藥品上市許可持有人制度改革的政策分析
——以上海市試點經驗為例

一、問題導向

根據現(xiàn)行《藥品管理法》，我國對國產藥品實行上市許可與生產許可合一的管理模式，僅允許藥品生產企業(yè)取得藥品批準文號。隨著時代的發(fā)展，這種藥品注冊與生產許可“捆綁”的模式弊端日益凸顯：

一是藥品研發(fā)創(chuàng)新動力不足。由于在原先的藥品管理體制下，上市許可證和生產許可證被相互捆綁，二者缺一不可。因此，要實現(xiàn)醫(yī)藥研究成果的有效轉化，研發(fā)者不得不自行籌資建廠，必須投資藥品研究和開發(fā)的全過程，勢必會大大增加研發(fā)者的經濟負擔，“從而導致他們無法進行藥物更深層次的研究”；或者以短期利益為導向，選擇“賣青苗”，在成果形成的早期，忍痛將其出售，進行技術轉讓，從而既無法深度參與并獲得成果轉化的紅利，也不再關心藥品的進一步改進和完善[1]。甚至還有一些研發(fā)者“采用‘暗箱操作’的手法私下多次轉讓、分段轉讓或‘重復研發(fā)’，導致藥品研發(fā)低水平重復和創(chuàng)新乏力等一系列問題”[2]。

二是行業(yè)資源配置效率低下。一些生產企業(yè)為了追求利益最大化，甚至將“批文號”作為資本，在無視藥品安全的前提下，不斷擴大藥廠生產的品種或建設新的生產線，導致低層次重復、低水平發(fā)展的表面“繁榮”，而實際上出現(xiàn)設備重復或空置浪費的混亂狀況[3]。更有少數(shù)企業(yè)“以劑型、包裝、規(guī)格等不同為由重復申報批準文號，造成上市許可泛濫和空置，影響我國制藥行業(yè)的良性有序發(fā)展和創(chuàng)新”[4]。

三是相關主體法律權責不清。當前的藥品生產許可制度難以落實藥品全生命周期中的法律責任，藥品研發(fā)主體、生產主體、經營主體以及醫(yī)療機構之間的權責并不清晰，責任界定出現(xiàn)“碎片化”現(xiàn)象，任一主體都無法對藥品質量風險進行全過程監(jiān)控并承擔全部責任。“尤其是現(xiàn)行制度沒有明確規(guī)定研發(fā)者的法律責任，導致研發(fā)者以技術轉讓為由將質量責任轉移至生產企業(yè)，從而使藥品質量無法自始至終地得到一致性保障，更無法有效地形成上市后藥品的不良反應監(jiān)測和改進”[5]，從而難以真正地保護消費者。

四是政府行政資源浪費?！袄墶北O(jiān)管雖然曾經起到了嚴格監(jiān)管的作用，但由于該制度內在的不足，導致監(jiān)管部門把大量資源浪費在低水平重復申報的審評審批上，無法形成有效的藥品全生命周期監(jiān)管，無力推動藥品產業(yè)創(chuàng)新，也難建立科學、有效的藥品監(jiān)管體制[6]。

二、藥品上市許可持有人制度的內涵

藥品上市許可持有人制度（marketing authorization holder，MAH）是采用藥品上市許可與生產許可分離的管理模式，允許藥品上市許可持有人自行生產藥品，或者委托其他生產企業(yè)生產藥品。

與原先的藥品注冊與生產許可“捆綁”模式相比，MAH制度的創(chuàng)新意義主要體現(xiàn)在三個維度上：一是“擴圍”，將藥品注冊申請人的外延拓展到研究機構以及研究人員，不再局限于原先的藥品生產企業(yè)，研究機構和人員只要提交藥品上市申請并獲得相應的上市許可及批準文號之后，便能夠以藥品上市許可持有人身份參與到藥品生產、經營環(huán)節(jié)之中；二是“代工”，由于藥品上市許可和生產許可實現(xiàn)了“解綁”，因而藥品上市許可持有人能夠委托其它具有相應資質和能力的藥品生產企業(yè)（僅限于試點區(qū)域內）為其代工生產藥品，避免了持有人的負擔；三是“更替”，申請人或持有人具有更加靈活的自主權，可以在“藥品上市許可相關申請已受理、尚未審批階段或獲得批準后”等各環(huán)節(jié)各階段，提出“變更申請人、持有人及受托生產企業(yè)”的補充申請[7]。

2015年11月，全國人大發(fā)布《全國人大常委會關于授權國務院在部分地方開展藥品上市許可持有人制度試點和有關問題的決定》，明確授權北京、上海等10省市進行試點。國務院及原國家食品藥品監(jiān)督管理總局也相繼制定相應的文件，如《國務院辦公廳關于印發(fā)藥品上市許可持有人制度試點方案的通知》（國辦發(fā)〔2016〕41號）、《總局關于推進藥品上市許可持有人制度試點工作有關事項的通知》（食藥監(jiān)藥化管〔2017〕68號）等。

