何瓊 李建棟
1暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科(廣州 510630);2南方醫(yī)科大學(xué)流行病學(xué)系(廣州 510515)
炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease,IBD)是一種主要累及消化系統(tǒng)的慢性炎癥性腸道疾病,其中克羅恩?。–rohn′s disease,CD)和潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis,UC)是主要類型。近幾十年來(lái),隨著亞洲、南美和中東等非發(fā)達(dá)國(guó)家和地區(qū)的工業(yè)化和城市化進(jìn)程,新興工業(yè)化國(guó)家也開(kāi)始出現(xiàn)IBD,目前IBD已成為全球性疾病。我國(guó)現(xiàn)有的流行病學(xué)資料統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示,IBD患病率、發(fā)病率均呈上升趨勢(shì),已成為我國(guó)的常見(jiàn)病和多發(fā)病,目前許多省份均將IBD納入門診慢性疾病。IBD是一種慢性疾病,主要累及消化道,但也侵犯腸道外如關(guān)節(jié)、眼等器官和組織,最終危害人體健康、影響患者生存質(zhì)量。然而,目前IBD病因仍不明確,發(fā)病機(jī)制仍不清晰,國(guó)內(nèi)對(duì)其重視程度和科研機(jī)構(gòu)對(duì)其研究力度也在不斷加強(qiáng)和深入。
1.1發(fā)病率和患病率IBD最早發(fā)現(xiàn)于西方國(guó)家,至今為止目前病因不清,發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,缺乏明確清晰的機(jī)制。20世紀(jì)中期,根據(jù)歐洲、北美、澳大利亞、新西蘭等發(fā)達(dá)國(guó)家和地區(qū)的流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示,過(guò)去數(shù)十年來(lái)UC及CD發(fā)病率均呈上升趨勢(shì),到21世紀(jì)初達(dá)到最高水平,CD在加拿大、北歐、新西蘭和澳大利亞最高發(fā)病率分別為20.2/10萬(wàn),10.6/10萬(wàn),16.5/10萬(wàn),29.3/10萬(wàn);最高患病率在歐洲、加拿大和美國(guó)分別為322/10萬(wàn),加拿大319/10萬(wàn),美國(guó)214/10萬(wàn)。UC在北歐、加拿大、澳大利亞的最高發(fā)病率24.3/10萬(wàn),19.2/10萬(wàn),17.4/10萬(wàn);最高患病率分別為歐洲505/10萬(wàn),加拿大248/10萬(wàn)和美國(guó)214/10萬(wàn)。目前歐美患者人數(shù)已占全世界人口的0.5%,發(fā)病率和患病率存在地區(qū)差異,城市地區(qū)高于農(nóng)村。IBD發(fā)病年齡仍以青少年及成人為主。20世紀(jì)90年代起,西方發(fā)達(dá)國(guó)家和地區(qū)兒童初發(fā)IBD開(kāi)始逐步增加,直到最近的2018年一項(xiàng)納入140個(gè)研究的系統(tǒng)回顧顯示,兒童IBD發(fā)病率不論在發(fā)達(dá)國(guó)家還是發(fā)展中國(guó)家均是呈遞增變化的[1]。有研究顯示移民人群從低發(fā)病率地區(qū)到高發(fā)病率地區(qū)的風(fēng)險(xiǎn)和非移民人群相似,這說(shuō)明遺傳因素在IBD發(fā)病中有一定影響作用。2018年最新統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示,在過(guò)去20余年中,西方發(fā)達(dá)國(guó)家IBD發(fā)病率和患病率開(kāi)始趨于平穩(wěn),已經(jīng)處于一個(gè)平臺(tái)期,而非西方國(guó)家的發(fā)病率和患病率卻在呈明顯增長(zhǎng)趨勢(shì),以南美和東亞尤為明顯[2-4]。
