日光-光動力療法在光化性角化病治療中的研究進展

肖麗 張汝芝

蘇州大學(xué)附屬第三醫(yī)院皮膚性病科（江蘇常州213003）

光化性角化?。╝ctinic keratosis，AK）主要是由慢性紫外線輻射引起的角質(zhì)形成細胞的非典型癌前增生，有發(fā)展為鱗狀細胞癌的風(fēng)險［1-3］。AK 的其他風(fēng)險因素是男性、老年和Fitzpatrick Ⅰ或Ⅱ型皮膚。AK 皮損常出現(xiàn)在曝光部位，如頭面部、肩頸部、手背、前臂伸側(cè)等。AK 皮損通常表現(xiàn)為日曬皮膚上出現(xiàn)膚色或淡紅色扁平丘疹或小結(jié)節(jié)，呈播散性；或表現(xiàn)為境界不清的紅斑、色素斑或毛細血管擴張。皮損邊緣正常或有炎癥現(xiàn)象，表面疣狀增生，質(zhì)硬，可呈斑塊，或表面有輕微粘著性鱗屑。在可見的AK 皮損周圍，同時存在著亞臨床、不可見的光損傷區(qū)域，其可以轉(zhuǎn)化為臨床可見或復(fù)發(fā)的AK 病變和與日光相關(guān)性皮膚癌，目前這個過程稱為區(qū)域性癌變。因此，所有的AK 均需要得到充分治療。目前治療AK 的方式大體上分為：皮損定向療法和區(qū)域定向療法，前者包括冷凍、外科切除、激光，后者包括外用藥（5-氟尿嘧啶、雙氯芬酸、吡羅昔康、咪喹莫特等）及光動力療法（photodynamic therapy，PDT）［4］。關(guān)于PDT 的作用原理和傳統(tǒng)PDT 的應(yīng)用范圍，已經(jīng)有眾多的文獻描述［5-8］，光敏劑被足夠長度的光激活，細胞線粒體中產(chǎn)生稱為原卟啉IX 的代謝產(chǎn)物，其與細胞內(nèi)的氧接觸，選擇性地引起細胞凋亡和壞死。PDT 的主要不良事件被認(rèn)為與皮膚因素有關(guān)，包括水腫、燒灼感、紅斑、瘙癢和結(jié)痂，這些是評價PDT 治療安全性的重要指標(biāo)。目前PDT 分為傳統(tǒng)光動力療法（conventional-PDT，c-PDT）和日光-光動力療法（daylight-PDT，DL-PDT）。與c-PDT 相比，DL-PDT 被認(rèn)為成本更低、耗時更短、副作用更小、操作更簡單，因而逐漸得到人們的重視，本文只側(cè)重于DL-PDT 在AK 治療中的應(yīng)用。

1 DL-PDT 的產(chǎn)生背景

局部PDT 作為一種有潛力的、非手術(shù)的實用性治療方法，在非黑素瘤皮膚腫瘤和癌前期病變的治療中發(fā)揮重要作用。臨床上常用PDT 治療AK、Bowen 病、淺表型和薄結(jié)節(jié)型基底細胞癌［4，9］。當(dāng)非黑素瘤皮膚腫瘤的皮損面積較大、數(shù)目眾多、部位特殊，不能采用皮損定向療法時，或者患者不能耐受局部用藥的刺激、炎癥反應(yīng)時，PDT 更具優(yōu)勢，安全有效，可以重復(fù)多次治療，且能取得令人較滿意的美容效果。上述都是臨床常用的c-PDT。隨著c-PDT 的廣泛應(yīng)用，人們也發(fā)現(xiàn)部分不利因素，例如，照光期間的局部疼痛常常讓患者難以忍受，進而放棄治療［10］。眾所周知，PDT 的三要素是光敏劑、光和氧［11］。這種疼痛產(chǎn)生的原因是c-PDT 治療期間，原卟啉IX 在光敏劑封包的3 h 內(nèi)逐漸累積，激發(fā)光照射后，立即產(chǎn)生高濃度的活性氧物質(zhì)，從而導(dǎo)致患者感覺局部不適和（或）疼痛，被治療區(qū)面積較大時疼痛為甚。已經(jīng)嘗試采用各種方法來減輕PDT 期間的疼痛強度，例如治療區(qū)進行冷水噴霧、風(fēng)扇冷卻、浸潤麻醉或神經(jīng)阻滯麻醉等，但這些方法的減痛效果甚微。對于大面積的AK 皮損區(qū)域，c-PDT 的治療有時候難以全面覆蓋。于是，很多專家開始研發(fā)DL-PDT。

