2018年男科疾病診治新進(jìn)展

房 曉 王軍凱

據(jù)估計(jì)，至2025年世界范圍內(nèi)陰莖勃起功能障礙(ED)患者將增至3.22億，隨著中國居民生存質(zhì)量的提高和社會人口的老齡化，以及健康意識和性健康觀念的進(jìn)步，ED將成為中老年男性亟需重視的功能性疾病。而受國家開放生育政策等因素的影響，越來越多的原發(fā)或繼發(fā)性不育患者也有了生育的意愿和需求，鑒于此，本文圍繞男性ED和不育的診治進(jìn)行探討。

1 ED診療進(jìn)展

ED的發(fā)病率隨著年齡的增長而增高，40～70歲成年男性的ED發(fā)病率可達(dá)52%。陰莖勃起是一個(gè)依賴血管擴(kuò)張的動態(tài)過程，主要涉及陰莖海綿體內(nèi)動脈和小梁平滑肌松弛導(dǎo)致陰莖的動脈血流增加。一氧化氮(NO)被認(rèn)為是陰莖勃起的主要介質(zhì)，來源于兩種不同的細(xì)胞類型，即神經(jīng)源性和內(nèi)皮源性一氧化氮合酶(NOS)。神經(jīng)元型NOS釋放NO激活血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生NO，隨后NO與血管平滑肌細(xì)胞鳥苷酸環(huán)化酶結(jié)合產(chǎn)生環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)，cGMP作為肌細(xì)胞內(nèi)的第二信使，可引起血管舒張，導(dǎo)致陰莖勃起。當(dāng)cGMP被5型磷酸二酯酶(PDE5)降解時(shí)，勃起最終減弱直至消退。口服PDE5型抑制劑(PDE5i)是目前治療ED的一線藥物。PDE5i通過防止cGMP降解來增加陰莖平滑肌松弛，從而幫助維持勃起。無論ED的病因如何，PDE5i都有顯著的療效。近年來，PDE5i之外的多種藥物和非藥物干預(yù)也已越來越展示出各自在ED治療中的潛力。

1.1 精氨酸補(bǔ)充治療 目前，隨著ED發(fā)病率的增高，對ED的診療需求逐步增大。PDE5i作為一種上市時(shí)間久、作用機(jī)制和療效確切的藥物，已有越來越多的ED患者依賴PDE5i類藥物的治療。然而，以下因素限制了PDE5i的使用：①PDE5i對部分患者無效；②部分患者難以耐受頭痛、臉紅和消化不良等PDE5i的不良反應(yīng)；③藥物成本、禁忌證和患者心理因素等。精氨酸作為NOS的一種生理性底物，已被認(rèn)為在治療ED方面具有潛在的價(jià)值。meta分析評價(jià)了精氨酸補(bǔ)充劑作為磷酸二酯酶抑制劑的替代品對ED具有潛在療效，納入10項(xiàng)隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)，觀察了共計(jì)540例ED患者，治療結(jié)果包括ED緩解率、國際勃起功能指數(shù)(IIEF)評分、不良反應(yīng)等。結(jié)果顯示，與給予安慰劑或不治療的患者比較，給予1 500～5 000 mg精氨酸補(bǔ)充劑可顯著提高ED緩解率(OR=3.37，95%CI為1.29～8.77，P=0.01，I2=44)；IIEF評分中，患者總體滿意度、性交滿意度均顯著增高，性高潮功能和勃起功能改善較顯著；給予精氨酸補(bǔ)充劑治療的患者不良反應(yīng)發(fā)生率為8.3%，安慰劑治療者為2.3%，兩組患者均無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生[1]。

