經(jīng)皮耳穴迷走神經(jīng)刺激治療腦及相關(guān)疾病的現(xiàn)狀與展望＊

榮培晶，張 悅，李少源，王 瑜

（中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院針灸研究所 北京 100700）

中醫(yī)對(duì)腦的認(rèn)識(shí)由來(lái)已久，春秋戰(zhàn)國(guó)時(shí)期《靈樞·海論》就有記載：“人始生，先成精，精成而腦髓生”，宋代《三因方·頭痛證治》認(rèn)為：“頭者，諸陽(yáng)之會(huì)，上丹產(chǎn)于泥丸宮，百神所聚”，明代《本草綱目》論述：“腦為元神之府”，清代《醫(yī)林改錯(cuò)·腦髓說(shuō)》有云：“靈機(jī)記性不在心在腦”。中醫(yī)論治腦病源遠(yuǎn)流長(zhǎng)，針灸就是一個(gè)典型的范例，《黃帝內(nèi)經(jīng)》在不同篇章中散在記載了“凡刺之法，必先本于神”、“凡刺之真，必先治神”、“用針之要，無(wú)忘其神”等很多“針灸與腦神”聯(lián)系的相關(guān)論述，突出“針刺調(diào)神”理論是針灸發(fā)揮療效的重要前提。

耳針療法是中醫(yī)針灸的一個(gè)重要組成部分，“耳者，宗脈之所聚也”，《厘正按摩要術(shù)》也有記載：“耳珠屬腎，耳輪屬脾，耳上輪屬心，耳皮肉屬肺，耳背玉樓屬肝”。耳甲區(qū)有“心”、“肝”、“腎”、“神門”等耳穴分布，稱為“內(nèi)臟代表區(qū)”。神經(jīng)解剖學(xué)研究表明，耳甲是體表唯一有迷走神經(jīng)分布的區(qū)域，刺激耳甲區(qū)可激活迷走神經(jīng)耳支，其傳入纖維到達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng)[1]，傳出纖維支配心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、胃腸道系統(tǒng)等外周器官，因此經(jīng)皮耳穴電刺激可在腦及相關(guān)疾病的治療中發(fā)揮重要作用。

1 迷走神經(jīng)刺激的發(fā)展

迷走神經(jīng)是全身走行最長(zhǎng)、分布范圍最廣的一對(duì)腦神經(jīng)，由于迷走神經(jīng)對(duì)多器官系統(tǒng)的廣泛影響，在維持內(nèi)穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮著重要的作用。長(zhǎng)期以來(lái)，刺激迷走神經(jīng)調(diào)節(jié)神經(jīng)及其相關(guān)臟器功能受到了臨床和基礎(chǔ)科研的廣泛關(guān)注[2]。關(guān)于癲癇的治療可能是迷走神經(jīng)刺激（Vagus Nerve Stimulation, VNS）最早的臨床應(yīng)用，這可能是由于迷走神經(jīng)90%的傳入纖維和70%的傳出纖維是無(wú)髓鞘的C 類纖維，而其余的纖維是由髓鞘的A 類和B 類纖維組成[1]。其中C 纖維是參與癲癇控制的主要神經(jīng)類型，而A 類和B 類纖維在人類的抗癲癇效應(yīng)中起主要作用。美國(guó)的神經(jīng)科學(xué)家James Corning 通過(guò)將“頸動(dòng)脈分叉”連接直流電極直接刺激迷走神經(jīng)和交感神經(jīng)來(lái)治療癲癇[3]。該研究被認(rèn)為是最早使用VNS 的案例。自此，一系列使用VNS 治療癲癇的動(dòng)物和臨床研究廣泛開(kāi)展。美國(guó)食品藥品管理局分別于1997 年和2005 年，批準(zhǔn)了頸部VNS 可用于治療難治性癲癇和慢性難治性抑郁癥。目前，全球7萬(wàn)多名患者植入了超過(guò)10萬(wàn)個(gè)VNS裝置[4]。VNS除用于治療癲癇外，還被用于雙相情感障礙、哮喘、阿爾茨海默病、創(chuàng)傷性腦損傷、腦梗等疾病的研究[5-7]。但由于外科手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)、技術(shù)方法的挑戰(zhàn)和潛在的副作用以及高昂的價(jià)格都限制了迷走神經(jīng)刺激的廣泛應(yīng)用[8-9]。為了克服有創(chuàng)VNS 應(yīng)用所帶來(lái)的缺陷，一種無(wú)創(chuàng)的經(jīng)皮耳穴迷走神經(jīng)刺激方法應(yīng)運(yùn)而生。

