輔料監(jiān)管的新問題和相關對策

藥用輔料具有保障藥品發(fā)揮藥效和賦予藥品新功能的重要作用，目前正朝著功能化、專門化和多樣化方向發(fā)展，但由于利潤較低等原因在國內沒有受到足夠重視，輔料的質量直接影響藥品的質量，輔料的監(jiān)管是藥品監(jiān)管的重要內容，在對輔料的監(jiān)管走向關聯評審模式后，我們面臨著不少新的問題和挑戰(zhàn)。

一、由改變帶來的影響及問題

1.輔料注冊模式的改變

原來的輔料監(jiān)管基本上在藥品管理的框架內，采用行政生產許可和注冊審批管理。藥用輔料生產企業(yè)需取得藥品生產許可證，藥用輔料通過獨立申報注冊和審評取得批準文號后，制劑企業(yè)采購有注冊證企業(yè)生產的藥用輔料?，F在采用的關聯評審模式，即在藥物臨床試驗申請階段，境內外上市制劑中未使用過的藥用輔料，應進行關聯申報或由藥品注冊申請人按照2016年第155號通告要求一并提交全部研究資料；其他藥用輔料，藥品注冊申請人應至少在藥品注冊申報資料中提供相關藥用輔料的生產企業(yè)信息、產品基本信息、質量標準和檢驗報告書等相關資料。未在藥物臨床試驗申請階段進行關聯申報或一并提交全部研究資料的，相關藥用輔料生產企業(yè)均應在藥品上市申請階段進行關聯申報，或由藥品注冊申請人按照2016年第155號通告要求一并提交全部研究資料。新制度的實施將過去孤立、分散的藥用輔料與其關聯的制劑統(tǒng)一在一個平臺上管理，提高了對藥用輔料的技術要求，將從整體上提升我國藥品質量，有助于實現我國政府“最嚴格的監(jiān)管”施政理念。

2.市場監(jiān)管模式的改變

注冊模式的改變也帶來了監(jiān)管模式的改變。原來的輔料市場的監(jiān)管模式是采用對藥品生產企業(yè)抽樣的方式進行管理。輔料的抽樣與藥品的抽樣有所不同，因為有一部分輔料是需要通過注冊后才能銷售，但還有部分產品不需通過注冊，只需要在生產工藝批準后即可使用。因此在抽檢輔料時，需廠家提供輔料的注冊證或者生產工藝批準文件。但由于現在輔料已不再注冊，因此無法提供給抽樣人員相關的輔料注冊證書。并且不能提供注冊標準。抽樣人員必須通過關聯審評所提供的編號去查詢相關的申報時的各種研究資料。這就給抽樣工作帶來了一定的困難。

3.輔料檢測方法的改變

藥用輔料標準及技術體系建設是藥用輔料監(jiān)管的重要組成。由于我國部分藥用輔料生產企業(yè)發(fā)展基礎較弱，相對缺乏高效液相色譜、氣相色譜、原子吸收等新儀器設備，也無法有效利用這些設備建立新方法檢測藥用輔料的含量等質量關鍵性項目，藥用輔料的質量控制水平有待進一步提升，在過去的標準中對一部分藥用輔料的含量項目沒有做出規(guī)定。為加強輔料監(jiān)管，國家已經開始將藥用輔料的檢測標準專門在《中國藥典》第四部中予以收錄。新版《中國藥典》緊跟國際先進水平，在含量測定項目的設置、新儀器新方法的應用等方面都邁出了較大步伐。但是因為輔料數目較多且品種繁雜，有相當數量的藥用輔料并未收錄在《中國藥典》中，而且因為輔料采用了雙軌制管理，一部分輔料的檢測標準尚未能明確。在收到輔料樣品后，很多檢測機構都為采用何種標準進行檢測而煩惱。原來的檢測流程中，檢測機構可以采用藥廠提供注冊標準的方式來進行檢測，但是如果該輔料是通過關聯評審后，藥廠可能只能提供一個關聯評審的編號。如何獲得該藥用輔料的標準？而且有部分未納入關聯審評審批的藥用輔料，例如矯味劑（甜味劑）、香精、香料、色素（著色劑）、pH調節(jié)劑（包括注射劑中使用的pH調節(jié)劑），以及僅作為輔料使用、制備工藝簡單、理化性質穩(wěn)定的無機鹽類（包括注射劑中使用的無機鹽類）、口服制劑印字使用的無苯油墨。上述藥用輔料完成關聯審評后不核發(fā)核準編號。因此對于沒有核準編號的輔料，如果現行版《中國藥典》已收載的，選擇比較簡單，只要采用現行版《中國藥典》進行檢測即可；但對于現行版《中國藥典》未收載的，檢測標準比較模糊，只是規(guī)定應符合國家食品標準或現行版USP/NF、EP、BP、JP藥典標準要求；其他輔料，應符合藥用要求；整個輔料標準的體系比較混亂，有國外標準、國內標準、部頒標準、地方標準及企業(yè)標準等各個層次。這個情況對于檢測機構對標準的選擇來說的確是一個難題。

4.新型輔料的不斷涌現

隨著科學技術的進步，新型的輔料不斷問世。例如目前比較熱門的納米材料，3D打印技術[1]，長循環(huán)脂質體藥劑、肺部吸入制劑；靶向制劑、滲透泵等，這些都預示著將來的輔料將不再局限于單純的賦形劑等功能。而如何對這些新型輔料進行安全性和有效性地監(jiān)管，是擺在我們面前的一道難題。

