腎癌外科治療的創(chuàng)新與發(fā)展
——國家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)獲獎(jiǎng)體會(huì)與思考

時(shí)佳子 曲 樂 王林輝

腎癌是泌尿系統(tǒng)常見的惡性腫瘤。20世紀(jì)90年代初期，開放根治性腎切除術(shù)是腎癌外科治療的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式，但手術(shù)創(chuàng)傷大，患者術(shù)后恢復(fù)慢。早期腎癌患者行根治性腎切除術(shù)后腎功能損害大，易發(fā)生慢性腎衰竭；中晚期腎癌的手術(shù)難度大，術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)高，目前尚缺乏有效的治療手段[1]。上海長征醫(yī)院泌尿外科團(tuán)隊(duì)圍繞上述難題開展研究，歷時(shí)20余年，取得以下成果。首先，建立腎癌多元化微創(chuàng)手術(shù)體系，實(shí)現(xiàn)從開放向微創(chuàng)的轉(zhuǎn)變，率先將普通腹腔鏡、三維腹腔鏡、單孔腹腔鏡、機(jī)器人輔助腹腔鏡、經(jīng)自然腔道內(nèi)鏡手術(shù)融合應(yīng)用于腎癌外科治療，在國內(nèi)首創(chuàng)3項(xiàng)腎癌經(jīng)臍單孔腹腔鏡新術(shù)式，實(shí)現(xiàn)了腎癌手術(shù)的“微微創(chuàng)”。腎癌手術(shù)的總體微創(chuàng)率從10.5%提高至93.7%。其次，制定早期腎癌精準(zhǔn)化保腎手術(shù)策略，提高保腎比例和效果，建立基于三維影像導(dǎo)航、實(shí)時(shí)超聲定位、近紅外顯像的影像學(xué)數(shù)字化腎腫瘤精準(zhǔn)評(píng)估系統(tǒng)，提高了內(nèi)生型、腎門部等高難度腎癌的保腎手術(shù)比例；首創(chuàng)區(qū)域性腎實(shí)質(zhì)阻斷、“蛙跳式”腎動(dòng)脈分支阻斷、熒光導(dǎo)航腎動(dòng)脈分支阻斷等零缺血保腎技術(shù)，進(jìn)一步提高保腎手術(shù)效果。早期腎癌保腎手術(shù)率從11.0%提高至85.6%。最后，創(chuàng)建中晚期腎癌綜合序貫治療模式，制定國人靶向藥物個(gè)體化用藥方案，改善臨床療效，降低毒副反應(yīng)，有效控制腫瘤進(jìn)展、延長患者生存期；首次發(fā)現(xiàn)腎癌靶向藥物耐藥相關(guān)lncARSR、lncSRLR和腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)的lncMRCCAT1、趨化因子受體4(CXCR4)蛋白，并初步建立了用于評(píng)估腎癌耐藥和轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的臨床模型。中晚期腎癌患者的5年生存率從32.5%提高至45.3%。本項(xiàng)目共發(fā)表論文315篇，其中被SCI收錄90篇，先后獲2017年教育部科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)、2013年上海市科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)、2009年上海市醫(yī)學(xué)科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)、2003年上海市科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)、2001年軍隊(duì)科技進(jìn)步三等獎(jiǎng)。于2018年申報(bào)并成功獲得國家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)。以下就本團(tuán)隊(duì)在腎癌研究歷程和國家獎(jiǎng)獲得方面的經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行總結(jié)。

1 咬定青山不放松，科學(xué)凝練研究方向是創(chuàng)新發(fā)展的關(guān)鍵

伴隨著臨床醫(yī)學(xué)知識(shí)的爆炸式增長，臨床?？频姆止ぴ絹碓郊?xì)。以往“樣樣精通”的研究模式只會(huì)帶來“樣樣膚淺”的后果。臨床醫(yī)師在從事科學(xué)研究的過程中需要將方向不斷聚焦。上海長征醫(yī)院泌尿外科團(tuán)隊(duì)堅(jiān)持腎癌基礎(chǔ)與臨床研究25年，累計(jì)培養(yǎng)腎癌研究方面的研究生40余人，團(tuán)隊(duì)成員先后獲得全軍優(yōu)秀博士、上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)青年科技英才揚(yáng)帆計(jì)劃、上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)“科技啟明星”計(jì)劃、上海市教育委員會(huì)“晨光學(xué)者”計(jì)劃、軍隊(duì)人才成長項(xiàng)目、上海市衛(wèi)生系統(tǒng)“醫(yī)苑新星”、上海市衛(wèi)生系統(tǒng)“新百人計(jì)劃”、上海市衛(wèi)生系統(tǒng)銀蛇獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)、上海市優(yōu)秀學(xué)科帶頭人、上海市領(lǐng)軍人才、上海市科技精英等各類人才項(xiàng)目支持。

