特發(fā)性肺纖維化治療研究進(jìn)展

尚 鑫，肖順瓊，唐志宇

（1.重慶醫(yī)科大學(xué)2016級碩士研究生，重慶 400016；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川中醫(yī)院，重慶 402160）

特發(fā)性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是指在缺乏明確病因的情況下出現(xiàn)肺損傷，且漸進(jìn)性加重，最終導(dǎo)致呼吸衰竭和死亡的肺間質(zhì)性疾病。IPF的發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能與遺傳因素、環(huán)境暴露等相互作用引起肺泡上皮細(xì)胞損傷，肺異常修復(fù)導(dǎo)致的纖維增生有關(guān)。表現(xiàn)為咳嗽、不可逆性呼吸困難、肺功能下降及呼吸衰竭等，影像檢查示支氣管擴(kuò)張的雙側(cè)網(wǎng)狀混濁及胸膜下的蜂窩狀改變，影像檢查不典型者需行肺活檢確定其病性[1]。

《丹溪手鏡·肺痿肺癰腸癰》謂“小便難，大便如豚腦，唾血，上氣喘滿，脈虛數(shù)”為“不治證”[2]。流行病學(xué)研究表明，近半患者3年生存率為34%，5～10年生存率僅為19%，中位生存期為3年[3-4]。

1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療

抗纖維化藥物治療：①吡非尼酮和多蛋白激酶抑制劑Nintedanib可抑制成纖維細(xì)胞增殖[5-6]，PFD在中國治療試驗(yàn)中樣本量小和證據(jù)不足。②干擾素具有抗纖維化、抗細(xì)胞增生等特點(diǎn)[7]，但無法避免嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生[8]。

抗炎藥物治療：①研究顯示類固醇激素對IPF生存率無積極作用，副作用大，歐美等國家2002年在IPF臨床指南上不再推薦其作為主要治療藥物[9-10]。②環(huán)磷酞胺、硫唑嘌呤等免疫調(diào)節(jié)藥物在治療的同時(shí)帶來骨髓抑制和膀胱癌等嚴(yán)重的副作用也飽受爭議，臨床應(yīng)用較少。

抗氧化治療：N-乙酰半胱氨酸（NAC）可有效抑制IPF肺部組織中肺泡上皮細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)變[11]，目前臨床運(yùn)用較多、安全可靠，但單一使用對其癥狀及病理學(xué)無改善。

基因治療：是目前研究熱點(diǎn)，尚無大的進(jìn)展。

非藥物治療：①機(jī)械通氣治療可臨時(shí)緩解癥狀，但生存期無明顯延長。②肺移植手術(shù)作為有效延長生命的唯一方式。肺移植術(shù)后整體生存率較低，肺源稀缺，費(fèi)用昂貴，風(fēng)險(xiǎn)高，臨床可實(shí)施性低。

目前未發(fā)現(xiàn)可逆轉(zhuǎn)IPF肺纖維化進(jìn)程的有效手段，且治療方式較為局限，據(jù)IPF患者6個(gè)月以上治療研究，最終mate分析結(jié)果顯示，相對于西醫(yī)治療，中西藥聯(lián)合治療效果更佳，可明顯延緩病情發(fā)展，改善肺功能、氧合指數(shù)等指標(biāo)，提高患者生活質(zhì)量[12]。

2 中醫(yī)論治

在“肺痿”、“肺痹”、“喘證”、“咳嗽”、“肺脹”等病名描述中，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為“肺痹”、“肺痿”與IPF更加相關(guān)[13-14]。IPF發(fā)展早、中期多見痰瘀阻絡(luò)，屬“肺痹”范疇?！端貑枴け哉摗吩唬骸啊け圆灰眩瑥?fù)感于邪，內(nèi)舍于肺。”又云：“肺痹者煩滿喘而嘔?！盵15]后期氣陰耗傷，津枯葉焦，肺葉萎弱不用，屬“肺痿”范疇?！督饏T要略·肺痿肺癰咳嗽上氣病脈證治》謂：“息搖肩者，心中堅(jiān)；息引胸中上氣者，咳；息張口短氣者，肺痿唾沫?！盵16]關(guān)于肺痿、肺痹等的記載很難涵蓋所有的間質(zhì)性肺病，因此用一個(gè)病名而論其治則治法或病因病機(jī)值得商榷。

IPF病位在肺，居于上焦，與脾、腎有關(guān)。在從肺痹至肺痿的病史演變過程中，本虛存在病程始終，除肺氣虛損外，《類證治裁?喘證》云“肺為氣之主，腎為氣之根”。王書臣首次提出“源出下焦，病本在腎”，概括其病因病機(jī)為肺腎兩虛、陰陽失衡、肺絡(luò)痹阻、外感引觸[17]。易感人群多為有肺系基礎(chǔ)病史、老年人及先天稟賦不足者。盧緒香等[18]認(rèn)為肺痹的發(fā)生與肺毒密切相關(guān)，痰瘀毒邪痹阻于肺，伏而待發(fā)。外邪引觸而發(fā)則肺失宣降，表現(xiàn)為咳嗽、氣短。崔云等[19]認(rèn)為肺痹日久，氣血漸損，痰生血滯，逐漸演變成痰瘀阻絡(luò)、氣血不利、脈絡(luò)失養(yǎng)之肺痿，終致肺失所主，宗氣外泄而亡，肺痹與肺痿可相互轉(zhuǎn)換。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為IPF常因感風(fēng)、寒、熱等外邪兼內(nèi)有水飲起病，病機(jī)核心為氣（陰）虛血瘀，特征以虛實(shí)夾雜多見，病理產(chǎn)物有瘀血、痰濕、郁熱等[20-22]。而其中的瘀血類似干血[23]，治以活血通絡(luò)、化痰除痹、益氣養(yǎng)陰、扶正祛邪為主。