二、相應的對策

新形勢下相對于這些輔料監(jiān)管涌現出來的問題。需要采用新思路來進行監(jiān)管。

1.大數據監(jiān)管模式

目前我們已經處于互聯網的大數據的時代，因此對于監(jiān)管模式也可以建立相應的數據庫，利用整合后的藥品監(jiān)管數據，結合監(jiān)管需求，構建監(jiān)管模型，加強數據挖掘和關聯分析，發(fā)現規(guī)律、總結經驗、預測趨勢，提升對監(jiān)管業(yè)務的信息支持水平，加強事前、事中、事后監(jiān)管和服務[2]。

美國FDA 根據上市藥品數據，開始整理并對外發(fā)布“非活性物質數據庫”( Inactive Ingredient Database，IID) ，收載在美國市場上經FDA 批準的人用藥品中存在的輔料。ANDA申請時，所有使用的藥用輔料必須已收載在IID 數據庫中，每種輔料在該制劑中的使用量必須要低于庫中記錄的使用量，且給藥途徑須一致。未在IID 中收載、或改變給藥途徑、或增加使用量的輔料，均被認為是新輔料，需要提供額外的安全性數據。IID 數據庫的意義在于確定了輔料的使用先例，為新輔料判定與各類輔料提交資料要求提供了參考依據，在確保仿制藥中輔料使用的安全性基礎上，不僅提升了審評效率，也便于企業(yè)在制劑開發(fā)時查詢信息、有的放矢。

目前在大數據的應用方面也有一些創(chuàng)新[3]，例如利用某省2004年1月1日至2015年6月30日收到的涉及中藥注射劑的藥品不良反應報告數據，對輔料中存在的潛在風險進行排查。方法采用Cytoscape軟件建立中藥注射劑-輔料拓撲網絡模型，進行高風險藥用輔料進行快速篩選。結果顯示，聚山梨酯80、甘油、維生素C、亞硫酸氫鈉等輔料具有較高的潛在致敏性，其中聚山梨酯80、甘油、維生素C的高風險性已被實驗研究證實。網絡拓撲模型除了可以用于中藥注射劑輔料風險評估，也可用于其他藥品輔料、成分或雜質的篩選控制和質量評估，進而實現對ADR數據的有效利用，減少相關部門檢查研究投入，提高風險物質篩選效率，該探索為后續(xù)工作提供了思路。

目前，國家藥品監(jiān)督管理局的輔料數據庫還不完善，未有IID這樣類似的可追溯數據庫，尚無法為藥品審評部門提供全面的技術信息支持及信息保障，實時監(jiān)測藥用輔料生產、使用的全面與動態(tài)信息。建議監(jiān)管部門在現有的審批數據與已上市藥品所用輔料的基礎上，盡快建立我國藥用輔料信息數據平臺，在與制劑的關聯審評過程中不斷積累完善數據庫信息，為藥品注冊管理、技術審評及生產監(jiān)督提供支持。建立制劑使用備案信息鏈接引用和審評機制，逐步完善相關技術指南等，為關聯審評提供技術信息支持，并為建立在使用先例原則下基于風險的審評審批奠定基礎。同時行業(yè)協(xié)會及相關企業(yè)應積極配合藥用輔料信息平臺的建設與相關標準、技術指南的修訂完善，以加快技術體系建設的工作進展。

2.新型檢測技術的應用

作為藥品的重要組成部分，藥用輔料要盡量減少雜質、提高純度，這是對其最基本的要求，這個要求既是藥品安全性的必然需要，也是最大限度發(fā)揮藥用輔料功能性的重要前提。國際標準中通常對藥用輔料的含量都做出規(guī)定，隨著現代化藥物制劑的發(fā)展，藥用輔料的功能性指標設置變得越來越重要。藥用輔料的應用現在已不僅僅局限于幫助制劑成形等需要，還有多功能化發(fā)展的需要，藥用輔料正在被更多地視為一種功能性材料，而不是一種起到物理填充作用的材料，越來越多的藥用輔料對主藥的功效可以起到協(xié)同作用。藥用輔料標準與化學原料藥標準的一個重要區(qū)別就是藥用輔料的功能性指標。但藥用輔料的質量控制卻一直遵循化學原料藥的質量控制思路和模式，僅重點考慮安全性及質量可控性，未結合藥用輔料自身特點對藥用輔料功能性進行控制[4]。

3.輔料檢測標準的梳理

建議對目前現有的輔料檢測標準進行梳理，通過數據庫的形式將各種輔料的標準進行收載后，建立標準篩選機制。明確各級標準之間的優(yōu)先選擇原則。例如某種輔料有《中國藥典》標準，也有美國藥典標準和歐洲藥典標準，那么優(yōu)先選擇《中國藥典》標準等?！吨袊幍洹?015 年版收載的輔料個數為270個，但與《美國藥典》38 版(516個) 還有一定的差距。對于應用范圍廣，標準較多較雜的輔料標準，建議盡快起草相應的國家標準。增加我國藥典收載輔料品種的數量、允許根據特定制劑的需求對輔料標準進行調整、推行中國藥典適用性證書。

藥用輔料的質量問題往往會引起整個藥品行業(yè)的系統(tǒng)性風險[5]，其質量關系到所有藥品的安全性，因此必須高度重視輔料的科學監(jiān)管，同時，在科學監(jiān)管中要注重結合我國國情以及輔料行業(yè)健康可持續(xù)發(fā)展的需要，完善相關監(jiān)管措施。