亞洲地區(qū)的IBD發(fā)病也呈上升趨勢(shì)。既往文獻(xiàn)記載日本從90年代初CD發(fā)病率為0.51/10萬(wàn),患病率5.85/10萬(wàn),發(fā)病率年齡男性20~24歲,女性15~19歲;UC發(fā)病率1.95/10萬(wàn),患病率18.12/10萬(wàn),發(fā)病率年齡男性20~24歲,女性25~29歲。2016年一項(xiàng)最新研究可以了解IBD的流行數(shù)據(jù)[5]:日本自上世紀(jì)70年代以來(lái)病例記錄了超20萬(wàn)例的IBD病例,CD患病率18.6/10萬(wàn);UC患病率57.3/10萬(wàn),與既往數(shù)據(jù)相比,日本IBD的患病率是呈明顯上升趨勢(shì)的。日本對(duì)兒童IBD研究開(kāi)展流行病學(xué)研究也較早,數(shù)據(jù)顯示10.6%CD和5.9%UC年齡≤16歲[6-7]。最新數(shù)據(jù)表明,年齡調(diào)節(jié)后兒童(0~19歲)2004年CD和UC的患病率分別為4.2/10萬(wàn),11.1/10萬(wàn),相應(yīng)的年輕人(20~39歲)的患病率為41.0/10萬(wàn)和89.8/10萬(wàn),增加到2016年CD和UC的患病率分別為7.2/10萬(wàn)和15.0/10萬(wàn),相比較而言,UC比CD患病率更高[8]。再者,日本IBD孕婦自然流產(chǎn)、剖腹產(chǎn)比例明顯增加,低出生體重兒出生率也明顯升高[9]。20世紀(jì)初,在韓國(guó)各地區(qū)IBD人群進(jìn)行大樣本流行病學(xué)調(diào)查研究,根據(jù)最新數(shù)據(jù)顯示,韓國(guó)CD發(fā)病率達(dá)3.2/10萬(wàn),UC發(fā)病率達(dá)4.6/10萬(wàn)[10]。而根據(jù)最新整合的亞太地區(qū)克羅恩病及結(jié)腸炎流行病學(xué)研究(ACCES)表明,2011年亞洲IBD平均發(fā)病率為1.4/10萬(wàn),且發(fā)病率的增長(zhǎng)速率正逐年升高,而且UC為CD的兩倍,但CD的增長(zhǎng)速率較UC更快[11]。
上個(gè)世紀(jì)之前,亞洲發(fā)展中國(guó)家IBD偶見(jiàn)報(bào)道,而隨著發(fā)展中國(guó)家、新興工業(yè)化國(guó)家經(jīng)歷了從農(nóng)業(yè)化到工業(yè)化的轉(zhuǎn)型,城鎮(zhèn)化已使得人們的生活方式、飲食、日?;顒?dòng)、疾病暴露因素等發(fā)生明顯改變。隨著工業(yè)化和城鎮(zhèn)化發(fā)展,發(fā)展中國(guó)家的IBD越來(lái)越多報(bào)道,像印度這樣的國(guó)家,其發(fā)病率也呈上升趨勢(shì),其統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示UC較為多見(jiàn)[12]。而斯里蘭卡、印度尼西亞、泰國(guó)、馬來(lái)西亞[13]等其他亞洲國(guó)家也較過(guò)去發(fā)病率和患病率升高,但與歐美相比,仍低于歐美國(guó)家的發(fā)病率和患病率。
1.2遺傳因素研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)超過(guò)200個(gè)與IBD相關(guān)基因,其中37個(gè)與CD有關(guān)敏感基因位點(diǎn),大多數(shù)基因是與CD和UC共同相關(guān)基因位點(diǎn)。最常見(jiàn)的CARD15(NOD2)基因與很多亞洲人群IBD有關(guān)(日本、韓國(guó)、中國(guó)漢族、印度、馬來(lái)西亞),然而新的研究提示NOD2和IL23R與印度IBD患者并無(wú)明顯相關(guān)[14]。日本新近研究發(fā)現(xiàn)肺表面活性相關(guān)蛋白D(SFTPD)、HSP70-2多態(tài)性、NUDT15[15]與IBD相關(guān)。而韓國(guó)研究發(fā)現(xiàn)與IBD有關(guān)基因包括TNFSF15、IL23R、RNASET2-FGFR1OP-CCR6[16]、IRGM[17]。
