賽妥珠單抗用于治療中重度斑塊狀銀屑病的研究進(jìn)展

王相峰，李月陽，郭良雨，宋燕青

0 引言

斑塊狀銀屑病是一種慢性免疫性炎癥疾病，主要涉及皮膚和關(guān)節(jié)，常與代謝綜合征、糖尿病、非酒精性脂肪肝、炎癥性腸病和牛皮癬關(guān)節(jié)炎(PsA)等多種代謝和非代謝病有關(guān)[1-4]。斑塊狀銀屑病作為一種全身性疾病越來越受研究者的重視，中重度斑塊狀銀屑病的系統(tǒng)治療逐漸成為皮膚科醫(yī)生的治療重點(diǎn)[5-8]。

最新治療指南建議針對銀屑病進(jìn)行系統(tǒng)性治療時(shí)，全身性紅皮病、慢性斑塊性銀屑病和PsA等全身性疾病使用一線藥物(包括較新的生物藥)，局灶性銀屑病使用二線藥物，Palmoplantar病使用三線藥物。另有治療指南建議在尋常銀屑病的治療過程中，如果光療和常規(guī)全身藥劑反應(yīng)不充分或不能耐受，則應(yīng)使用二線生物制劑[5-8]。

在現(xiàn)有的全身性治療方案中，生物制劑無疑起到重要作用?？筎NF-α藥物如英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗、戈利木單抗、依那西普和賽妥珠單抗的臨床應(yīng)用較為廣泛[9-10]，而只有賽妥珠單抗被批準(zhǔn)用于治療適合全身治療或光療的中重度斑塊狀銀屑病。

1 作用機(jī)制

斑塊狀銀屑病皮損局部細(xì)胞因子主要為Th1型的IL-2、IL-12和干擾素γ(IFN-γ)。其中，T細(xì)胞活化是銀屑病發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵。研究者在銀屑病皮損處發(fā)現(xiàn)高表達(dá)的TNF-α和IL-12等物質(zhì)，它們是Th1炎癥通路的關(guān)鍵細(xì)胞因子[2]?；罨腡細(xì)胞由表皮向真皮遷移，與樹突狀細(xì)胞和組織細(xì)胞相互作用產(chǎn)生IL-12和IL-23。IL-23參與初始T細(xì)胞分化成Th17細(xì)胞的過程，隨后Th17細(xì)胞分泌TNF-α等細(xì)胞因子。同時(shí)，上調(diào)的Th22細(xì)胞也增加了TNF-α等細(xì)胞因子的分泌，而TNF-α作為一種致炎細(xì)胞因子，其過度表達(dá)能夠誘導(dǎo)細(xì)胞增殖和分化，導(dǎo)致IL-22刺激角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖。因此，抑制TNF-α生物學(xué)活性成為治療中重度斑塊狀銀屑病的一個新方向。 賽妥珠單抗是一種抗TNF-α的聚乙二醇人源化的Fab片段，由含214個氨基酸的輕鏈和含229個氨基酸的重鏈組成，分子量約91 kD。它能夠與生物體的TNF-α結(jié)合，抑制TNF-α的再生。但是由于賽妥珠單抗不含完全抗體上的Fc段，因此不能錨定補(bǔ)體或引起抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性，在體外實(shí)驗(yàn)中均未介導(dǎo)細(xì)胞凋亡水平的升高[11]。

2 藥代動力學(xué)與藥效學(xué)

CZP與TNF-α結(jié)合(不能中和TNF-β)抑制其作為炎癥因子的作用。該藥在體內(nèi)的藥代動力學(xué)特性較差，然而，將40 kDa聚乙二醇(PEG)部分附著在Fab片段上可以顯著增加賽妥珠單抗的半衰期，其數(shù)值與整個抗體產(chǎn)物的半衰期相當(dāng)[12]。

皮下注射后，CZP血藥濃度的達(dá)峰時(shí)間在54～171 h之間。與靜脈注射相比，皮下注射CZP的生物利用度約為80%(76%～88%)。該藥血藥濃度與最大血藥濃度(Cmax)和血藥濃度與時(shí)間曲線下的面積(AUG)呈近似線性關(guān)系[13]。