2 DL-PDT 的臨床應(yīng)用指征

2.1 治療AKDL-PDT 適用于I 級或II 級AK、亞臨床病變或陽光照射區(qū)（面部和頭皮）有光化性損傷的患者［9，12-13］。光化性損傷的患者的皮膚常表現(xiàn)為灰黃色、毛細血管擴張、色素沉著過度、粗糙和皺紋。有學(xué)者主張DL-PDT 用于大面積AK 的治療［14］。一項南加利福尼亞州的研究報告，將DL-PDT 用于80 例多發(fā)性AK（與慢性光損傷相關(guān)）患者，治療后臨床癥狀改善，AK 皮損減少，其他衰老跡象減輕［9］。

盡管DL-PDT 未被批準(zhǔn)用于III 級AK，但它們可以部分治療，需要重復(fù)或輔助治療［15-16］。DL-PDT 聯(lián)合其他治療方法為泛發(fā)性AK 患者，包括在肢體部位（預(yù)計單一療法效果較差），提供了有效且實用的解決方案。有報道5-氟尿嘧啶預(yù)處理7 d 后，再進行DL-PDT，3 個月后隨訪發(fā)現(xiàn)，皮損清除率（62.7%）高于單獨用DL-PDT 組（51.8%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.001）［15］。

2.2 預(yù)防或延遲AK 的發(fā)生大面積光化性損傷皮膚的治療可能有助于減少新皮損和潛在新癌癥的發(fā)生。在歐美國家，納米乳劑氨基酮戊酸（aminolevulinic acid，ALA）的c-PDT 和DL-PDT 被批準(zhǔn)用于整個癌變區(qū)域（眾多AK 皮損，四周為光化性和日光誘發(fā)的損傷區(qū)域）的治療［17］。一組專家推薦甲基氨基酮戊酸（methyl aminolevulinate，MAL）-DL-PDT 用于大規(guī)模光損傷患者的治療，并得出結(jié)論，MAL-DL-PDT 治療光化性損傷有效，且?guī)缀鯖]有疼痛，適用于大范圍的光化性損傷的治療。

3 DL-PDT 的操作細節(jié)

為防止治療期間的曬傷，需在準(zhǔn)備治療前15 min 在所有治療區(qū)域上涂抹防曬系數(shù)≥20 的防曬霜，但不能使用含有物理過濾劑（如鋅、氧化鐵、二氧化鈦）的產(chǎn)品［18］。因為，這些含過濾劑的防曬霜會吸收或反射可見光，從而降低原卟啉IX 活化過程所需的光強度，影響PDT 療效。研究顯示光敏劑和防曬霜之間無相互作用［19］。為使光敏劑能更易滲透到皮損內(nèi)部，需對治療區(qū)進行預(yù)處理，如用一次性刮匙輕輕地刮除鱗屑和死皮、微晶磨削、激光等，但應(yīng)避免出血［20］。預(yù)處理后，將光敏劑5-ALA 或MAL 乳劑薄層涂布于整個治療區(qū)域，無需封包，30 min 內(nèi)開始日光照射［21］。若超過這個時間，則開始照光時疼痛的風(fēng)險增加。建議日光照射2 h，延長照射時間并不能增加療效，反而會增強紅斑反應(yīng)。這是因為過度光照后線粒體中形成的過量原卟啉IX，從線粒體釋放到其他細胞結(jié)構(gòu)和細胞外區(qū)域中，從而引起其他細胞凋亡或壞死。治療結(jié)束后，洗掉殘留的光敏劑。在以后的幾天，建議使用衣服罩或帶邊框的帽子遮蔽治療區(qū)，以減少因可見光進一步照射而引起的炎癥反應(yīng)風(fēng)險。也可以考慮局部使用皮質(zhì)類固醇，可以減少炎癥而不影響療效。

4 DL-PDT 的療效及影響因素

在AK 的臨床診療中，醫(yī)者通常以皮損清除率來評估DL-PDT 的療效。皮損清除率與患者性別無關(guān)，而與初始皮損數(shù)目和AK 嚴(yán)重程度顯著相關(guān)。膚色的差異可能會影響PDT 的療效，因為黑色素可能通過吸收自由基和光來減弱光動力效應(yīng)。6 個歐洲國家針對325 例頭面部AK 患者，進行DL-PDT 療效和患者滿意度研究，單次MAL-DL-PDT治療后3 個月，83.5%的患者皮損明顯改善，45.9%的患者不需要再治療，患者和醫(yī)生對治療的滿意度分別為80.4%和90.3%［16］。對一個瑞士私人診所中18 例患者（女6 例，男12 例，年齡60 ～85 歲，平均72 歲）進行的DL-PDT 進行回顧性分析得知，所有皮疹的清除率為77.0%，大多數(shù)患者報告無疼痛，并且局部皮膚反應(yīng)（發(fā)癢或輕微瘙癢）在10 d 內(nèi)消退［22］。