MAH制度改革的要義在于為藥品研發(fā)的供給端和需求端搭建橋梁，由專業(yè)的藥品研發(fā)企業(yè)、科研機構和科研人員開展研發(fā)活動，而具有藥品生產資質和能力的企業(yè)則承擔具體的生產功能，旨在推動其存量生產資源供給側改革，二者分工協(xié)同，實現(xiàn)強強聯(lián)合，從而充分提升制藥企業(yè)的生產產能利用率，并在一定程度上突破土地資源和環(huán)境資源的約束。同時，通過從源頭強化研發(fā)者責任，生產質量也有望得到更好提升。

三、上海市MAH改革試點的實施路徑[8]

上海市自2012年7月起就啟動了關于“藥品上市許可持有人制度”的課題研究，2015年4月形成了初步試點方案并上報原國家食藥總局，同時積極參與國家組織的MAH制度設計。2015年11月，全國人大明確授權試點后，上海市迅速推行了相應的配套改革舉措。聚焦上海市的MAH改革試點，其在落實國家層面改革舉措的過程中，密切結合自身特點，充分發(fā)揮自身在生物醫(yī)藥研發(fā)領域的資源優(yōu)勢，牢牢把握“研發(fā)主體激勵”這一主線，建立了“以創(chuàng)新激勵為導向的監(jiān)管機制”，多措并舉以提升研發(fā)主體的風險承擔能力，從而有效地增強研發(fā)主體的參與度和活躍度。

一是通過廣泛的動員機制，積極引入創(chuàng)新主體。積極宣傳發(fā)動，搭建平臺組織企業(yè)結對試點。上海市多次召開培訓和宣傳會議，及時宣貫國家最新政策，引導注冊申請人申報成為持有人；組建了上海市藥物創(chuàng)新企業(yè)促進聯(lián)盟，搭建平臺促進企業(yè)結對試點，得到了業(yè)界的積極響應，創(chuàng)新聯(lián)盟已成為上海推進試點工作的骨干力量。2017年6月22日，上海市舉辦“藥品上市許可持有人制度高峰論壇”。會議邀請了原國家食藥總局、美國FDA等相關領導進行主題演講，并圍繞進一步推動藥品上市許可持有人制度試點、鼓勵藥物創(chuàng)新等熱點議題進行了深入交流和探討。

二是基于嚴格的遴選機制，落實質量主體責任。遴選試點對象，重點深入推進。上海市遴選了10家申報主體作為試點對象重點推進，涵蓋了創(chuàng)新藥、仿制藥、整體搬遷、委托生產、集團持有等全部的試點類型。同時明確試點單位應當通過建立“四個一”來落實質量主體責任，即一整套覆蓋藥品全生命周期的質量管理制度，一整套包括生產、銷售、配送等委托質量協(xié)議，一支與質量管控組織架構相適應的管理團隊，以及一整套切實可行的應急處置措施。

三是建立系統(tǒng)的規(guī)范機制，確立監(jiān)管服務方式。結合上海實際，在全國率先出臺具體實施方案和辦事指南。2016年7月25日，《上海市人民政府辦公廳關于轉發(fā)市食品藥品監(jiān)管局制訂的〈上海市開展藥品上市許可持有人制度試點工作實施方案〉的通知》正式印發(fā)實施，并于8月3日在“中國上?！闭W站、市食品監(jiān)管部門政務網站“藥品上市許可持有人制度試點工作”專欄內對外公開發(fā)布，相關政策解讀和《藥品上市許可持有人注冊申請辦事指南》也同步公開上網。

四是依據健全的契約機制，明確風險防控原則。圍繞落實企業(yè)質量管控責任，組織研究制定委托生產經營質量協(xié)議撰寫指南。落實委托生產經營中持有人和受托方的質量管控責任，對強化風險防控，保障上市藥品安全、有效、質量可控至關重要。為此，上海市組織相關行業(yè)協(xié)會，先后研究制定并發(fā)布《委托生產質量協(xié)議撰寫指南》《委托經營質量協(xié)議撰寫指南》，為企業(yè)落實質量管控責任提供指導。

五是形成高效的服務機制，實施全程跟蹤服務。圍繞提供高效便捷服務，組建上海藥品審評核查中心，建立申報審查綠色通道。2016年7月13日，上海市新組建了上海藥品審評核查中心，為創(chuàng)新研發(fā)審評審批、加強事中事后監(jiān)管提供全方位的監(jiān)管服務。同時，專門成立了藥品上市許可持有人工作小組，對試點品種建立“一品一檔”，落實專人，主動提前介入、開辟綠色通道、實施全程跟蹤服務。