臨床需求是確定科研方向的重要依據(jù)。在長期的臨床實(shí)踐工作中，本團(tuán)隊(duì)不斷凝練腎癌研究方向，主要聚焦在3個(gè)方面。①腎癌的微創(chuàng)外科治療：外科手術(shù)被認(rèn)為是治愈腎癌的唯一有效手段。因此，腎癌的微創(chuàng)外科治療一直是本研究團(tuán)隊(duì)的主要研究方向之一，主要包括先進(jìn)器械的研發(fā)和應(yīng)用(如單孔腹腔鏡技術(shù)，機(jī)器人輔助腹腔鏡技術(shù)，水刀、激光、射頻、冷凍等新型能量平臺(tái))，以及手術(shù)技術(shù)的創(chuàng)新和改良(如超早期腎動(dòng)脈阻斷、熒光引導(dǎo)腎動(dòng)脈分支阻斷等)兩個(gè)方面。通過外科手術(shù)實(shí)現(xiàn)早期腎癌的“高保腎”“高微創(chuàng)”，晚期腎癌的“高切除”“高生存”，最終達(dá)到腎癌患者腫瘤學(xué)、功能學(xué)、創(chuàng)傷學(xué)獲益的最大化。②腎癌靶向藥物治療耐藥機(jī)制的研究：以酪氨酸激酶抑制劑為代表的小分子靶向藥物極大地改善了晚期腎癌患者的預(yù)后，但頻發(fā)的耐藥現(xiàn)象限制了其臨床應(yīng)用[2]，本研究團(tuán)隊(duì)在國際上率先建立了腎癌靶向藥物耐藥細(xì)胞系和移植瘤模型，篩選出耐藥相關(guān)的長鏈非編碼RNA lncARSR、lncSRLR，相關(guān)成果發(fā)表于CancerCell、Oncogene等雜志[3-4]。受上海申康醫(yī)院發(fā)展中心臨床科技創(chuàng)新項(xiàng)目資助，本研究團(tuán)隊(duì)目前正牽頭開展國內(nèi)首個(gè)前瞻性、非干預(yù)性、多中心臨床研究，試圖建立腎癌靶向藥物治療敏感性的預(yù)測模型，指導(dǎo)臨床醫(yī)師為腎癌患者選擇合適的靶向藥物。③腎癌轉(zhuǎn)移機(jī)制的研究：約1/3的腎癌患者首次就診時(shí)即發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處(肺、骨等)轉(zhuǎn)移。手術(shù)切除原發(fā)腫瘤后，仍有20%～30%的患者發(fā)生局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。腫瘤轉(zhuǎn)移是腎癌患者死亡的主要原因。本研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，腎癌轉(zhuǎn)移預(yù)警長鏈非編碼RNA，能夠調(diào)控腎癌腫瘤干細(xì)胞表型來促進(jìn)轉(zhuǎn)移發(fā)生，相關(guān)成果發(fā)表于NatureCommunications[5]；建立了手術(shù)治療局限性腎癌預(yù)后預(yù)測模型——腎細(xì)胞癌lnc 4分子模型，相關(guān)成果發(fā)表于EuropeanUrology[6]；于國際上首次報(bào)道lncMRCCAT1、lncEGFR-AS1、CXCR4 等能夠促進(jìn)腎癌轉(zhuǎn)移的發(fā)生[7]。有關(guān)腎癌轉(zhuǎn)移的研究獲得了國家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目的資助。

2 擇善而從采眾長，重視學(xué)科交叉融合是創(chuàng)新發(fā)展的動(dòng)力

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)跨領(lǐng)域、跨學(xué)科的發(fā)展特點(diǎn)讓臨床醫(yī)師告別了“單打獨(dú)斗”的時(shí)代，“抱團(tuán)取暖”的合作研究模式成為必然。學(xué)科融合發(fā)展一方面能夠優(yōu)勢互補(bǔ)、資源共享，發(fā)揮1+1>2的協(xié)作效應(yīng)；另一方面不同學(xué)科之間的交叉合作，往往可以碰撞出創(chuàng)新的火花，是創(chuàng)新思維的源泉。