2 經(jīng)皮耳穴迷走神經(jīng)刺激的發(fā)展

基于神經(jīng)解剖學(xué)研究顯示，耳甲是哺乳動(dòng)物體表唯一有迷走神經(jīng)分布的區(qū)域[10,11]?；谥嗅t(yī)耳穴理論和中樞神經(jīng)系統(tǒng)“自下而上”的調(diào)節(jié)機(jī)制[12]，我們首次提出“經(jīng)皮耳穴迷走神經(jīng)刺激（Transcutaneous Auricular Vagus Nerve Stimulation,taVNS）”方法。電刺激這些區(qū)域可能在腦干和中樞結(jié)構(gòu)中產(chǎn)生迷走神經(jīng)通路活動(dòng)的變化，該變化與有創(chuàng)VNS 產(chǎn)生的調(diào)節(jié)效應(yīng)相類似，但無(wú)需外科手術(shù)[13-15]。

因此我們認(rèn)為，taVNS 與傳統(tǒng)耳針在很大程度上是符合中、西醫(yī)不同理論指導(dǎo)下的相同或相似的診療過(guò)程，在中醫(yī)現(xiàn)代化進(jìn)程中，是中西醫(yī)人體機(jī)能調(diào)節(jié)及治療技術(shù)共性研究的極佳突破口，不僅為理解耳針作用機(jī)制提供了一個(gè)新的視角，也為臨床治療疾病提供了一種安全、有效、經(jīng)濟(jì)和廣泛適用的新方法。

我們采用神經(jīng)示蹤技術(shù)，首次系統(tǒng)觀察到迷走神經(jīng)耳支存在直接向迷走神經(jīng)感覺(jué)核-孤束核的纖維投射，為“耳穴-迷走聯(lián)系理論”的提出奠定了形態(tài)學(xué)基礎(chǔ)[16]。傳入纖維從外周器官的感受器向中樞神經(jīng)系統(tǒng)傳遞內(nèi)臟感覺(jué)、軀體感覺(jué)和味覺(jué)的信息，其胞體位于迷走神經(jīng)上神經(jīng)節(jié)和迷走神經(jīng)下節(jié)，終末位于孤束核[17]。孤束核直接或間接投射到臂旁核、中縫背核、藍(lán)斑、下丘腦、丘腦、杏仁核和海馬等多個(gè)核團(tuán)[18-20]。在上述中西醫(yī)不同理論證據(jù)的支持下，我們通過(guò)一系列基礎(chǔ)和臨床研究發(fā)現(xiàn)，taVNS 在癲癇[21,22]、抑郁癥、失眠障礙[23]、意識(shí)障礙等[24]多種腦及相關(guān)疾病的治療中發(fā)揮著重要的作用。

3 taVNS在腦及相關(guān)疾病中的具體應(yīng)用

3.1 taVNS治療癲癇的基礎(chǔ)和臨床研究

癲癇的特征是在腦電圖上出現(xiàn)特定的發(fā)作期和發(fā)作間期癲癇樣放電[25]。taVNS 的抗癲癇作用是通過(guò)刺激迷走神經(jīng)傳入纖維投射到孤束核（Nucleus Tractus Solitarii,NTS），然后通過(guò)NTS 介導(dǎo)與癲癇發(fā)病相關(guān)的其他腦結(jié)構(gòu)，從而使得腦電圖去同步化[26,27]。