六是實行協(xié)同的監(jiān)管機制，劃分跨省監(jiān)管職責。圍繞落實全程風險防控，研究制定事中事后監(jiān)管制度。藥品上市許可持有人制度對跨省委托生產銷售明確監(jiān)管責任、落實風險防控提出了新的挑戰(zhàn)。為此，上海市積極組織力量開展了上市后監(jiān)管的專題研究，起草了《江浙滬藥品上市許可持有人制度跨省監(jiān)管規(guī)定》，重點對跨省監(jiān)管職責劃分、協(xié)調溝通、聯(lián)合檢查以及案件查處等方面提出了細化要求，為事中事后監(jiān)管提供制度保障。同時三省市簽訂藥品檢查機構戰(zhàn)略合作備忘錄，實現(xiàn)監(jiān)管資源共享、檢查人員互派、檢查結果互認，提升監(jiān)管能力。

七是通過專業(yè)的救濟機制，引入多元保險主體。圍繞落實企業(yè)質量安全責任承擔能力，打造專項資金+商業(yè)保險的風險救濟模式。為最大限度保障患者權益，上海試點持有人應當按規(guī)定購買商業(yè)責任險。由上海市張江高科技園區(qū)管理委員會出資設立5000萬元額度的專項風險保障資金，對注冊在張江核心區(qū)內的持有人和受托生產企業(yè)提供風險救濟保障，對可能出現(xiàn)的風險實行先行理賠，并為企業(yè)購買商業(yè)責任險提供30%～50%的保費補貼。同時，上海市組織相關保險公司和企業(yè)，結合國內實際，制定了包括產品責任險、臨床試驗責任險以及錯誤與疏漏責任險、產品召回在內的一攬子商業(yè)責任險方案，為強化企業(yè)的風險承擔能力提供了堅實保障。

四、改革成效

上海市的相關改革舉措得到了原國家食品藥品監(jiān)督管理總局的高度評價，原總局領導多次在上海召開MAH經驗交流會議，充分肯定了上海的改革成效。上海市的藥品研發(fā)機構、生產企業(yè)積極申報參與試點。截至2018年5月底，該市已有39家申請單位提交了102件MAH試點的注冊申請，涉及具體品種59個，有32個用于治療腫瘤、代謝等重大疑難疾病的試點品種，是具有自主知識產權、尚未在國內外上市的“全球新”1類新藥。申請單位覆蓋了試點的全部5種類型，其中超過七成為研發(fā)機構；采取委托生產方式的占到78%，跨省委托主要集中在江浙兩省。對產業(yè)發(fā)展的促進作用也十分顯著，2017年上海生物醫(yī)藥產業(yè)的經濟總量達3046億元，其中制造業(yè)主營業(yè)務收入達1093億元，首次突破千億元大關[9]。

同時，試點工作研究制定了一整套可復制、可推廣的制度，并形成了相關案例。目前，試點實施方案、委托質量協(xié)議撰寫指南指導形成了和記黃埔和合全藥業(yè)等若干案例，安達保險、太平洋保險等8家公司相繼推出了相應的商業(yè)責任險，專項風險保障資金已向4家研發(fā)機構提供相應的保費補貼。

五、試點工作展望

MAH改革極大地激發(fā)了創(chuàng)新活力。參與試點的研發(fā)機構和生產企業(yè)均認為實施藥品上市許可持有人制度將很好保護創(chuàng)新者權益，優(yōu)化資源整合，減少低水平重復建設，加快新藥上市；同時提高了持有人的主體責任意識，推動了供給側的改革，激發(fā)了企業(yè)的活力，促進了上海生物醫(yī)藥產業(yè)的發(fā)展。據百濟神州（上海）生物科技有限公司介紹，以其申請的某生物制品為例，實施上市許可持有人制度試點將為其節(jié)省約5億元人民幣建廠成本，預計產品上市時間可縮短約3～4年。據再鼎醫(yī)藥（上海）有限公司介紹，以其申請的某化學藥品為例，實施試點將為其節(jié)省約1億元人民幣的建廠成本和2～3年上市時間。

隨著藥品上市許可持有人制度的全面實施，將會催生出一大批本土研發(fā)的創(chuàng)新藥、明星藥，更好地保障新時代人民對美好健康生活的需要；將會進一步激發(fā)上海藥物創(chuàng)新研發(fā)要素集聚的優(yōu)勢，掙脫環(huán)境和土地資源限制，促進本市生物醫(yī)藥產業(yè)發(fā)展，助推科技創(chuàng)新中心建設；將會孕育壯大若干“獨角獸”企業(yè)，促進強強聯(lián)合、做強做大，進而推動長三角生物醫(yī)藥產業(yè)高質量一體化發(fā)展。