本研究團(tuán)隊(duì)主要從4個(gè)方面開展學(xué)科交叉合作。①“醫(yī)-工-貿(mào)”合力：工欲善其事，必先利其器。外科手術(shù)技術(shù)的進(jìn)步往往依賴于手術(shù)器械、設(shè)備的研發(fā)和應(yīng)用。2008年世界腔道泌尿外科大會(huì)在上海舉行，大會(huì)主席孫穎浩院士邀請了世界知名單孔腹腔鏡手術(shù)大師美國克利夫蘭醫(yī)學(xué)中心泌尿外科主任Jihad Kaouk教授演示了1例單孔腹腔鏡根治性腎切除術(shù)，讓在場的醫(yī)師大開眼界，也激發(fā)大家將手術(shù)方式微創(chuàng)化，造?；颊摺＠肑ihad Kaouk教授手術(shù)留下的單孔手術(shù)通道，尋求力學(xué)、工程學(xué)專家?guī)椭?，通過醫(yī)工貿(mào)合作，研發(fā)適合國人解剖特點(diǎn)的單孔腹腔鏡專用器械，如單孔腹腔鏡通道、拉鉤等，有效解決了器械打架、顯露困難、視野盲區(qū)等手術(shù)難題，授權(quán)并轉(zhuǎn)化15項(xiàng)相關(guān)專利；之后在國內(nèi)率先將單孔腹腔鏡技術(shù)應(yīng)用于泌尿外科手術(shù)中，首創(chuàng)單孔腹腔鏡腎癌根治術(shù)、腎部分切除術(shù)等術(shù)式。醫(yī)工貿(mào)的有機(jī)結(jié)合，大大加快了外科醫(yī)師創(chuàng)新思維轉(zhuǎn)向臨床應(yīng)用的進(jìn)程。②基礎(chǔ)與臨床合作：基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究的突破能夠促進(jìn)臨床醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，而臨床實(shí)踐又為基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究提供問題來源。為研究腎癌轉(zhuǎn)移、耐藥相關(guān)信號(hào)通路，本研究團(tuán)隊(duì)與國際合作生物信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)研究中心主任王紅陽院士課題組開展合作；為研究腎癌的表觀遺傳學(xué)機(jī)制，與全軍醫(yī)學(xué)分子遺傳學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任孫樹漢教授開展合作；為研究腎癌的早期診斷、預(yù)后判斷，與中科院腫瘤轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)專家王躍祥研究員開展合作；為研究腎臟分化和再生機(jī)制，與“973”首席科學(xué)家、心血管分化與再生研究專家鐘濤教授合作。與專業(yè)的基礎(chǔ)科研團(tuán)隊(duì)合作，為本研究團(tuán)隊(duì)開展臨床需求導(dǎo)向轉(zhuǎn)化研究提供了動(dòng)力支持。③MDT診療團(tuán)隊(duì)：與腎內(nèi)科、腫瘤科、骨科、影像科、病理科、營養(yǎng)科等科室聯(lián)合，建立上海長征醫(yī)院泌尿外科腎癌MDT診療團(tuán)隊(duì)，實(shí)現(xiàn)腎癌圍術(shù)期多學(xué)科全程管理。同時(shí)與醫(yī)院優(yōu)勢學(xué)科的聯(lián)合能夠?qū)崿F(xiàn)資源互補(bǔ)。比如，通過與骨腫瘤科的合作，建立了國內(nèi)最大的腎癌骨轉(zhuǎn)移患者原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶配對(duì)標(biāo)本庫，為開展腎癌骨轉(zhuǎn)移方面的研究奠定基礎(chǔ)。④國內(nèi)外泌尿外科同行合作：相比于單中心的樣本量少、代表性差，臨床多中心研究的樣本量大、外推性強(qiáng)。作為國內(nèi)唯一受邀單位，本研究團(tuán)隊(duì)參加了4項(xiàng)單孔腹腔鏡手術(shù)國際多中心研究，并參編國際單孔腹腔鏡專著[8]。作為牽頭單位，聯(lián)合國內(nèi)11家三級(jí)甲等醫(yī)院，開展“局限性腎癌腎部分切除術(shù)與根治術(shù)臨床療效對(duì)照研究”“腎部分切除術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素研究”的多中心研究項(xiàng)目。多中心合作已成為高水平臨床研究的催化劑。