1.2 肉毒桿菌毒素療法 ED患者靜脈閉塞功能失效多繼發(fā)于海綿體平滑肌舒張不全，靜脈阻斷治療和PDE5i治療的效果均不理想。針對海綿體平滑肌松弛的治療可能會顯著改善PDE5i治療的結(jié)果。兩項(xiàng)動物研究發(fā)現(xiàn)，肉毒桿菌神經(jīng)毒素A(BoNT-A)通過抑制腎上腺素能使神經(jīng)元釋放神經(jīng)遞質(zhì)，成功地使海綿體平滑肌松弛。隨后在埃及進(jìn)行了兩項(xiàng)人隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)。第1項(xiàng)RCT是一期臨床預(yù)試驗(yàn)，納入24例對PDE5i治療無效的血管性ED患者，干預(yù)組(12例)接受單一劑量的肉毒桿菌毒素50 U治療，7例患者可在西地那非的幫助下進(jìn)行插入性交，其中3例患者能夠完成整個(gè)性交過程[2]。第2項(xiàng)RCT是仍在進(jìn)行的二期臨床RCT，納入160例患者，干預(yù)組接受治療的肉毒桿菌毒素劑量為100 U。盡管肉毒桿菌毒素在一期臨床試驗(yàn)中顯示出一定的療效，實(shí)驗(yàn)性的肉毒桿菌毒素療法仍僅限于手術(shù)或藥物治療無效的ED患者，最終的療效與安全性有待新的二期臨床試驗(yàn)結(jié)果確認(rèn)。

1.3 脂肪來源干細(xì)胞(ADSC)移植療法 ADSC已在動物實(shí)驗(yàn)中被證實(shí)具有一定療效。既往的研究[3]結(jié)果表明，ADSC移植后可對周圍陰莖組織產(chǎn)生旁分泌作用，并在合適的條件下分化為平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和神經(jīng)元，極大地改善勃起功能。2017年，一項(xiàng)納入20項(xiàng)研究[4]的meta分析結(jié)果顯示，將248只大鼠隨機(jī)分為ADSC干預(yù)組和對照組，ADSC干預(yù)組的海綿體內(nèi)壓力和平均動脈壓比值均顯著高于對照組。該結(jié)果表明，ADSC移植治療能夠再生大鼠海綿體動脈、靜脈和神經(jīng)結(jié)構(gòu)，從而改善勃起功能。目前，仍需進(jìn)一步的人類臨床試驗(yàn)證實(shí)這一療法的潛在價(jià)值。

1.4 體外沖擊波療法 該療法是一種用于治療ED的非侵入性技術(shù)，其確切的作用機(jī)制目前尚不清楚。有研究[5]結(jié)果表明，沖擊波可能會觸發(fā)生長因子的表達(dá)和NO的合成，從而導(dǎo)致血管生成和纖維神經(jīng)再生。Sokolakis等[6]系統(tǒng)回顧性分析了ED低強(qiáng)度體外沖擊波療法(LI-ESWT)的相關(guān)文獻(xiàn)共15篇，結(jié)果顯示，LI-ESWT治療ED可能是通過刺激陰莖的機(jī)械感受器、激活新生血管生成過程、誘導(dǎo)上皮細(xì)胞新生、改善微循環(huán)、神經(jīng)再生、重建勃起組織、減輕炎性反應(yīng)和細(xì)胞氧化應(yīng)激反應(yīng)等途徑來改善勃起功能。對其作用機(jī)制的認(rèn)識，可協(xié)助改進(jìn)針對這類新療法的研究設(shè)計(jì)，提出新的治療方式。需要注意的是，有關(guān)LI-ESWT治療ED的文獻(xiàn)具有較大的異質(zhì)性，且體外沖擊波療法對勃起功能的改善作用有限，無法作為ED的一個(gè)獨(dú)立治療選擇。術(shù)后患者配合體外沖擊波治療可改善療效，未來的RCT應(yīng)側(cè)重于對這方面的研究。