1.3環(huán)境因素與生活方式改變國(guó)外有研究顯示長(zhǎng)期吸煙明顯增加患CD的風(fēng)險(xiǎn),而且還是促進(jìn)復(fù)發(fā)和二次手術(shù)的重要影響因素,因此,吸煙被認(rèn)為是IBD的獨(dú)立高危因素[4]。其可能的機(jī)制是吸煙通過(guò)影響消化道微生態(tài),從而促進(jìn)IBD的發(fā)生發(fā)展。但是在新興工業(yè)化國(guó)家,如亞洲和非洲,盡管男性吸煙者眾多,其CD發(fā)病率仍比西方發(fā)達(dá)國(guó)家低。因此,ACCES統(tǒng)計(jì)關(guān)于亞洲8個(gè)新興工業(yè)化國(guó)家的相關(guān)研究表明,吸煙并不是CD的危險(xiǎn)因素。
有研究指出動(dòng)物蛋白、亞油酸、糖、脂肪的過(guò)多攝入會(huì)增加IBD的風(fēng)險(xiǎn)和復(fù)發(fā)。飲食纖維的攝入減少、加工食物和飽和脂肪酸的攝入增加認(rèn)為與IBD有關(guān),相反,增加蔬菜、水果和高纖維飲食可以降低IBD的風(fēng)險(xiǎn)和進(jìn)展[18]。有研究顯示適當(dāng)?shù)暮炔杌蚩Х葘?duì)IBD有保護(hù)性作用。在既往被認(rèn)為低發(fā)病率的日本和印度,在經(jīng)歷生活方式西化后,其發(fā)病率在呈上升趨勢(shì)。由此說(shuō)明,生活方式的改變對(duì)IBD有著重要的影響,但影響機(jī)制仍待進(jìn)一步深入研究。
另外,兒童期抗生素的使用以及其他藥物比如NSAIDs、口服避孕藥等藥物的使用也認(rèn)為與CD有關(guān)[4]。
日本一項(xiàng)針對(duì)IBD患者調(diào)查的最新數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn),與普通人群相比,IBD患者的勞動(dòng)參與率和失業(yè)率較低,可能的影響因素包括老齡、女性和負(fù)面情緒(抑郁、消極)等因素有關(guān)[19]。
1.4臨床特點(diǎn)西方國(guó)家研究表明UC好發(fā)年齡30~40歲,CD好發(fā)于20~40歲,UC和CD在60~70歲有第二個(gè)發(fā)病高峰,兩者均無(wú)明顯性別分布差異。有研究顯示12%CD和8%~14%UC有家族史,15%的西方IBD患者有家族史,而在東亞大約有3%。但縱觀西方發(fā)達(dá)國(guó)家統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù),大多數(shù)IBD患者并無(wú)家族史,且雙胞胎之間并未表現(xiàn)出高度一致性。而且,在遺傳背景相似的不同地區(qū),IBD的發(fā)病率也存在差異。一些西方國(guó)家報(bào)道女性CD發(fā)病率多高于男性,東亞IBD統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)中可見(jiàn)男性CD發(fā)病率均高于女性。西方國(guó)家報(bào)道大約有50%CD在診斷前已經(jīng)出現(xiàn)皮膚、關(guān)節(jié)、眼等腸道外臨床表現(xiàn);1/3的UC有腸道外表現(xiàn),而1/4UC在診斷前已經(jīng)出現(xiàn)腸道外癥狀,外周關(guān)節(jié)炎最常見(jiàn),其次是原發(fā)性硬化性膽管炎和壞疽性膿皮病。腹痛、腹瀉、體質(zhì)量減輕、貧血、黏液血便仍然是西方國(guó)家IBD的主要臨床表現(xiàn)。
2.1發(fā)病率和患病率我國(guó)最早于20世紀(jì)50年代后期有IBD相關(guān)報(bào)道,但由于認(rèn)識(shí)不足,在當(dāng)時(shí)并未引起足夠重視,70年代后期開(kāi)始形成IBD診治初步共識(shí)。近20年來(lái),隨著IBD報(bào)道病例數(shù)越來(lái)越多,臨床醫(yī)生對(duì)IBD認(rèn)識(shí)逐漸增多和加深,IBD也越來(lái)越受到重視[20]。