4.1 所用的光敏劑不同國家所用于臨床的光敏劑稍有差異，以5-ALA 制劑、5-ALA 納米乳制劑和MAL 制劑最常用［23］。與ALA 相比，MAL 具有更強的親脂性和更深的皮膚滲透性。但是，不同研究中心所檢測到的ALA 和MAL在AK 治療中的療效有所差異。

對26 個歐洲研究中心的600 例患者（每位患者頭面部有4 ～8 個輕至中度的AK 皮損）進行觀察，均采用傳統(tǒng)的紅光照射，納米乳制劑ALA-PDT 組的皮損清除率為78.2%，MAL-PDT 組的皮損清除率為64.2%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）［24］。

在一項對來自巴西圣保羅的面部至少有6 個AK 皮損的14 例患者（女10 例，男4 例）的研究中，MAL-DL-PDT 對Ⅰ級和Ⅱ級AK 皮損的清除率為86.0%，隨訪3 個月無復(fù)發(fā)［25］。在另一項隨機、雙側(cè)面部對照研究中，13 例患者的177 個皮損（Ⅰ～Ⅲ級AK）接受DL-PDT，比較納米乳制劑ALA 與MAL 療效［26］。結(jié)果顯示，當(dāng)納米乳制劑ALA-DLPDT 組（84 個皮損）與MAL-DL-PDT 組（93 個皮損）中各級AK 皮損的比例相同時，前組中AK 皮損的清除率為84.5%，而后組的皮損清除率為74.2%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.099）；但在隨訪期間，納米乳制劑ALA-DL-PDT 組與MAL-DL-PDT 組分別出現(xiàn)4 和8 個新的Ⅰ級AK 皮損。對每位患者的半臉分析顯示，ALA 對Ⅰ級AK 的清除率明顯高于MAL，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.027）；但是對于較厚的AK，兩者清除率相等，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.564）。然而，也有文獻報道ALA 和MAL 在AK 治療中的療效差異無統(tǒng)計學(xué)意義。因此，仍需進行大量的臨床試驗以確定合適的光敏劑進行DL-PDT，從而有助于獲得最佳的臨床療效。

4.2 AK 嚴(yán)重程度在231 例AK 患者參加的臨床研究中，澳大利亞研究顯示單次MAL-DL-PDT 和c-PDT 后3 個月，輕度AK 的皮損清除率分別為89.2%和92.8%；歐洲觀察的清除率分別為70.0%和74.0%，因包含中等厚度皮損的患者，故皮損清除率低于澳大利亞研究組［9］。一項145 例（女28 例，男117 例，年齡47 ～95 歲，平均72 歲）患者（頭面部至少有5 個AK 皮損）參與的臨床試驗提示DL-PDT對于較厚病變的AK療效較低，單次DL-PDT后，Ⅰ級AK 皮損的3 個月清除率（75.9%）明顯高于Ⅱ級（61.2%）和Ⅲ級（49.1%）AK 皮損的清除率，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.0001）［27］。一項在意大利進行的研究顯示，DL-PDT對Ⅰ級、Ⅱ級和Ⅲ級AK 的有效率分別為87.0%、36.0%和25.0%［28］。一項澳大利亞多中心研究顯示，薄的I 級AK 采用DL-PDT 后3 個月時，皮損完全消退率為96.0%，6 個月時無復(fù)發(fā)［9］。

4.3 患者的免疫狀態(tài)器官移植受者的AK 仍可采用c-PDT［29］。盡管在器官移植受者和免疫功能的正常個體中c-PDT 的最初療效類似，但在48 周的隨訪期內(nèi)，器官移植受者皮損的復(fù)發(fā)率更高。PDT 在器官移植受者中功效降低可能與大量的上皮內(nèi)病灶、更顯著的角化過度、對治療反應(yīng)差的部位（如手背部）占比更高，以及局部繼發(fā)性免疫應(yīng)答的改變有關(guān)。在DL-PDT 應(yīng)用前，點陣激光預(yù)處理皮損區(qū)域，有助于提高PDT 在器官移植受者中的療效并增強患者的耐受性［30］。該研究顯示DL-PDT 治療后3 個月，預(yù)處理與未預(yù)處理組皮損的完全清除率分別為74.0%和46.0%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）。

