PAD方案與自體造血干細(xì)胞移植用于新確診多發(fā)性骨髓瘤鞏固治療對(duì)比觀察

姬冉，苗家琪，孫艷花，卞倩玉，盛志新，冉學(xué)紅

(1 濰坊醫(yī)學(xué)院，山東濰坊261000；2 濰坊市人民醫(yī)院)

多發(fā)性骨髓瘤(MM)患者的傳統(tǒng)化療方案包括MP(馬法蘭+潑尼松)、VAD(長(zhǎng)春新堿+阿霉素+地塞米松)等，存在治療效果不佳、臨床緩解率低、復(fù)發(fā)率高等問(wèn)題[1]。自體造血干細(xì)胞移植克服了MM患者傳統(tǒng)化療的劑量依賴毒性、骨髓清除等問(wèn)題，可提高年齡<65歲的MM患者臨床療效和生存率。近年來(lái)，隨著蛋白酶體抑制劑硼替佐米的出現(xiàn)，極大的提高了MM的緩解率，美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)的骨髓瘤診治指南中已將硼替佐米推薦為骨髓瘤的一線用藥[2]。然而，硼替佐米能否完全代替自體造血干細(xì)胞移植仍存在爭(zhēng)議。本研究比較了PAD(硼替佐米+阿霉素+地塞米松)誘導(dǎo)及鞏固治療與PAD誘導(dǎo)聯(lián)合自體造血干細(xì)胞移植治療新確診的MM療效，探討硼替佐米代替自體造血干細(xì)胞移植治療MM的可能性，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2008年1月～2018年1月濰坊市人民醫(yī)院新診斷的MM患者32例，男19例、女13例，年齡32～65歲，中位年齡50歲，IgG型14例、IgD型3例、IgA型6例、輕鏈型8例、不分泌型1例。排除初診髓外浸潤(rùn)或心肺功能異常及診斷不明確的患者、既往3年內(nèi)患過(guò)惡性腫瘤的患者、周圍神經(jīng)病變超過(guò)2級(jí)的患者。按照非隨機(jī)對(duì)照方法，依據(jù)患者意愿，將32例患者分為造血干細(xì)胞移植組和PAD組。兩組患者均接受3個(gè)周期的PAD誘導(dǎo)治療，誘導(dǎo)治療后療效評(píng)估均達(dá)到完全緩解(CR)或部分緩解(PR)，然后造血干細(xì)胞移植組接受自體造血干細(xì)胞移植鞏固治療，PAD組接受PAD方案鞏固治療。造血干細(xì)胞移植組患者10例，男6例、女4例，年齡32～59歲，中位年齡49歲，IgG型4例、IgD型1例、IgA型2例、輕鏈型3例；PAD組患者22例，男13例、女9例，年齡36～63歲，中位年齡50.5歲，IgG型10例、IgD型2例、IgA型4例、輕鏈型5例、不分泌型1例。兩組患者的性別、年齡、分型等資料具有可比性。

1.2 誘導(dǎo)治療方法 兩組患者均接受3個(gè)周期的PAD誘導(dǎo)治療，具體用法如下：第1、4、8、11天給予硼替佐米1.3 mg/m2，第1～4天靜注阿霉素9 mg/m2，第1～4、9～12、17～20天口服地塞米松20 mg，每28天為1個(gè)治療周期。誘導(dǎo)治療后，造血干細(xì)胞移植組患者CR 5例、PR 5例，PAD組患者CR 9例、PR 13例。

1.3 鞏固治療方法 ①造血干細(xì)胞移植組進(jìn)行自體造血干細(xì)胞移植鞏固治療。造血干細(xì)胞移植組首先進(jìn)行外周血干細(xì)胞動(dòng)員，動(dòng)員方案：靜脈滴注環(huán)磷酰胺3.5 g/m2,當(dāng)白細(xì)胞降至<1×109/L時(shí)立即皮下注射粒細(xì)胞集落刺激因子300 μg/d，當(dāng)白細(xì)胞>10.0×109/L時(shí)采集造血干細(xì)胞并冷凍保存?；颊咭浦睬?天給予馬法蘭200 mg/m2進(jìn)行預(yù)處理，停用馬法蘭48 h后分2～3次回輸自體造血干細(xì)胞。②PAD組進(jìn)行PAD方案鞏固治療。PAD組患者繼續(xù)以PAD方案鞏固治療5個(gè)周期，鞏固治療方案與誘導(dǎo)治療方案相同。鞏固治療后，兩組患者均接受來(lái)那度胺100 mg/d進(jìn)行維持治療，直至病情惡化或出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