中醫(yī)除與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)辨病相同外，還具有整體性病理概念“證”，運(yùn)用矛盾分析法對“證”進(jìn)行辨識[24]。徐飛等[25]統(tǒng)計(jì)IPF常見中醫(yī)證型以氣（陰）虛夾有痰瘀痹阻證為主。張紓難等[26]總結(jié)常見證候依次為肺腎氣虛證、心氣虛證、氣滯血瘀證、肺氣陰兩虛證和肺脾氣虛證。

IPF慢性遷延期是病情的危重階段，以虛實(shí)夾雜為特征，臨床證型難以統(tǒng)一，應(yīng)分期辨證，標(biāo)本兼顧，整體調(diào)節(jié)。治法當(dāng)補(bǔ)虛瀉實(shí)，通補(bǔ)兼施，以扶正固本為主，兼以祛瘀通絡(luò)，化痰止咳。

3 中醫(yī)治療

單味藥物。黃芪具有益氣固表，助脾之精微舉于胸中。其主要成分黃芪多糖可有效降低IL-4含量，同時(shí)提高干擾素γ及細(xì)胞壞死因子α含量，緩解大鼠肺纖維化，達(dá)到抗纖維化作用[27]?？疃櫡沃箍然?，其醇提物可顯著鎮(zhèn)咳，其水提物、乙酸乙提取物化痰效果明顯[28]。針對痰濁阻肺，升降失司，咳嗽、咳痰癥狀明顯者，半夏、貝母、桔梗等均有明顯的宣肺化痰、止咳平喘功效。丹參提取物丹參酮IIA可降低炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激反應(yīng)對肺泡、肺實(shí)質(zhì)損害，臨床上有活血祛瘀止痛，清心涼血除煩之功，有效緩解肺纖維化[29]。研究表明，高劑量大黃素可使大鼠肺組織氧化產(chǎn)物，和血清中TNF-α、IL-6、IL-17等炎癥刺激因子減少，而肺組織中過抗氧化酶表達(dá)水平提高，提示大黃對大鼠肺纖維化具有抗氧化及抑制炎癥作用，進(jìn)而抑制大鼠肺纖維化進(jìn)程[30]。

方劑。臨床上用大劑量水蛭、蜈蚣、地龍蟲類藥組方治療IPF，短期療效安全肯定，其基于絡(luò)病學(xué)，肺病脈絡(luò)不通而發(fā)病，遵葉天士“絡(luò)虛通補(bǔ)、絡(luò)痹辛通”原則，蟲類善搜剔絡(luò)邪，藥性峻猛，有動(dòng)血耗氣、耗傷津液之弊，需合理配伍，謹(jǐn)慎用藥[31]。如二甲消癥湯以穿山甲、鱉甲共為君軟堅(jiān)散瘀，伍黃芪、玄參益氣養(yǎng)陰，可降低SGRQ評分[32]。劉真等[33]用大量蟲類藥物通絡(luò)除痹，同時(shí)用西洋參、蟲草、蛤蚧等補(bǔ)肺益腎，其機(jī)制可能通過抑制CRP和TNF、阻斷TGF-β1，延緩肺纖維化進(jìn)程，改善肺功能。而益氣養(yǎng)陰法配合清熱潤肺、化痰止咳、通瘀解毒藥治療氣陰兩虛型IPF，有助改善呼吸困難、降低肺泡損傷程度[34]。有拆方研究顯示，將軟堅(jiān)化痰、通絡(luò)活血和益氣養(yǎng)陰藥配伍療效最佳，較單用活血藥物明顯增強(qiáng)[35]。

針灸?！肚Ы鹨矸健罚ā夺樉闹小し尾〉谄摺罚┲^：“凡肺風(fēng)氣痞絕，四肢脹滿，喘逆胸滿，灸肺俞各兩壯”。[36]李戎等[37]將化纖方藥液外用于背部兩位俞穴并聯(lián)合艾灸治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)肺組織SMAD家族蛋白明顯減少，灸藥配合能有效抑制肺纖維化進(jìn)展。

4 小 結(jié)

目前中醫(yī)治療IPF有許多需要進(jìn)一步解決的問題，病名、辨證分型尚有爭議，能否標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一化診斷、辨證分型和療效評估，也需要進(jìn)一步思考。IPF中醫(yī)治療方式多樣，應(yīng)該在傳承中發(fā)展，探尋中醫(yī)治療新的突破點(diǎn)，臨床結(jié)合實(shí)驗(yàn)，以便充分發(fā)揮中醫(yī)的治療優(yōu)勢。