香港:我國(guó)香港對(duì)IBD研究明顯早于大陸地區(qū)。20世紀(jì)80年代初開(kāi)始有著完整的病史資料,且有著完善的記錄追蹤系統(tǒng)(2004[21],2007[22])。2016年香港最新研究數(shù)據(jù)顯示,調(diào)整年齡后的IBD發(fā)病率從1985年的0.1/10萬(wàn)增加到2014年的超過(guò) 3/10 萬(wàn)[5,23]。CD:UC 的發(fā)病率比從1985 的8.94降為2014的1.03,可見(jiàn)既往CD和UC兩者發(fā)病率從差異明顯到現(xiàn)在的無(wú)明顯差異,但這種差異的變化原因目前仍不清楚,具體病因仍需進(jìn)一步闡明。同時(shí)數(shù)據(jù)顯示,增加發(fā)病率的人群在CD多見(jiàn)于18~34歲,UC多見(jiàn)于35~64歲。此外,統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明,調(diào)整年齡后的UC患病率從1985年的0.49/10萬(wàn)增加到2014年的21.14/10萬(wàn),CD患病率從1985年的0.05/10萬(wàn)到14.17/10萬(wàn)。香港的數(shù)據(jù)顯示,CD和UC在男性有較高的患病率,男:女患病率比在UC和CD分別為1.27和1.86。此外,IBD患者其一級(jí)親屬的患病率也較高。UC和CD標(biāo)準(zhǔn)化死亡比分別為1.5和2.0,兩者無(wú)明顯性別差異。
澳門:研究數(shù)據(jù)表明[11]:CD發(fā)病率0.6/10萬(wàn),UC發(fā)病率為1/10萬(wàn),UC/CD比例為1.7。
臺(tái)灣:CD在臺(tái)灣雖并不常見(jiàn),其發(fā)病率從1998到2010年的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示,其發(fā)病率和患病率仍然是升高的[24-25]。到2010年臺(tái)灣CD發(fā)病率為0.218/10萬(wàn),患病率從2001年的0.6/10萬(wàn)增加到2010年的3.9/10萬(wàn)[26],而UC的發(fā)病率0.838/10萬(wàn),患病率從2001年的2.1/10萬(wàn)增加到2015年的12.8/10萬(wàn)[25]。進(jìn)一步研究數(shù)據(jù)表明,與其他地區(qū)數(shù)據(jù)對(duì)比,NOD2/CARD15和TLR4基因突變?cè)谂_(tái)灣兒童IBD少見(jiàn)[27]。
中國(guó)大陸:目前僅有屈指可數(shù)的數(shù)據(jù):大陸地區(qū)2010-2013年在黑龍江省大慶市的流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示,經(jīng)過(guò)標(biāo)化,IBD、CD和UC的發(fā)病率分別為:1.77/10萬(wàn),1.64/10萬(wàn),0.13/10萬(wàn)[28],廣東省中山市的IBD、CD和UC的發(fā)病率分別為:3.14/10萬(wàn),2.05/10萬(wàn),1.09/10萬(wàn)[29]。2011-2012成都、西安IBD患者的研究表明,經(jīng)調(diào)整年齡標(biāo)化后,成都IBD發(fā)病率為0.56/10萬(wàn)(CD 0.15/10萬(wàn),UC 0.42/10萬(wàn));西安發(fā)病率為0.5/10萬(wàn)(CD 0.05/10萬(wàn),UC 0.41)[11]。2013年國(guó)內(nèi)一項(xiàng)對(duì)武漢 IBD 患者研究顯示:總的IBD、UC和CD標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率分別為1.96/10萬(wàn)和1.45/10萬(wàn)及0.51/10萬(wàn)[30]。