我們前期電生理實(shí)驗(yàn)觀察到，癲癇模型大鼠NTS神經(jīng)元放電頻率與腦電圖的高幅癲癇波之間存在明確的時(shí)間對(duì)應(yīng)關(guān)系，即NTS 細(xì)胞放電頻率減少時(shí)，大鼠癲癇發(fā)作，而NTS 細(xì)胞放電頻率增多時(shí)，則可以抑制癲癇的發(fā)作。同時(shí)將taVNS 與非耳迷走神經(jīng)刺激（None-taVNS,tnVNS）及VNS 進(jìn)行對(duì)照，結(jié)果顯示3 種刺激方法均可激活NTS 神經(jīng)元放電頻率，抑制大鼠癲癇波；但taVNS 組與tnVNS 組相比，可明顯抑制大鼠癲癇發(fā)作；且taVNS 組和VNS 組相比無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[28]。

臨床試驗(yàn)也印證了這一結(jié)論。在一項(xiàng)144 例taVNS 治療癲癇的多中心RCT 臨床研究中，98 例taVNS 組患者經(jīng)過(guò)8 周治療后，10 例癲癇發(fā)作停止，6例發(fā)作頻率減少≥90%，25 例發(fā)作頻率減少了50%-89%；經(jīng)24 周治療后，15 例無(wú)癲癇發(fā)作，6 例發(fā)作頻率減少≥90%，26 例發(fā)作減少了50%-89%，與tnVNS 相比具有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。據(jù)此推論，taVNS 可產(chǎn)生與VNS 相類似的臨床療效，是一種安全、有效、可廣泛應(yīng)用的治療難治性癲癇的方法[29,30]。

3.2 taVNS對(duì)抑郁癥及其兼并癥的基礎(chǔ)和臨床研究

3.2.1 taVNS治療抑郁癥的基礎(chǔ)和臨床研究

2017 年世界衛(wèi)生組織官方報(bào)道，全球抑郁癥的發(fā)病率已高達(dá)4.4%[31]，“中國(guó)腦計(jì)劃”也把抑郁癥列為精神疾病之首[32]。存在大約1/3-2/3 的患者對(duì)初次使用的抗抑郁藥物無(wú)反應(yīng)，且不足50%的患者對(duì)抗抑郁藥物敏感，但易產(chǎn)生嗜睡、胃腸道反應(yīng)、頭痛等不良反應(yīng)[33]，因此尋找一種安全有效的非藥物療法或可成為治療抑郁癥的突破口。

前期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)觀察到，taVNS 可顯著升高應(yīng)激抑郁模型大鼠曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)水平運(yùn)動(dòng)和垂直運(yùn)動(dòng)得分，改善模型動(dòng)物的抑郁樣行為，顯著升高血漿皮質(zhì)醇、促腎上腺皮質(zhì)激素的水平，由此推測(cè)taVNS 的抗抑郁效應(yīng)可能是通過(guò)調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA 軸）亢進(jìn)狀態(tài)而介導(dǎo)[34]。

在一項(xiàng)多中心非隨機(jī)對(duì)照的臨床研究中，收集160 例輕中度抑郁癥患者，第一隊(duì)列（n = 91）接受taVNS治療12周，第二隊(duì)列（n=69）先接受tnVNS治療4 周后轉(zhuǎn)入taVNS 治療8 周。結(jié)果表明taVNS 可明顯改善輕中度抑郁患者抑郁癥狀[35]，并結(jié)合fMRI 研究發(fā)現(xiàn)taVNS 的抗抑郁作用可能是通過(guò)孤束核-邊緣葉-腦默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)連接而介導(dǎo)，島葉、扣帶回等腦區(qū)的變化或可作為早期預(yù)測(cè)taVNS 療效的影像學(xué)標(biāo)記[36]，為揭示taVNS 治療抑郁癥的腦科學(xué)機(jī)制奠定了影像學(xué)基礎(chǔ)[37]。此外，多項(xiàng)Meta 分析結(jié)果也證實(shí)taVNS 可有效改善抑郁癥狀，是治療抑郁癥的一項(xiàng)新技術(shù)[38]。

3.2.2 taVNS對(duì)抑郁兼并癥的探索

抑郁癥作為一種常見(jiàn)的精神障礙性疾病，常伴有多種不明原因的兼并癥，使得疾病之間存在著復(fù)雜的互相促進(jìn)關(guān)系，我們對(duì)taVNS 對(duì)抑郁-疼痛共病和抑郁-糖尿病共病的臨床療效及其效應(yīng)機(jī)制進(jìn)行了初步探索。