1.5 陰莖靜脈結(jié)扎術(shù)和陰莖靜脈剝離術(shù) 陰莖靜脈閉塞功能障礙是由血管內(nèi)皮和平滑肌損傷所致。有研究者嘗試結(jié)扎背側(cè)靜脈以改善內(nèi)皮功能受損者的陰莖充血。Hassan等[7]的研究結(jié)果表明，在無輔助治療的情況下，陰莖靜脈結(jié)扎術(shù)后完全勃起的患者比例為31%(10/32)，勃起明顯改善的患者比例為28%(9/32)，但需額外給予PDE5i治療才能實(shí)現(xiàn)完全的勃起。Rahman等[8]則認(rèn)為，陰莖靜脈結(jié)扎術(shù)沒有持久的療效，因?yàn)殛幥o靜脈閉塞功能障礙并非由單一因素導(dǎo)致，平滑肌舒張不全也可能導(dǎo)致陰莖靜脈閉塞功能障礙。隨著近年來對陰莖靜脈解剖研究的進(jìn)一步深入，陰莖靜脈剝離術(shù)已成為治療陰莖靜脈閉塞性功能障礙的另外一種切實(shí)可行的方法。該術(shù)式改進(jìn)了陰莖靜脈結(jié)扎術(shù)中處理血管的方法，游離背側(cè)深靜脈(DDV)和海綿體靜脈(CV)直至恥骨下角交匯處再進(jìn)行結(jié)扎，將充血的回旋靜脈和動脈旁小靜脈也一并結(jié)扎。Hsu等[9]報(bào)道了167例行該術(shù)式的患者，術(shù)后隨訪時(shí)間為5.1～8.2年，其中90.4%(151例)的患者勃起功能得以改善。陰莖靜脈剝離術(shù)在ED外科治療中具有良好的應(yīng)用前景，但仍需更多的研究進(jìn)一步評估該術(shù)式的有效性。

1.6 微血管旁路陰莖血管重建術(shù)(MABS) MABS的治療目的是繞過阻塞的(遠(yuǎn)端)海綿體動脈，使供血動脈[腹壁下動脈(IEA)]的收縮期灌注量和血流量增多，直接到達(dá)陰莖背動脈，從而改善陰莖勃起。臨床常以IEA作為旁路移植動脈，離斷陰莖背動脈后，將供體血管與受體血管斷端進(jìn)行吻合。Dicks等[10]對行MABS的患者進(jìn)行超過10年的隨訪，總體成功率約為60%。Munarriz[11]報(bào)道的MABS成功率亦很高，IEA與背側(cè)靜脈吻合的成功率為36%～80%，IEA與背側(cè)動脈吻合的成功率為91%。這些患者均無需補(bǔ)充PDE5i即可實(shí)現(xiàn)完全而充分的勃起。以上兩項(xiàng)研究結(jié)果均表明，MABS是目前唯一可使血管性ED患者在不使用機(jī)械設(shè)備、藥物或放置陰莖假體的情況下恢復(fù)完全勃起功能的手術(shù)方式。Vardi等[12]的研究結(jié)果表明，對血管性ED患者行MABS后，長期成功率為48%(25/52)，手術(shù)類型(IEA-背側(cè)動脈吻合或IEA-背側(cè)靜脈吻合)對MABS的成功率無影響。因此認(rèn)為，MABS是治療血管性ED的一種長期有效的外科治療方法。