任建偉等人2014年進(jìn)行了一項(xiàng)單中心回顧性研究分析了2003-2012年就診的江蘇省CD患者,結(jié)果發(fā)現(xiàn)其發(fā)病率與地區(qū)的經(jīng)濟(jì)發(fā)展程度呈正相關(guān),高發(fā)病率以蘇南地區(qū)尤為明顯。根據(jù)上述現(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示,CD發(fā)病率最高的為廣東省中山市,其次為湖北省武漢、四川省成都、黑龍江大慶和陜西西安;UC發(fā)病率最高的為武漢,其次是中山。由此可見(jiàn),在我國(guó),不同地區(qū)的IBD發(fā)病率也存在很大差異,這些差異是否與經(jīng)濟(jì)發(fā)展、工業(yè)化程度或醫(yī)療資源分配以及我國(guó)的人口流動(dòng)等是否有關(guān),還待進(jìn)一步研究考證。
2.2遺傳因素目前從有限的數(shù)據(jù)得知:除了CARD15(NOD2)發(fā)現(xiàn)與中國(guó)的IBD人群相關(guān)后[31],后續(xù)有研究顯示 IL23R、TLR2[32]、MYO9B[33]、STAT3[34]、RAGE[35]、IL-8[36]、ZMIZ1 和 TL1A 也與中國(guó)漢族人群IBD有關(guān)[37]。
2.3環(huán)境因素與生活方式改變吸煙在歐美被認(rèn)為是IBD高危因素,但我國(guó)人口基數(shù)大,吸煙者眾多,IBD患者吸煙在我國(guó)的流行病學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)比例比較低,不如歐美國(guó)家比例那么高[23,29]。按現(xiàn)有數(shù)據(jù)推斷,吸煙可能不是我國(guó)IBD的高危因素。同樣,與國(guó)外研究結(jié)論相反,國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究表明,闌尾切除術(shù)并不增加UC風(fēng)險(xiǎn),反而有降低UC的風(fēng)險(xiǎn)[38]。
2.4臨床特點(diǎn)我國(guó)現(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示,UC發(fā)病高峰年齡為20~49歲,性別差異不明顯(男女比約為1.01~1.3∶1)[39];CD 發(fā)病高峰年齡為18~35歲,男性略多于女性(男女比約為1.5∶1)。但由于IBD早期不易明確診斷,我國(guó)IBD高峰發(fā)病年齡可能更早。雖然西方國(guó)家IBD家族聚集較為常見(jiàn),但我國(guó)IBD具有家族史的報(bào)道<3%,因此,基因遺傳因素可能對(duì)IBD患者影響作用較小。我國(guó)IBD的臨床表現(xiàn)大多無(wú)特異性,多表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、黏液膿血便、體質(zhì)量減輕、貧血、低熱,部分發(fā)病年齡較小患者的可出現(xiàn)生長(zhǎng)發(fā)育遲滯。由于我國(guó)現(xiàn)有流行病學(xué)研究樣本較少以及數(shù)據(jù)欠缺,因此,報(bào)道出現(xiàn)腸外表現(xiàn)的患者比例差異較大(約10%~60%),常見(jiàn)報(bào)道可見(jiàn)關(guān)節(jié)病變、皮膚黏膜病變、肝膽系統(tǒng)病變等。
2.5存在問(wèn)題我國(guó)現(xiàn)有的流行病學(xué)數(shù)據(jù)表明IBD發(fā)病率和患病率均有上升趨勢(shì),根據(jù)2014年中國(guó)疾病預(yù)防控制中心數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì):中國(guó)2005-2014年間IBD總病例約為35萬(wàn),到2025年,預(yù)計(jì)中國(guó)的IBD患者將達(dá)到150萬(wàn)例[40]。