3 九層之臺(tái)累土起，規(guī)范病例標(biāo)本管理是創(chuàng)新發(fā)展的基石

完備的第一手臨床資料是臨床醫(yī)師開展科研工作的基石。中國人口基數(shù)大、患者數(shù)量多理應(yīng)成為國內(nèi)學(xué)者開展大樣本臨床研究的優(yōu)勢所在；然而，臨床病例資料的缺失和不規(guī)范卻成為制約高水平臨床研究開展的瓶頸。以往對(duì)于腎癌病例的管理是以課題研究為導(dǎo)向的，即根據(jù)課題研究方向，對(duì)腎癌患者的臨床資料進(jìn)行總結(jié)并隨訪。這往往存在以下兩個(gè)問題：①雖然課題方向不同，但所需臨床病例資料會(huì)有重疊部分，而每開展一個(gè)課題就進(jìn)行一次病例收集、隨訪，導(dǎo)致重復(fù)勞動(dòng)，效率低。②在回顧性總結(jié)報(bào)告時(shí)，發(fā)現(xiàn)往往存在原始病歷記錄不全、患者失訪等問題，缺乏真正有科研價(jià)值的病例。針對(duì)以上問題，近年來本研究團(tuán)隊(duì)對(duì)每例入院腎癌患者的病歷、標(biāo)本資料實(shí)現(xiàn)常態(tài)化規(guī)范管理，包括3個(gè)方面。①規(guī)范原始病歷記錄：開發(fā)腎癌患者專用病歷系統(tǒng)，統(tǒng)一手術(shù)記錄、出院小結(jié)等，一線醫(yī)師需按要求規(guī)范記錄病程，實(shí)現(xiàn)了腎癌原始病程記錄的標(biāo)準(zhǔn)化。②多途徑提高隨訪率：依托第二軍醫(yī)大學(xué)研究型醫(yī)師科研項(xiàng)目，聘請科研助理，專職負(fù)責(zé)腎癌患者的隨訪工作，于術(shù)后1、3個(gè)月和1年等時(shí)間定期提醒患者復(fù)查，完善檢查項(xiàng)目，采用微信、短信、電話、網(wǎng)站、患教會(huì)等多途徑聯(lián)合，有效提高患者隨訪率，本中心腎癌患者2年隨訪率可達(dá)85%以上。③有效的標(biāo)本留取：依托上海長征醫(yī)院百萬級(jí)生物樣本庫，對(duì)每例行手術(shù)治療的腎癌患者，留取標(biāo)本(包括術(shù)前血液、尿液標(biāo)本，手術(shù)切除腫瘤、癌旁組織、正常腎組織，術(shù)后血液、尿液標(biāo)本等)，取樣的操作人員均經(jīng)過生物樣本庫理論、實(shí)踐、質(zhì)量控制相關(guān)培訓(xùn)，以保證樣本的質(zhì)量。所有樣本可重復(fù)多次利用，為科研工作奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

在此特別感謝孫穎浩院士全程指導(dǎo)并領(lǐng)銜腎癌研究，為腎癌亞專業(yè)定方向、打基礎(chǔ)、謀發(fā)展、求創(chuàng)新。早在20世紀(jì)90年代，孫穎浩院士就在上海長海醫(yī)院泌尿外科成立了腎癌亞專業(yè)組，確定腎癌為學(xué)科發(fā)展方向之一，并不斷地提供基金和人才支持，傾心傾力推動(dòng)腎癌研究。2013年，成立第二軍醫(yī)大學(xué)腎癌專病中心，進(jìn)一步夯實(shí)腎癌研究平臺(tái)基礎(chǔ)。孫穎浩院士聚焦泌尿系統(tǒng)腫瘤的臨床研究，在創(chuàng)新工作開展、重大課題研究、成果總結(jié)提升方面有著獨(dú)到的見解，積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)。為本研究團(tuán)隊(duì)的腎癌課題研究、成果申報(bào)提供了有力的指導(dǎo)意見。

成績屬于過去，未來任重而道遠(yuǎn)。國家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)只是對(duì)本研究團(tuán)隊(duì)過去25年工作的階段性總結(jié)。站在新的起點(diǎn)上，仍需繼續(xù)努力、攻堅(jiān)克難，推動(dòng)腎癌臨床科學(xué)研究的不斷進(jìn)步。