氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)在慢性阻塞性肺疾病中的研究進(jìn)展

吳 凡，李澤庚，童佳兵，楊勤軍，尹志勇

（1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)，安徽合肥230031； 2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，安徽合肥230031）

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是破壞性、不完全性可逆氣流受限、易致殘，且加齡進(jìn)展的肺系疾?。?］。其病情特點(diǎn)是反復(fù)遷延、急性加重，影響勞動(dòng)能力及生活質(zhì)量。COPD的主要特點(diǎn)為肺細(xì)小氣道的持續(xù)性阻塞、慢性炎癥反應(yīng)及肺細(xì)小氣道組織重建，這些因素導(dǎo)致通氣氣流減緩和肺泡彈性回縮力減弱［2］。有研究表明氧化應(yīng)激是導(dǎo)致COPD發(fā)病率和死亡率升高的一個(gè)重要因素［3］。炎癥因子和其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路對(duì)于COPD的發(fā)生發(fā)展起重要作用［4］。氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)均存在COPD發(fā)病及病變過(guò)程當(dāng)中，本文就氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)對(duì)COPD病變影響作一綜述。

1 COPD與氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激反應(yīng)產(chǎn)生氧化物（ROS）和活性氮簇（RNS）等氧化病理產(chǎn)物，導(dǎo)致組織損傷，主要表現(xiàn)在ROS等氧化物對(duì)DNA、蛋白質(zhì)及脂質(zhì)的氧化損傷［5］。ROS與多不飽和脂肪酸反應(yīng)分解丙二醛（MDA），可以反映患者體內(nèi)自由基氧化損傷程度，為脂質(zhì)過(guò)氧化的標(biāo)志［6］。8-羥基脫氧鳥苷（8-OHdG）是DNA氧化損傷的終產(chǎn)物，被公認(rèn)為是DNA 氧化損傷的標(biāo)志物［7］；蛋白質(zhì)羰基（PC）是ROS對(duì)機(jī)體蛋白質(zhì)損傷的產(chǎn)物，認(rèn)為是蛋白氧化損傷程度的有效指標(biāo)［8］。蔣雪蓮等［9］研究發(fā)現(xiàn)COPD組患者血清MDA、PC、8-OHdG濃度較健康組明顯升高。抗氧化物如維生素C、維生素E、谷胱甘肽（GSH）等不足，或酶類如超氧化物歧化酶（SOD）、氧化物酶6（PrdX6）、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GSHPx）和過(guò)氧化氫酶（CAT）等重要抗氧化酶減少直接影響抗氧化能力。Sundar等［10］研究表明，PrdX6 能夠增加機(jī)體抗氧化物酶水平，在COPD中發(fā)揮抗氧化作用。GSH-Px能特異性地催化谷胱甘肽（GSH）與過(guò)氧化物發(fā)生還原反應(yīng)，主要和O2-及-OH結(jié)合生成氧化型谷胱甘肽（GSSG），達(dá)到消除自由基的作用［11］。唐凡林［12］研究發(fā)現(xiàn) COPD 患者血清GSH-Px水平明顯低于正常組。肺臟較大的呼吸膜面積、豐富的血供以及暴露的高含氧環(huán)境，氧化反應(yīng)容易發(fā)生而損傷氣道和肺泡上皮細(xì)胞，導(dǎo)致細(xì)胞功能障礙；活性氧攻擊細(xì)胞膜磷脂中不飽和脂肪酸可引發(fā)脂質(zhì)過(guò)氧化作用而溶解細(xì)胞，均可導(dǎo)致肺和氣道損傷，誘發(fā)及加重COPD。

2 COPD與炎癥因子

Shanmugam等［13］認(rèn)為COPD本質(zhì)上是一種慢性系統(tǒng)性炎癥疾病，機(jī)體炎癥介質(zhì)對(duì)于COPD的發(fā)病扮演重要角色。巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞等多種炎癥細(xì)胞及其釋放的炎癥介質(zhì)共同參與。T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致COPD發(fā)病的主要因素之一，白細(xì)胞介素17（IL-17）促進(jìn)肺部炎癥反應(yīng)和（或）結(jié)構(gòu)破壞作用最強(qiáng)［14］。IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、IL-17、IL-23 等白介素均為促炎因子，與COPD患者氣流受限密切相關(guān)，可導(dǎo)致和加重氣道炎癥［15-18］。王鵬雁等［19］發(fā)現(xiàn) γ 干擾素（IFN-γ）、血小板衍生生長(zhǎng)因子（PDGF）參與COPD大鼠肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞（PASMCs）合成分泌IFN-γ和PDGF-AB，進(jìn)而加重炎癥反應(yīng)及影響肺血管重塑。Marcun等［20］證實(shí)COPD急性加重表型患者外周血腦納肽前體（NT-BNP）升高，且與心力衰竭無(wú)相關(guān)性，腦納肽前體蛋白（NT-proBNP）可評(píng)估COPD加重表現(xiàn)及患者的發(fā)病及預(yù)后。C反應(yīng)蛋白（CRP）是由肝細(xì)胞合成的急性時(shí)相蛋白，Patel等［21］發(fā)現(xiàn) COPD 急性加重表型患者唾液中CRP含量明顯升高。細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1）是一類跨膜糖蛋白，表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞和其他抗原遞呈細(xì)胞表面上，sICAM-1存在于COPD急性加重患者的支氣管肺泡，在痰、血液和肺組織中均有升高，與COPD的嚴(yán)重程度分級(jí)呈正相關(guān)［22］。IL-10作為抑炎因子，抑制氣道內(nèi)中性粒細(xì)胞的活化、聚集等炎癥反應(yīng)過(guò)程，降低氣道高反應(yīng)，控制COPD癥狀。溫雪萍等［23］發(fā)現(xiàn)COPD急性加重期患者血清IL-10水平低于正常對(duì)照組，緩解期組低于急性加重期組。CD4+、CD25+Treg是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的具有誘導(dǎo)和維持免疫耐受作用的一群表型和功能特異的T細(xì)胞亞群。郝璐等［24］研究證實(shí)，CD4+、CD25+Treg 細(xì)胞下降會(huì)導(dǎo)致Foxp3表達(dá)減少，免疫調(diào)節(jié)作用降低，氣道炎癥抑制作用減弱，加速COPD發(fā)生。脂聯(lián)素（APN）是潛在具有調(diào)節(jié)COPD炎癥反應(yīng)的激素蛋白，參與全身和氣道炎癥進(jìn)程［25］；劉芳［26］研究結(jié)果表明，COPD加重期APN值小于穩(wěn)定期，死亡者值小于生存者。