1.7 海綿體神經(jīng)移植重建術(shù) 由于手術(shù)空間狹小，海綿體神經(jīng)移植重建術(shù)對外科醫(yī)師來說是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)，主要存在以下問題：①移植神經(jīng)的縫合必須在盆腔深部進(jìn)行，術(shù)野?。虎谟捎诮Y(jié)構(gòu)細(xì)微，神經(jīng)吻合的縫合次數(shù)通常最多只有3或4次；③手術(shù)空間內(nèi)血管結(jié)構(gòu)豐富，極易發(fā)生出血，從而影響手術(shù)野的暴露；④移植物由于灌注不足或遲發(fā)的瘢痕組織形成，導(dǎo)致失敗風(fēng)險(xiǎn)較大。上述困難的克服均需要外科醫(yī)師具有熟練的手術(shù)技巧。為防止移植失敗，F(xiàn)ujioka等[13]運(yùn)用了一種新的腓腸神經(jīng)和自體靜脈伴隨移植的技術(shù)，結(jié)果顯示，7/8的患者在海綿體神經(jīng)移植重建術(shù)后能夠進(jìn)行性交，其中4例患者需在藥物的幫助下完成性交。這種方法在神經(jīng)源性ED的外科治療中顯示出良好的應(yīng)用前景，值得進(jìn)一步的研究。Souza等[14]開展了一種新的神經(jīng)再支配技術(shù)，該研究共納入10例患者，其中6例行雙側(cè)陰莖海綿體神經(jīng)移植重建術(shù)，術(shù)中分別使用股神經(jīng)連接雙側(cè)陰莖海綿體和陰莖背神經(jīng)進(jìn)行端側(cè)吻合。行雙側(cè)陰莖海綿體神經(jīng)移植的目的是為了使陰莖平滑肌纖維獲得更多的軸突接觸。多位研究者評估了根治性前列腺切除術(shù)中同時(shí)行腓腸神經(jīng)移植的效率。Sim等[15]觀察了海綿體神經(jīng)移植重建術(shù)后患者(依賴或不依賴PDE5i)能否獲得充分的勃起，手術(shù)總體有效率為63%(24/38)，未行神經(jīng)移植的患者僅有27%(13/49)能在根治性前列腺切除術(shù)后獲得勃起。Hanson等[16]的研究以海綿體神經(jīng)移植重建術(shù)后能否完成插入性交為治療有效，手術(shù)總體有效率為72%(21/29)。上述結(jié)果表明，在行保留神經(jīng)的根治性前列腺切除術(shù)時(shí)，顯微外科醫(yī)師參與受損神經(jīng)的重建可大大降低術(shù)后ED發(fā)生率。此外，還有學(xué)者報(bào)道了髂腹股溝-陰莖背側(cè)神經(jīng)成形術(shù)。Jacobs等[17]對2例脊柱裂導(dǎo)致的神經(jīng)病理性ED患者行髂腹股溝神經(jīng)-陰莖背側(cè)神經(jīng)成形術(shù)，術(shù)后18個(gè)月患者的勃起功能均有不同程度的恢復(fù)。

2 男性不育的診療進(jìn)展

2.1 歐洲泌尿外科學(xué)會(EAU)男性不育診療指南更新解讀 與2017年指南相比，2018年新版EAU男性不育指南在以下若干方面進(jìn)行了改動。首先，在診斷評估男性不育方面，新版指南建議根據(jù)WHO第5版參考值進(jìn)行精液分析，當(dāng)2次精液常規(guī)檢查結(jié)果異常時(shí)，建議行進(jìn)一步檢查；同時(shí)，在男性不育的診斷過程中，必須考慮女方因素對雙方生育結(jié)局的影響，這對最終治療方案的制定和療效的評估也有重要的作用。其次，慢性前列腺炎(CP)通過影響精子參數(shù)、降低精液中鋅含量和產(chǎn)生抗精子抗體(ASAS)而導(dǎo)致男性生育能力受損，在舊版指南中，這種關(guān)系尚無明確的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)闡明。2018年新版指南納入了最新的一項(xiàng)meta分析結(jié)果，評估CP與精液參數(shù)改變之間的關(guān)系，納入了27項(xiàng)研究共計(jì)3 241例受試者，其中慢性細(xì)菌性前列腺炎(CBP)381例(11.75%)、CP/慢性盆腔疼痛綜合征(CP/CPPS)1 670例(51.53%)，以及正常對照者1 190名(36.72%)；結(jié)果表明，CP/CPPS導(dǎo)致精子密度降低、精子活力和前向運(yùn)動能力下降，CP與精漿鋅濃度降低相關(guān)[18]。再次，在精子凍存的適應(yīng)證方面，舊版指南僅限于需行放射和化學(xué)治療、面臨無法避免的生殖毒性的患者；2018年新版指南中，增加了克氏綜合征、Y染色體無精子因子(AZF)c區(qū)缺失區(qū)缺失的青少年患者等，在這部分患者中，精子隨年齡增長而減少，因此有必要趁早行精子凍存。此外，有研究對克氏綜合征患兒的睪丸組織進(jìn)行冷凍保存，用于后續(xù)誘導(dǎo)分化為成熟精子，目前尚處于試驗(yàn)階段[19]。