4.4 治療期間的天氣因素增加的原卟啉IX 光劑量和AK 增強的反應(yīng)率之間存在線性相關(guān)性。為檢測天氣因素對DL-PDT 療效的影響，已在特定國家（包括意大利、瑞士和巴西）進行臨床研究。意大利的研究顯示AK 皮損的臨床反應(yīng)與室外溫度之間具有統(tǒng)計學(xué)意義的交互作用［28］?？諝鉁囟让吭黾? ℃，DL-PDT 總體臨床反應(yīng)率就會增加2.0%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（RR = 1.02，P＜0.05），室外溫度每上升5 ℃，皮損的完全清除率就增加3.0%，33、26、21 ℃時分別為86.0%、83.0%、80.0%。另一方面，室外溫度升高有可能增加不良反應(yīng)。而北歐的一個多中心研究表明，在光劑量閾值范圍內(nèi)，AK 的皮損反應(yīng)與光劑量或天氣條件無關(guān)［31］。但考慮到光劑量高于8 J/cm2時原卟啉IX 的累積以及患者的舒適度，治療時環(huán)境溫度最低為10 ℃，優(yōu)先選擇陰影光，以減少出汗和曬傷。一項6 個歐洲地區(qū)參與的研究表明，除北緯20 ～70°的北方國家的冬季外，一年中的大部分時間可以進行DL-PDT［32］；中美洲、南美洲以及澳大利亞則全年可進行DL-PDT［9］。

5 DL-PDT 的模擬替代光源研究

由于氣候條件限制并不總是允許戶外DL-PDT，因此日光的一些替代光源應(yīng)運而生。有人研究了用于室內(nèi)模擬“DL-PDT”的5 種不同燈具的光譜，分別是鹵素?zé)簦ㄍ队皟x和幻燈機）、白色發(fā)光二極管（light-emitting diode，LED）燈、紅色LED 面板燈和用于c-PDT 的燈，作為模擬DL-PDT的替代光源［33-34］。研究發(fā)現(xiàn)鹵素?zé)?、白色LED 燈和紅色LED 燈的光源均可以用于室內(nèi)DL-PDT。研究者利用在治療室天花板上安裝照明源，患者涂布納米乳劑ALA 30 min后，進入該室內(nèi)并持續(xù)2 h，間隔1 周后重復(fù)1 次治療［35］。2 次治療后3 個月，患者的治愈率為75.0%（I 級AK 患者為82.0%，至少有1 個Ⅱ級AK 的患者為67.0%），皮損清除率為93.0%。采用模擬DL-PDT 治療，患者很少或幾乎無痛，耐受性良好。

一項研究比較了DL-PDT 和人工白光（artificial white light，AWL）LED -PDT 治療前額和頭皮上AK 的療效［36］。兩組均使用MAL 作為光敏劑，DL-PDT 組按照標(biāo)準(zhǔn)處理流程操作，AWL-PDT 組使用LED 的光譜作為光源。單次治 療 后1 個 月，DL-PDT 組 和AWL-PDT 組 的AK 分 別 減 少62.3%和67.7%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.13）；在3 和6 個月時，兩組AK 皮損減少的百分比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）；在9 個月時，AK 皮損分別減少48.4%和64.4%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P = 0.05）。兩種治療均具有高度的耐受性，且疼痛差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.37）。

為使DL-PDT 在寒冷、刮風(fēng)或多雨的天氣下仍能進行，研究者發(fā)明了由一層玻璃構(gòu)成的玻璃溫室（glass greenhouse），該溫室頂部的玻璃上涂有丙烯酸樹脂。因此，玻璃溫室也適用于DL-PDT，日光作用僅降低了25.0%，并且穿過溫室玻璃的UVB 輻射很少，不需要防曬［33］。

6 小結(jié)

DL-PDT 適用于Ⅰ級或Ⅱ級AK、亞臨床病變或有光化性損傷的患者，也可嘗試用于治療Ⅲ級AK。目前還在探索DL-PDT 的其他適應(yīng)證，挖掘PDT 作為治療皮膚病有用平臺的潛力。為了克服環(huán)境因素的限制，目前正在研究模擬PDT 的替代光源。總之，目前證據(jù)表明，DL-PDT 是一種有效且耐受良好治療和預(yù)防AK 的療法，尤其適合于頭面部大面積、多發(fā)性皮損。