采用taVNS 結(jié)合頭針治療4 周可顯著改善抑郁兼軀體疼痛患者蒙哥馬利抑郁量表、疼痛問(wèn)卷量表、生活質(zhì)量調(diào)查表、匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表得分；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)采用慢性應(yīng)激性刺激結(jié)合坐骨神經(jīng)結(jié)扎制作抑郁兼軀體疼痛模型，taVNS 可有效改善大鼠抑郁伴慢性軀體疼痛樣行為，且顯著下調(diào)模型大鼠血漿、前額葉皮層、海馬、下丘腦、杏仁核中腫瘤壞死因子-α表達(dá)水平，表明taVNS對(duì)抑郁-疼痛共病的療效機(jī)制可能與其參與了炎癥反應(yīng)有關(guān)。

臨床研究顯示，taVNS 可明顯降低糖耐量受損患者血糖水平，延緩糖尿病的發(fā)生發(fā)展進(jìn)程[39]；長(zhǎng)期觀察ZDF 自發(fā)性糖尿病大鼠可出現(xiàn)明顯的抑郁樣行為，taVNS 可顯著降低該模型大鼠血糖，調(diào)節(jié)下丘腦胰島素受體表達(dá)，升高大鼠曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)水平運(yùn)動(dòng)和垂直運(yùn)動(dòng)得分，發(fā)揮明顯的抗抑郁效應(yīng)，推測(cè)下丘腦可能是參與其共病機(jī)制的關(guān)鍵腦區(qū)[40]。

4 taVNS 在其他腦病中的應(yīng)用

4.1 意識(shí)障礙

嚴(yán)重的腦損傷是意識(shí)障礙（Disorders of Consciousness, DOC）的常見(jiàn)原因。中國(guó)每年新增的DOC 患者超過(guò)10 萬(wàn)人次，由此引發(fā)的經(jīng)濟(jì)、社會(huì)及倫理學(xué)的問(wèn)題日益嚴(yán)重[41]。以神經(jīng)環(huán)路為主的電磁刺激療法是目前DOC 治療的常用方法，包括深部腦刺激、脊髓電刺激、VNS 等方法，盡管上述方法具有一定的治療作用，但因顱內(nèi)手術(shù)、技術(shù)難度高、價(jià)格高昂等原因，限制了該技術(shù)的發(fā)展和應(yīng)用[42]。

中醫(yī)科學(xué)院團(tuán)隊(duì)發(fā)表了全球第一例應(yīng)用taVNS治療DOC 的臨床研究[43]，該患者因心肺驟停而導(dǎo)致缺血缺氧性DOC。經(jīng)過(guò)一個(gè)月taVNS 治療，結(jié)果顯示患者昏迷恢復(fù)量表得分從6 分提高到了13 分，出現(xiàn)可重復(fù)性遵囑運(yùn)動(dòng)，且fMRI 結(jié)果顯示taVNS 激活了患者默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)、丘腦、扣帶回等覺(jué)醒和意識(shí)相關(guān)腦區(qū)。該研究成果近期被Lancet Neurol 雜志引用和推薦[44]，為其臨床應(yīng)用提供了可靠的理論依據(jù)。

4.2 失眠障礙

失眠障礙在臨床上是最常見(jiàn)的睡眠障礙性疾病，病位主要在心，與肝、脾、腎密切相關(guān)。傳統(tǒng)耳穴治療失眠障礙一般選取心、神門、腎等，從部位來(lái)看都分布在耳穴內(nèi)臟代表區(qū)，即耳甲迷走神經(jīng)分布區(qū)，在該思路的指導(dǎo)下我們開(kāi)展了taVNS治療失眠障礙的基礎(chǔ)和臨床研究的初步探索。

觀察taVNS對(duì)對(duì)氯苯丙氨酸誘導(dǎo)的失眠模型大鼠腦電圖的影響發(fā)現(xiàn)，taVNS 能顯著提高失眠大鼠EEG信號(hào)中Delta 頻段的功率百分比，顯著降低Theta、Beta頻段的功率百分比，而對(duì)Alpha 頻段未產(chǎn)生顯著影響，表明taVNS 很可能激發(fā)了大腦神經(jīng)元的同步振蕩，從而使EEG 信號(hào)中Delta、Theta 和Beta 功率譜分布特征發(fā)生了變化，為taVNS 改善模型大鼠失眠狀態(tài)提供了有效證據(jù)。

