)比較 子宮內(nèi)膜癌組織及正常子宮內(nèi)膜組織中ER蛋白陽性表達(dá)率分別為69.6%(48/69)、93.3%(28/30)。子宮內(nèi)膜癌組織中ER蛋白陽性表達(dá)率低于正常子宮內(nèi)膜組織(P<0.05)。腫瘤分化程度越低，ER蛋白陽性表達(dá)率越低(P<0.05);有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的子宮內(nèi)膜癌組織中ER蛋白陽性表達(dá)率較無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者低(P<0.05)。不同年齡、臨床分期、浸潤深度的子宮內(nèi)膜癌組織中ER蛋白陽性表達(dá)率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表1。

表1 SOX2與ER蛋白陽性表達(dá)與患者臨床病理特征的關(guān)系(例)

2.3 子宮內(nèi)膜癌組織中SOX2與ER蛋白表達(dá)的關(guān)系 子宮內(nèi)膜癌組織中SOX2蛋白陽性表達(dá)與ER蛋白陽性表達(dá)呈負(fù)相關(guān)(r=-0.682，P<0.05)。

3 討論

子宮內(nèi)膜癌是婦科常見的惡性腫瘤，隨著醫(yī)療水平的提高，多數(shù)患者可被早發(fā)現(xiàn)、早診治。但仍有部分晚期患者伴有淋巴結(jié)或器官轉(zhuǎn)移，有術(shù)后復(fù)發(fā)的可能，預(yù)后較差，病死率較高。晚期患者預(yù)后差，與腫瘤的分化程度及轉(zhuǎn)移情況密切相關(guān)。腫瘤干細(xì)胞是指存在于腫瘤中、具有自我更新能力并能產(chǎn)生異質(zhì)性腫瘤細(xì)胞的一類細(xì)胞，雖然含量極少，但卻有無限增殖的潛能，對(duì)腫瘤的存活、增殖、轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)起重要作用[4]。本研究分析子宮內(nèi)膜癌組織中SOX2和ER表達(dá)變化，進(jìn)一步證實(shí)子宮內(nèi)膜癌可能是由腫瘤干細(xì)胞引起，同時(shí)檢測(cè)這兩種蛋白，有助于評(píng)估子宮內(nèi)膜癌患者的預(yù)后，指導(dǎo)臨床。

研究發(fā)現(xiàn)，SOX2可能是促進(jìn)腫瘤形成和增殖的原癌基因[5]。Weina等[6]發(fā)現(xiàn)SOX2在乳腺癌、胃癌、肺癌等多種腫瘤干細(xì)胞中呈現(xiàn)高表達(dá)，其在卵巢癌組織中也呈現(xiàn)高表達(dá)。SOX2在子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的增殖過程中起重要的作用，其陽性表達(dá)往往提示患者預(yù)后較差[7]。因此，對(duì)SOX2的檢測(cè)有重要臨床意義，有助于子宮內(nèi)膜癌的早期診斷和治療，改善預(yù)后。Fayazi等[8]研究發(fā)現(xiàn)，正常人子宮內(nèi)膜組織及細(xì)胞中無SOX2表達(dá)。本研究結(jié)果亦顯示，SOX2在正常子宮內(nèi)膜組織中無表達(dá)，而在子宮內(nèi)膜癌組織中SOX2也并非全部陽性表達(dá)，其表達(dá)與腫瘤組織分化程度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。腫瘤的分化類型越差，SOX2蛋白陽性表達(dá)率越高；且有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的癌組織中SOX2蛋白陽性表達(dá)率遠(yuǎn)高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的癌組織。提示SOX2蛋白陽性表達(dá)是子宮內(nèi)膜癌惡性行為的一種表現(xiàn)，其高表達(dá)往往伴有腫瘤轉(zhuǎn)移及不良預(yù)后。本研究結(jié)果還顯示，SOX2蛋白表達(dá)與患者年齡、臨床分期及肌層浸潤深度無關(guān)。

有研究發(fā)現(xiàn)，惡性腫瘤組織中ER陽性表達(dá)可導(dǎo)致內(nèi)分泌微環(huán)境的變化。ER陽性率越高，子宮內(nèi)膜癌分化越好，內(nèi)分泌治療效果越好，預(yù)后也越好[9～11]。本研究發(fā)現(xiàn)，ER蛋白在子宮內(nèi)膜癌組織中低表達(dá)。子宮內(nèi)膜癌組織中ER蛋白陽性表達(dá)率隨著組織學(xué)分級(jí)的增高反而逐漸減低，腫瘤分化程度越高，ER蛋白陽性表達(dá)率越高，惡性程度反而降低；有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的ER蛋白陽性表達(dá)率反而低。且ER蛋白的陽性表達(dá)與患者年齡、臨床分期及肌層浸潤無關(guān)。對(duì)子宮內(nèi)膜癌患者進(jìn)行ER檢測(cè)，并對(duì)ER陽性的患者采用內(nèi)分泌治療，均可取得良好的治療效果[12]。ER蛋白高表達(dá)，往往提示腫瘤分化良好，內(nèi)分泌治療有效，預(yù)后良好。目前該研究患者仍在隨訪中，其復(fù)發(fā)及生存情況有待進(jìn)一步深入研究。

綜上所述，子宮內(nèi)膜癌組織中SOX2與ER蛋白陽性表達(dá)與腫瘤組織分化程度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，二者共同參與了子宮內(nèi)膜癌發(fā)展及轉(zhuǎn)移過程。同時(shí)檢測(cè)SOX2和ER的表達(dá)有助于評(píng)估子宮內(nèi)膜癌患者的預(yù)后，指導(dǎo)臨床選擇內(nèi)分泌治療。本研究樣本較小，育齡期患者及老年患者SOX2、ER蛋白表達(dá)變化是否有意義，需更深層次、更大范圍的樣本進(jìn)一步研究。