2.2 精索靜脈曲張修復(fù)手術(shù)與精液參數(shù)的變化 成年男性精索靜脈曲張的發(fā)生率為5%～20%，常與不育和精子質(zhì)量下降有關(guān)。精索靜脈曲張是男性不育最常見但可糾正的原因。原發(fā)不育、繼發(fā)性不育的男性精索靜脈曲張的發(fā)生率分別為19%～41%、45%～81%，精液參數(shù)異常的男性精索靜脈曲張的發(fā)生率為30%～45%。精索靜脈曲張的治療可能與精液質(zhì)量的改善有關(guān)。一些研究和meta分析[14，18]結(jié)果顯示，精索靜脈曲張手術(shù)可顯著改善精子的活力和濃度，而有關(guān)精子形態(tài)的結(jié)論則有爭議。最近的一項(xiàng)RCT數(shù)據(jù)顯示，與對照組(未行修復(fù)手術(shù)的患者)相比，對臨床可觸及的精索靜脈曲張患者行精索靜脈曲張修復(fù)術(shù)后，患者的精子數(shù)量和活率均提高了約15%[20]。Di Bisceglie等[21]的研究結(jié)果顯示，行逆行硬化劑栓塞治療后，患者的精子密度和前向運(yùn)動能力均明顯改善，但精子形態(tài)無明顯改善。Condorelli等[22]的研究結(jié)果表明，50%以上的精索靜脈曲張患者有前列腺周圍靜脈叢(DPVP)擴(kuò)張；與無DPVP的精索靜脈曲張患者相比，有DPVP的患者精子活力更低，精液黏度增加。在精索靜脈曲張切除術(shù)后，無DPVP的患者精子運(yùn)動能力和精液黏度均較有DPVP的患者明顯改善。

2.3 精索靜脈曲張修復(fù)手術(shù)與激素水平 在激素水平方面，男性精索靜脈曲張患者可表現(xiàn)為血清卵泡刺激素(FSH)水平升高和睪酮水平降低；精索靜脈曲張切除術(shù)后，有50%～75%的患者激素水平異常似乎是可逆的。有研究[23]結(jié)果顯示，38例精索靜脈曲張患者行修復(fù)術(shù)后6個(gè)月，抑制素B水平顯著升高，F(xiàn)SH水平降低，而對照組40例年齡匹配、未行手術(shù)治療的左側(cè)精索靜脈曲張患者的抑制素B水平則無明顯變化，血清睪酮水平亦未見明顯變化；精液分析結(jié)果顯示，手術(shù)治療后精子密度和運(yùn)動能力均顯著改善。此外，有小樣本量的研究[24]結(jié)果表明，精索靜脈曲張患者的抑制素B水平可能低于正常人，這與精索靜脈曲張患者的睪丸體積呈正相關(guān)，精索靜脈曲張修復(fù)術(shù)后可明顯改善，故推測精索靜脈曲張患者的支持細(xì)胞功能受損，但可逆。另一項(xiàng)研究[25]納入了36例接受手術(shù)治療的精索靜脈曲張合并不育患者，結(jié)果顯示抑制素B水平與精子數(shù)量和形態(tài)的改善相關(guān)；故認(rèn)為血清抑制素B水平可作為評估睪丸潛在活力的可靠術(shù)前指標(biāo)，并可預(yù)測術(shù)后精液參數(shù)改善的程度。Kondo等[26]在一項(xiàng)納入了97例精索靜脈曲張患者的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，低血清FSH水平和高睪酮水平可作為手術(shù)改善精液參數(shù)的重要預(yù)測因素。Rodriguez等[27]進(jìn)行的一項(xiàng)包含202例患者的回顧性研究未能發(fā)現(xiàn)精液參數(shù)改善的預(yù)測因素。Kimura等[28]發(fā)現(xiàn)，精索靜脈曲張修復(fù)手術(shù)后年輕(<37歲)男性患者的精子密度和活率提高明顯，表明精索靜脈曲張?jiān)缙谛迯?fù)術(shù)后患者精液參數(shù)改善明顯。