患者的藥代動力學(xué)分析顯示，穩(wěn)態(tài)的表觀分布容積(Vss)為6～8 L[12]。在人體實(shí)驗(yàn)中還沒有關(guān)于CZP代謝的研究。動物研究實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，PEG從Fab片段中分離后就會在尿液中排泄，而不會進(jìn)一步代謝。預(yù)計(jì)Fab片段將被蛋白質(zhì)水解為肽和氨基酸，然后發(fā)生去共軛效應(yīng)[13]。在所有劑量試驗(yàn)中，CZP的最終消除階段半衰期約為14 d。皮下注射后，患者的CZP清除率估計(jì)為17～21 ml/h，受試者間差異為30.8%～38%。在人類研究中，沒有對消除的途徑進(jìn)行評估；在動物研究中，消除PEG成分的主要途徑是經(jīng)尿排泄。在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和克羅恩病患者中，較高的體重和抗藥抗體的存在與CZP清除增加有關(guān)[14]。

目前，沒有具體的臨床研究來評估腎功能損害對CZP藥代動力學(xué)的影響和針對腎功能損害患者的具體用藥劑量推薦。與皮質(zhì)類固醇、非甾體類抗炎藥、鎮(zhèn)痛藥或免疫抑制劑同時(shí)使用的藥物尚未在正式的臨床研究中得到評估，但甲氨蝶呤(MTX)可能與降低抗藥性抗體發(fā)生率有關(guān)[14]。

3 臨床評價(jià)

3.1 Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn) 一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對照的Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)，將176例中重度牛皮癬患者隨機(jī)分為3組，進(jìn)行為期12周的治療期和不超過12周的無治療隨訪期。所有患者注射初始劑量為400 mg的CZP，而后每隔1周分別注射CZP 400 mg(n=59)、CZP 200 mg(n=59)、安慰劑(n=58)，持續(xù)至第10周。該試驗(yàn)的主要療效終點(diǎn)為銀屑病區(qū)嚴(yán)重程度指數(shù)(PASI)的下降率≥75%，次要療效終點(diǎn)為PASI50和PASI90,PASI75反應(yīng)時(shí)間，復(fù)發(fā)時(shí)間，以及受影響的病灶面積累積全身面積(BSA)基線變化。

該試驗(yàn)在第12周時(shí)，使用CZP的兩組的主要療效終點(diǎn)結(jié)果均顯著高于安慰劑組：達(dá)到PASI75的患者在CZP 200 mg、CZP 400 mg和安慰劑組分別占80%、84%和4%。次要療效終點(diǎn)值也有明顯變化：使用CZP治療者在PASI90和PASI50上的反應(yīng)顯著增加。此外，CZP治療對曾暴露于TNF抑制劑的患者同樣有效。在第12周CZP 200 mg和400 mg組中，分別有77%和86%使用過TNF抑制劑的患者達(dá)到了PASI75，BSA的平均值的變化為17.8和20.3。在隨訪期中，研究者對71例符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)接受CZP 200 mg或400 mg治療的患者分別有67.6%和86.5%達(dá)到PASI75，76.5%和89.2%達(dá)到PASI50，35.3%和48.6%達(dá)到PASI90。在再治療研究中，兩組在第1次治療和再治療期的第12周PASI評分均較低。嚴(yán)重不良事件在CZP 200 mg、CZP 400 mg和安慰劑患者中發(fā)生率分別為3%、5%和2%。CZP在用藥后的第12周能夠顯著改善斑塊狀銀屑病，在第12周觀察了CZP對藥物停用后再次接受治療的試驗(yàn)組患者同樣有效[15]。

3.2 Ⅲ期臨床試驗(yàn)

3.2.1 CZP對銀屑病關(guān)節(jié)炎的作用 一項(xiàng)為期24周的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，隨機(jī)抽取409例符合篩查要求的銀屑病關(guān)節(jié)炎患者作為研究對象，研究應(yīng)用CZP對其體征和癥狀的影響。受試者隨機(jī)分為安慰劑組、200 mg CZP并且在第0、2、4周接受CZP負(fù)荷劑量400 mg組和400 mg CZP并且在第0、2、4周接受CZP負(fù)荷劑量400 mg組。本試驗(yàn)設(shè)置的主要療效終點(diǎn)是風(fēng)濕協(xié)會規(guī)定的達(dá)到ACR20的緩解率和SHS評分較基線值的變化，次級療效終點(diǎn)為第24周的PASI75、PASI90和PASI50的應(yīng)答率。