從我國(guó)初步的流行病學(xué)數(shù)據(jù)分析中我們能發(fā)現(xiàn),亞洲的IBD特征與西方國(guó)家存在很多差異。由于該疾病在近20年來(lái)才逐漸引起重視;目前基層醫(yī)生對(duì)此類疾病認(rèn)識(shí)度不高,許多病人延誤診治較為常見(jiàn);同時(shí)普通百姓對(duì)其認(rèn)識(shí)度也不足,導(dǎo)致診治延誤。再者,IBD發(fā)病具有隱匿性、癥狀多樣和非特異性、診斷具有不報(bào)告性、誤診或錯(cuò)誤歸類、初次明確診斷時(shí)間較長(zhǎng)、致死率低等特點(diǎn),給流行病學(xué)研究也帶來(lái)極大挑戰(zhàn)。
雖然我國(guó)已有IBD診治共識(shí),但都在一定程度上參照國(guó)外診治數(shù)據(jù)和指南、共識(shí),同時(shí)結(jié)合國(guó)內(nèi)專家意見(jiàn)。完善國(guó)內(nèi)的IBD流行病學(xué)數(shù)據(jù),根據(jù)IBD發(fā)病率、患病率、高危因素、臨床表現(xiàn)等IBD特點(diǎn)建立我國(guó)的IBD數(shù)據(jù),有利于發(fā)現(xiàn)我國(guó)IBD自身特點(diǎn),針對(duì)性進(jìn)行預(yù)防策略的制定、個(gè)體化療治療以及藥物的研發(fā)等研究。
此外,我國(guó)已進(jìn)入老齡化國(guó)家,如何應(yīng)對(duì)IBD人口的逐漸老齡化以及研究IBD老齡人口的流行病學(xué)特點(diǎn)有待完善。了解我國(guó)人群IBD的流行病學(xué)大數(shù)據(jù),以便為我國(guó)的IBD診治和預(yù)防提供更好策略。再者,我國(guó)IBD兒童和孕婦的相關(guān)流行病學(xué)研究仍是一個(gè)空白,有待解決和進(jìn)一步完善。
我國(guó)是世界上最多人口的國(guó)家,有著與其他國(guó)家和地區(qū)不同的地域、種族、經(jīng)濟(jì)文化背景,因此對(duì)于我國(guó)進(jìn)行IBD患者的群體數(shù)據(jù)研究尤為重要和具有重要社會(huì)學(xué)和經(jīng)濟(jì)學(xué)意義。
目前國(guó)內(nèi)多個(gè)城市數(shù)家大型綜合醫(yī)院已建立IBD臨床研究中心以及多學(xué)科診治平臺(tái),對(duì)于我國(guó)IBD患者的流行病學(xué)研究起了很重要推進(jìn)作用。2016年中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)炎癥性腸病學(xué)組發(fā)表了“建立我國(guó)IBD診治中心質(zhì)量控制指標(biāo)的共識(shí)”,隨后2018年中華醫(yī)學(xué)會(huì)炎癥性腸病學(xué)組也更新了“IBD診斷和治療的共識(shí)意見(jiàn)”,這說(shuō)明我國(guó)IBD研究正經(jīng)歷不斷深入和診治管理的進(jìn)一步完善,從臨床疾病層面到預(yù)防層面推進(jìn)。
目前胃腸鏡檢查普及度較前有很大提高,越來(lái)越多的患者能盡早明確診斷,因此,IBD的發(fā)病率也出現(xiàn)增加的現(xiàn)象。但普通百姓對(duì)內(nèi)鏡檢查接受程度仍不高,基層醫(yī)生對(duì)IBD的相關(guān)知識(shí)并不熟悉和了解,而且由于涉及到偏遠(yuǎn)或貧窮地區(qū)患者較少就診的情況,這些地區(qū)往往低估了IBD發(fā)病率。因此,可利用區(qū)域性互聯(lián)網(wǎng)絡(luò),建立患者就診檔案,優(yōu)化患者管理,從而更加準(zhǔn)確的評(píng)估我國(guó)IBD患者相關(guān)信息,同時(shí)也避免重復(fù)發(fā)病率和患病率估計(jì)的發(fā)生。
同時(shí),迫切需要大型多中心的大樣本臨床研究、診斷和治療成本有效性分析研究以便于更好的指導(dǎo)和進(jìn)行個(gè)體化治療。加大對(duì)基層醫(yī)生和全科醫(yī)生相關(guān)的IBD知識(shí)培訓(xùn)和繼續(xù)教育,加強(qiáng)臨床醫(yī)生的關(guān)注和對(duì)其重視程度。