1.4 療效評(píng)價(jià)和隨訪觀察 鞏固治療結(jié)束后第3個(gè)月時(shí)，采用文獻(xiàn)[3]的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)患者進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，療效分為CR、PR、疾病穩(wěn)定(SD)和疾病進(jìn)展(PD)。所有患者均隨訪至2018年10月，造血干細(xì)胞移植組、PAD組的中位隨訪時(shí)間分別為36.5個(gè)月和37個(gè)月，比較兩組患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)、總生存期(OS)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Prism統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料比較用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者鞏固治療后療效比較 造血干細(xì)胞移植組10例患者鞏固治療后，6例CR(60.0%)、3例PR(30.0%)、1例PD(10.0%)；PAD組22例患者鞏固治療后，4例CR(18.2%)、8例PR(36.4%)、5例SD(22.7%)、3例PD(13.6%)、1例因化療合并感染死亡、1例失訪。兩組患者鞏固治療后CR、(CR+PR)、SD相比，P均<0.05。

2.2 兩組患者中位PFS、OS比較 造血干細(xì)胞移植組、PAD組的中位PFS分別為55個(gè)月、40個(gè)月，兩組相比，P<0.05；造血干細(xì)胞移植組、PAD組的OS分別為80個(gè)月、49個(gè)月，兩組相比，P>0.05。

3 討論

MM是起源于B細(xì)胞或漿細(xì)胞的惡性腫瘤，傳統(tǒng)化療方案治療MM的緩解率一直很低，中位生存期僅33個(gè)月[4]。在近年來(lái)引入免疫調(diào)節(jié)藥物和蛋白酶體抑制劑之前，多項(xiàng)隨機(jī)實(shí)驗(yàn)[5，6]結(jié)果表明，對(duì)于新診斷的MM患者，高劑量化療加自體造血干細(xì)胞移植的鞏固治療與單純化療的鞏固治療相比，可顯著延長(zhǎng)PFS。然而，所有這些化療方案都不包括蛋白酶體抑制劑硼替佐米[7]。近些年隨著我國(guó)硼替佐米等靶向新藥的應(yīng)用，MM患者的臨床治療取得到較大的改善，相關(guān)研究[8]表明，硼替佐米治療MM的臨床療效確切，可提高患者生存期，且安全性較高。研究[9,10]顯示，基于硼替佐米的誘導(dǎo)治療方案，可改善患者的客觀反應(yīng)率和其他相關(guān)結(jié)果，自體造血干細(xì)胞移植仍然是目前新型誘導(dǎo)劑不斷出現(xiàn)的情況下，一種安全有效的老年MM患者的首選治療模式。然而，硼替佐米的出現(xiàn)對(duì)自體造血干細(xì)胞移植的療效及移植時(shí)間提出了質(zhì)疑，硼替佐米能否完全替代自體造血干細(xì)胞移植仍需進(jìn)一步證明[11]。Attal等[12]研究顯示，在成人MM患者中，RVD(來(lái)那度胺+硼替佐米+地塞米松)治療加自體造血干細(xì)胞移植的PFS明顯長(zhǎng)于單純RVD治療，但兩種方法的OS無(wú)顯著差異。研究[13～18]表明，與烷化劑+來(lái)那度胺治療方案相比，自體造血干細(xì)胞移植能夠明顯提高患者的OS，而對(duì)于硼替佐米+來(lái)那度胺治療方案能否改善生存期尚無(wú)一致性結(jié)論。本研究以含有硼替佐米的PAD為誘導(dǎo)方案，不同方法進(jìn)行鞏固治療后都進(jìn)行沙利度胺的維持治療，直至病情惡化或出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。在本研究的鞏固治療期，我們比較了自體造血干細(xì)胞移植與PAD療法，結(jié)果顯示，對(duì)于新診斷的MM患者，與PAD鞏固治療方案相比，自體造血干細(xì)胞移植鞏固治療可顯著延長(zhǎng)中位PFS，而對(duì)患者OS無(wú)明顯影響 ,說(shuō)明對(duì)于初診年齡<65歲的MM患者，自體造血干細(xì)胞移植仍位居重要地位，硼替佐米仍不可代替自體造血干細(xì)胞移植，這可能與硼替佐米抑制26S蛋白酶體活性具有可逆性有關(guān)。

由于本研究入組患者量較少，尤其是自體造血干細(xì)胞移植組樣本量少，結(jié)論還需要進(jìn)一步大樣本量數(shù)據(jù)支持。本研究未采取隨機(jī)分組，使研究結(jié)果具有一定的局限性及偏倚，后續(xù)研究需更正。

綜上所述，對(duì)于新確診的MM患者，與PAD誘導(dǎo)聯(lián)合自體造血干細(xì)胞移植治療相比，PAD誘導(dǎo)及鞏固治療中位PFS縮短，OS無(wú)差異，硼替佐米不能完全代替自體造血干細(xì)胞移植治療MM，自體造血干細(xì)胞移植作為年齡<65歲的MM患者一線治療方案的地位并沒(méi)有改變。