研究表明，在第24周之前，CZP組中獲得ACR20反應(yīng)的患者明顯多于安慰劑組，并且與安慰劑組相比，CZP治療在臨床上能顯著改善身體功能。在BSA基線值≥3%的患者中,兩個CZP組中的PASI50、PASI75、PASI90響應(yīng)率更顯著。第24周，接受CZP 200 mg和CZP 400 mg治療的患者分別有62.2%和60.5%的患者達(dá)到了PASI75，而安慰劑組只有15.1%。另有研究表明，CZP治療對患者有額外好處。根據(jù)皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)(DLQI)表明，患者治療后的就業(yè)狀況和生活質(zhì)量有明顯提高，可以更多地參與社會活動[16]。

3.2.2 CZP治療中重度斑塊狀銀屑病 一項(xiàng)為期48周的多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對照研究，受試者超過1 000例，這項(xiàng)研究進(jìn)一步證明了CZP在治療中重度斑塊狀銀屑病中有良好的療效。該研究設(shè)置隨機(jī)雙盲平行組依那普利(ETN)和安慰劑對照。前12周,患者按3∶3∶1∶3比例被隨機(jī)為4組，分別接受CZP 400 mg、CZP 200 mg、安慰劑、ETN 50 mg。到第16周，每一種方案中實(shí)現(xiàn)PASI 75的患者均被重新按2∶2∶1比例分為3組，進(jìn)入維持治療期，接受維持期的治療方案。該項(xiàng)研究設(shè)置的主要療效終點(diǎn)是銀屑病面積和嚴(yán)重程度指數(shù)(PAIS 75)、安慰劑(主要分析)和依那西普(二次分析)；次要療效終點(diǎn)包括在第12周、第16周和第48周各種給藥方案的PAIS下降率及PAIS 90的應(yīng)答率。

試驗(yàn)結(jié)果表明，在第12周時(shí)，CZP組PASI 75應(yīng)答率顯著高于安慰劑組與ETN組。48周內(nèi)，從CZP 400 mg重新分組到400 mg或200 mg的CZP組的PASI 75應(yīng)答率高于分組到安慰劑組，且重分組到400 mg組的PASI 75應(yīng)答率最高。與安慰劑相比，CZP組的所有終點(diǎn)均有顯著增加，在400 mg的劑量下反應(yīng)最大，表明CZP能夠改善銀屑病癥狀，且在高劑量時(shí)療效更佳[11,17]。

4 不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)

4.1 不良反應(yīng) 在Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)中，不良事件(AEs)的嚴(yán)重程度為輕度或中度，常見的不良反應(yīng)有鼻咽炎、頭痛和瘙癢。嚴(yán)重的AEs(SAEs)以尿路感染、腸胃炎和播散性肺結(jié)核為代表。Ⅲ期臨床試驗(yàn)的不良反應(yīng)與Ⅱ期臨床試驗(yàn)相比，未見新型不良反應(yīng)發(fā)生。CIMPACT試驗(yàn)中，不同CZP治療組患者的AEs發(fā)生率相當(dāng)，安慰劑組患者AEs發(fā)生率最高。報(bào)道最多的AEs(在CZP組有≥5%的患者發(fā)生)為鼻咽炎和上呼吸道感染。在第16周AEs的發(fā)生也有類似的趨勢；在CIMPASI-1試驗(yàn)中，接受CZP 400 mg治療的患者每100隨訪年數(shù)的不良反應(yīng)發(fā)生為375.9,接受CZP 200 mg治療的為292.3，安慰劑治療的為279.1；到48周時(shí)，CZP 400 mg組和CZP 200 mg組患者的不良反應(yīng)發(fā)生分別下降為277.5和236.0。CIMPASI-1的CZP 400 mg組中報(bào)告了12例嚴(yán)重感染，如皮膚真菌感染、帶狀皰疹、皰疹性皮炎、EB病毒感染、鼻咽炎、上呼吸道感染等；在CIMPASI-2試驗(yàn)中，有腹部膿腫和血腫感染發(fā)生。