3 氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)對(duì)于COPD的作用

氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)作為COPD的致病因素，在COPD的發(fā)生發(fā)展中更多是共同致病。氧化應(yīng)激反應(yīng)可以直接或通過(guò)各種通道加劇氣道炎癥反應(yīng)。氧自由基及活性氧直接減弱黏膜功能和內(nèi)皮細(xì)胞的黏附性，增強(qiáng)內(nèi)皮滲透性，影響細(xì)胞外基質(zhì)的重建，對(duì)氣道上皮細(xì)胞造成直接損傷及炎癥反應(yīng)［27］；轉(zhuǎn)錄因子核因子 κB（NF-κB）、激活蛋白 1（AP-1）等能夠被激活而釋放炎癥介質(zhì)或通過(guò)降低變形能力導(dǎo)致中性粒細(xì)胞在肺內(nèi)的滯留、活化，還可以促進(jìn)中性粒細(xì)胞表面黏附分子的表達(dá)募集，中性粒細(xì)胞被激活釋放活性氧及蛋白酶，在炎癥部位引起組織損傷加重炎癥反應(yīng)［28-30］。炎癥反應(yīng)同時(shí)產(chǎn)生更多氧化物加重氧化應(yīng)激損傷。氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)在COPD發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，同為病因，互為因果，伴隨COPD的發(fā)生發(fā)展全程。

4 抗氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)在COPD治療當(dāng)中的研究

目前，國(guó)內(nèi)外的醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)圍繞氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)的發(fā)病機(jī)制做著大量的科學(xué)研究工作。王成陽(yáng)等［31-33］圍繞六味補(bǔ)氣膠囊治療COPD開展了大量實(shí)驗(yàn)研究工作，發(fā)現(xiàn)六味補(bǔ)氣膠囊能上調(diào)IL-4、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑-1（TIMP-1），下調(diào)IFN-γ、Th1/Th2、金屬蛋白酶-9（MMP-9）表達(dá)，降低炎性反應(yīng)，改善COPD肺功能；上調(diào)TIMP1，下調(diào)絡(luò)氨酸激酶 1（JAK1）、轉(zhuǎn)錄激活因子 3（STAT3）、磷酸化信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3（PSTAT3）、MMP-9表達(dá)，降低炎性反應(yīng)，改善COPD肺氣虛證肺功能及癥狀和體征；對(duì)COPD肺氣虛證大鼠肺組織中STAT4蛋白表達(dá)起抑制作用，同時(shí)促進(jìn)STAT6蛋白分泌，重建Th1/Th2平衡，調(diào)整IFN-γ/IL-4比值，達(dá)到改善COPD肺氣虛證大鼠肺功能，減輕肺組織、支氣管病理學(xué)變化的作用。吳鵬等［34］研究發(fā)現(xiàn)益腎通肺湯能提高COPD組大鼠血清谷胱甘肽（GSH）含量，降低過(guò)氧化脂質(zhì)（LPO）水平，提示其能提高機(jī)體抗氧化能力，減輕細(xì)胞和肺組織受損傷程度，可能是益腎通肺湯干預(yù)COPD形成的機(jī)制之一。陳四清等［35］研究證實(shí)二陳湯加味對(duì)于COPD有抗氧化損傷作用，其可能通過(guò)增加SOD和GSH-Px活性，減少M(fèi)DA生成，增強(qiáng)沉默信息調(diào)節(jié)因子1（Sirt1）基因的表達(dá)，提高Sirt1活性，發(fā)揮抗氧化損傷而保護(hù)肺的結(jié)構(gòu)與功能。

5 結(jié)語(yǔ)

近年來(lái)，臨床治療COPD的主要藥物是吸入糖皮質(zhì)激素加長(zhǎng)效β2-受體激動(dòng)劑，或吸入噻托溴銨等［36］。在明確氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)在COPD的發(fā)生發(fā)展過(guò)程當(dāng)中作用重要的前提下，我國(guó)醫(yī)務(wù)工作者圍繞抗氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)深入探討COPD的發(fā)病機(jī)制，充分發(fā)掘中醫(yī)學(xué)的優(yōu)勢(shì)，探索具有中醫(yī)特色的COPD治療藥物和手段，運(yùn)用中醫(yī)思維，辨證論治，遣方用藥，提升COPD的防治水平，延緩病程進(jìn)展，減少發(fā)病次數(shù)，達(dá)到降低COPD病死率的目的。