2.4 精索靜脈曲張修復(fù)手術(shù)與生育結(jié)局 相比精液參數(shù)的改善和激素水平的變化，臨床上更關(guān)注的是精索靜脈曲張合并男性不育患者的生育結(jié)局。近年來精索靜脈曲張修復(fù)術(shù)通常配合輔助生殖技術(shù)(ART)進(jìn)行，包括宮腔內(nèi)人工授精(IUI)、體外受精(IVF)或卵細(xì)胞質(zhì)內(nèi)單精子注射(ICSI)等。有研究結(jié)果表明，與未治療的精索靜脈曲張患者相比，接受精索靜脈曲張修復(fù)術(shù)的患者受孕概率和活產(chǎn)率均顯著升高；精索靜脈曲張修復(fù)術(shù)亦可顯著提高自然妊娠(NP)的概率。Samplaski等[29]對373例行精索靜脈曲張修復(fù)術(shù)的不育男性的活動精子總數(shù)(TMSC)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，TMSC<500萬的男性為IVF的候選者，TMSC為500～900萬的男性建議行IUI，TMSC>900萬的男性則建議NP；結(jié)果顯示，精索靜脈曲張修復(fù)術(shù)可使TMSC顯著增多，58.8%的男性IVF患者可“升級”行IUI或NP，尤以基線TMSC<500萬的患者該參數(shù)改善最為明顯，有64.9%的男性最終選擇NP。Kirby等[30]的薈萃分析納入了7篇文獻(xiàn)共計(jì)1 241例患者，結(jié)果表明，在ART之前修復(fù)精索靜脈曲張，即使在少精子和無精子癥患者中，也能提高妊娠率和活產(chǎn)率；并提高無精癥患者的取精成功率。Esteves等[31]的綜述納入了18項(xiàng)研究和468例接受手術(shù)或經(jīng)皮介入栓塞治療的非梗阻性無精子癥和精索靜脈曲張患者，研究結(jié)果顯示，無論采取哪種方法干預(yù)，患者術(shù)后的總體取精成功率(43.9%)和妊娠率(13.6%)均較未干預(yù)者有所提高，而兩種干預(yù)技術(shù)(手術(shù)或經(jīng)皮介入栓塞治療)間的總體取精成功率和妊娠率的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。綜上所述，最新的RCT和非RCT已證實(shí)，在ART日益廣泛應(yīng)用的臨床背景下，接受治療的精索靜脈曲張患者的生育結(jié)局顯著優(yōu)于未接受治療的患者。精索靜脈曲張修復(fù)術(shù)可通過提高NP率或ICSI后的活產(chǎn)率來增加夫婦的受孕機(jī)會。不過，已有的研究質(zhì)量和證據(jù)等級依舊存在不足之處，因此需要進(jìn)一步的臨床觀察和研究，重點(diǎn)關(guān)注受孕和活產(chǎn)率，而非單純的精液參數(shù)變化。