在其他擴(kuò)展研究中，快速psa試驗(yàn)中最常報(bào)告的非感染性AEs是腹瀉(CZP組3.6%、安慰劑組2.9%)和頭痛(CZP組3.6%、安慰劑組1.5%)。在感染性AEs中，最常見的是鼻咽炎(CZP 組8.7%，安慰劑組7.4%)和上呼吸道感染(CZP組7.8%，安慰劑組5.1%)。AEs的嚴(yán)重程度從輕度到中度都有發(fā)生。在96周的擴(kuò)展研究中，345例患者(87.8%)發(fā)生AES，大部分患者病情輕微或中度，在67例患者中SAEs發(fā)生率為17.0%。最常見的嚴(yán)重感染是肺炎、艾滋病毒、紅斑和尿路感染，未見活動性結(jié)核病例發(fā)生。擴(kuò)展試驗(yàn)期間，6例患者發(fā)生了AE并導(dǎo)致死亡(心肌梗死、猝死、心臟驟停、乳腺癌、淋巴瘤、嚴(yán)重膿毒癥，各1例)，其中心臟并發(fā)癥與使用CZP無關(guān)[11,15-19]。

4.2 注意事項(xiàng)

4.2.1 自身免疫性反應(yīng) 用CZP治療可形成自身抗體和罕見狼瘡樣綜合征，出現(xiàn)狼瘡樣綜合征癥狀應(yīng)停藥。

4.2.2 乙肝病毒復(fù)活 CZP可使乙肝病毒(HBV)攜帶者的HBV復(fù)活，有時(shí)是致命的。因此，乙肝病毒攜帶者確有需要時(shí)，整個治療階段和治療結(jié)束后幾個月內(nèi)，應(yīng)密切監(jiān)測臨床癥狀和化驗(yàn)結(jié)果。

4.2.3 對神經(jīng)系統(tǒng)影響 TNF抑制劑包括CZP治療可引起新的或原有脫髓鞘病惡化，當(dāng)患者可能或患有中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病癥時(shí)，應(yīng)慎用TNF抑制劑[20]。

5 在妊娠人群中的應(yīng)用

一項(xiàng)在妊娠人群中進(jìn)行的有關(guān)CZP治療作用及安全性的臨床試驗(yàn)，共有372例符合納入標(biāo)準(zhǔn)的孕婦。研究未發(fā)現(xiàn)CZP對嬰兒或妊娠期母體有不良反應(yīng)，并且在所有嬰兒體內(nèi)均未檢測到CZP。這可能與CZP是抗TNF-α單克隆抗體的聚乙二醇化片段，不會透過胎盤有關(guān)[21]。

基于這項(xiàng)研究的結(jié)果以及現(xiàn)有的安全性數(shù)據(jù)，CZP可以使用到懷孕以及孕前期和孕中期，因其不會轉(zhuǎn)移到胎兒體內(nèi)，醫(yī)生可以考慮將相關(guān)患者的妊娠期用藥(如英夫利希單抗、阿達(dá)木單抗等)更換為CZP。但是如果孕婦使用其他單抗的治療效果更好，則不考慮更換藥物，避免引發(fā)潛在的風(fēng)險(xiǎn)，患者成功妊娠是維持靜止的疾病狀態(tài)的關(guān)鍵。CZP對于銀屑病、炎癥性腸病、克羅恩病等有顯著的誘導(dǎo)緩解和維持緩解的作用，診斷后盡早使用能夠提高療效。CZP對英夫利昔單抗失去應(yīng)答或不耐受的患者同樣有效，可促進(jìn)瘺管閉合，提高患者的生活質(zhì)量及工作收益。CZP經(jīng)皮下注射給藥，無靜脈輸液反應(yīng)，給藥方便[22-23]。

6 結(jié)論

從Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗(yàn)以及其他研究的結(jié)果來看，CZP是一種很有前途的新型TNF-α抑制劑。相比于傳統(tǒng)藥物，CZP用于治療中重度斑塊狀銀屑病迅速有效且長期使用安全性較高；CZP作為一種妊娠期B類藥物，未見對嬰兒和母體有損害。Ⅲ期試驗(yàn)結(jié)果表明，高劑量的CZP治療效果比低劑量的CZP和同等劑量的其他生物制劑(依那普利等)治療效果更加顯著，可以有效治療皮膚疾病，改善患者的生活質(zhì)量。