臨床研究觀察和評(píng)價(jià)了35 例taVNS 治療原發(fā)性失眠及其情感障礙的臨床療效。研究表明taVNS治療2 周、4 周、6 周均可明顯改善患者匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)、17 項(xiàng)漢密爾頓抑郁量表和焦慮量表得分，且未觀察到不良反應(yīng)的發(fā)生，表明taVNS 可有效緩解失眠癥狀，同時(shí)又可改善患者的焦慮、抑郁癥狀，具有一定的遠(yuǎn)期療效。fMRI 研究結(jié)果顯示，taVNS 產(chǎn)生的改善失眠效應(yīng)可能與調(diào)節(jié)腦邊緣葉-覺(jué)醒腦功能網(wǎng)絡(luò)相關(guān)腦區(qū)（特別是松果體、下丘腦、孤束核及杏仁核等結(jié)構(gòu)）有關(guān)[45]。多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)（PSG）結(jié)果顯示，經(jīng)過(guò)4 周taVNS 治療后，失眠患者睡眠的總體效率提高、縮短了睡眠潛伏期、縮短了入睡后的覺(jué)醒時(shí)間、提高了快眼動(dòng)睡眠占比；在干預(yù)4 周后，taVNS 治療組與基線相比，血漿褪黑素含量下降有顯著性差異。

5 小結(jié)

《靈樞·邪氣臟腑病形》：“十二經(jīng)脈，三百六十五路，其氣血皆上于面走空竅，……其別氣走于耳而為聽(tīng)”，認(rèn)為全身各大脈絡(luò)匯聚于耳，使耳與全身臟腑發(fā)生密切聯(lián)系，從而衍生出運(yùn)用耳穴刺激來(lái)治療多種疾病的耳針療法。同時(shí)，現(xiàn)代解剖學(xué)理論表明耳穴內(nèi)臟代表區(qū)恰好有迷走神經(jīng)分布[46]，迷走神經(jīng)是一個(gè)復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，刺激迷走神經(jīng)，激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)的“自下而上”機(jī)制，刺激的傳導(dǎo)從外周神經(jīng)向腦干和中樞結(jié)構(gòu)反向進(jìn)行，從而產(chǎn)生治療作用[47,48]，中西醫(yī)學(xué)理論不謀而合。此基礎(chǔ)上，中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院創(chuàng)新研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)神經(jīng)示蹤技術(shù)證實(shí)了迷走神經(jīng)耳支存在直接向孤束核的投射纖維[16]，原創(chuàng)性地提出了“耳穴-迷走神經(jīng)聯(lián)系”理論，開(kāi)展了“經(jīng)皮耳甲迷走神經(jīng)刺激（transcutaneous vagus nerve stimulation, taVNS）”方法。前期基礎(chǔ)和臨床研究已經(jīng)表明，taVNS 不僅在癲癇、抑郁癥中取得良好的治療效果，也在意識(shí)障礙、失眠、自閉癥、阿爾茲海默病、偏頭痛等腦重大疾病及其兼并癥中發(fā)揮重要的作用[49-53]。這種可攜帶的“經(jīng)皮耳迷走神經(jīng)刺激儀”，取得了與植入式迷走神經(jīng)刺激儀相近的臨床療效[14]，同時(shí)克服植入式VNS手術(shù)并發(fā)癥、呼吸困難、頭痛、疼痛、咽炎、聲音嘶啞等局限性[54]，成為可在家庭中應(yīng)用的醫(yī)療設(shè)備，具有無(wú)創(chuàng)安全、操作簡(jiǎn)便、療效確切、成本較低等優(yōu)勢(shì)，將有望在腦缺血、帕金森等更多腦疾病適應(yīng)癥的研究中嶄露頭角，獲得可靠數(shù)據(jù)，促進(jìn)成果轉(zhuǎn)化，為中醫(yī)藥的發(fā)展插上現(xiàn)代科技的翅膀，更好地為服務(wù)國(guó)家和百姓貢獻(xiàn)力量！