肥胖相關(guān)性腎小球病治療研究進(jìn)展

賀丹丹 張雅茹 賈俊亞 林珊

天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院腎臟內(nèi)科（天津300052）

流行病學(xué)資料表明，從1978年到2013年，全世界范圍內(nèi)的成年男性中超重和肥胖患者（超重診斷標(biāo)準(zhǔn)：非亞洲人群BMI≥ 25 kg/m2，亞洲人群BMI≥ 24 kg/m2；肥胖診斷標(biāo)準(zhǔn)：非亞洲人群BMI≥ 30 kg/m2，亞洲人群BMI≥ 28 kg/m2）發(fā)病率由28.8%上升到了36.9%，而成年女性中這一比例則由29.8%上升到了38%［1］。隨著肥胖癥發(fā)病率在世界范圍內(nèi)的增加，肥胖相關(guān)性腎小球?。╫besity-related glomerulopathy，ORG）在腎臟病中所占的比例也在逐年增加。1986-1990年腎活檢患者中ORG比例為0.2%，1991-1995年增長為 1.2%［2］，2000-2005 年進(jìn)一步增長為 2.7%［3］，20 年間增長了近14倍。一項中國人群的研究［4］表明，從2003-2008年，在腎活檢患者中ORG的比例從0.62%增長到1%。

蛋白尿是ORG患者的主要臨床表現(xiàn)之一。在中國和日本ORG患者的研究中，約51.1%的患者有輕度蛋白尿，存在腎病綜合征程度蛋白尿的患者介于10%～48%，而表現(xiàn)為典型的腎病綜合征（低白蛋白血癥、高脂血癥和水腫）的患者僅0%～6%［4-6］。其他常見的臨床表現(xiàn)有高血壓（50%～75%）、血脂異常（70%～80%）和緩慢進(jìn)展的腎功能不全（10% ～ 33%）［2，4-7］。ORG 的病理生理改變并未明確。有研究［8-10］發(fā)現(xiàn)，肥胖患者腎小球濾過率（GFR）約高出對照組12%～61%，腎血漿流量（RPF）高出9%～33%，濾過分?jǐn)?shù)（GFR/RPF）高出9% ～ 29%［8-9］，另外肥胖也會導(dǎo)致腎小管對鈉的重吸收增加［8］。這可能是ORG患者腎組織中腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）激活并導(dǎo)致高血壓、蛋白尿的重要原因［11-13］，使用RAAS阻斷劑并有效控制體重可明顯改善ORG患者蛋白尿，延緩腎功能不全的進(jìn)展?，F(xiàn)就ORG的治療研究進(jìn)展作一綜述。

1 RAAS阻斷劑治療ORG

研究發(fā)現(xiàn)，使用ACEI或ARB類藥物能有效降低ORG患者的蛋白尿，其降幅一般可達(dá)到20%～80%［3］，但是患者血肌酐無明顯變化。PRAGA等［7］的研究中，隨訪12個月后患者蛋白尿降幅達(dá)40%～100%，ORG患者在短期內(nèi)（6個月）即使不進(jìn)行飲食控制，如果BMI始終保持穩(wěn)定，服用ACEI或ARB類藥物也可使蛋白尿從（3.4±1.7）g/d降到了（0.7±1）g/d，同時這些患者的血壓和血脂也有不同程度的降低。但是，患者血肌酐未發(fā)生明顯變化。KMVHAMA等［2］的RCT研究中，在納入的71例患者中，61%的患者接受了ACEI或ARB類藥物治療，在隨訪27個月后，ORG患者中有14.3%的患者最終出現(xiàn)了肌酐翻倍，3.6%的患者最終發(fā)展成了ESRD。TSUBOI等［5］的研究也同樣證明了阻斷RAAS系統(tǒng)能有效降低ORG患者的蛋白尿，在20例長期隨訪（平均6.2年）的ORG患者中17例服用ACEI或ARB類藥物，患者的蛋白尿由（2±1.8）g/d降到了（1.6±1.76）g/d，平均降低了4.6%，其中9例患者蛋白尿最終＜1 g/d。

此外，欲使ACEI類藥物達(dá)到長期降低ORG患者蛋白尿的效果，須積極控制體重。PRAGA等［14］的后續(xù)研究顯示，15例ORG隨訪患者中使用ACEI類藥物的12例患者在接受治療后6個月內(nèi)，蛋白尿即從（4.6±3.3）g/d降到了（2.44±1.3）g/d，但在平均隨訪12個月時患者的蛋白尿升高到（4.8±5.2）g/d（其中8例出現(xiàn)了體重增長）。研究者認(rèn)為ACEI類藥物抗蛋白尿作用的喪失主要與患者體重增長有關(guān)，建議ORG患者在服用ACEI藥物同時積極控制體重。

2 減肥對肥胖相關(guān)性腎小球病的治療作用

2.1 非手術(shù)治療通過改變生活方式減肥能夠減輕ORG患者的蛋白尿，且體重下降越明顯，蛋白尿較少幅度越大。一些研究表明［15-16］，生活方式干預(yù)（通過控制飲食加上體育鍛煉來減肥）組的ORG患者，當(dāng)BMI下降≥3%時，尿蛋白可減少約31.2%～71.3%，其中，尿蛋白完全緩解（尿蛋白＜0.4 g/24 h，且腎功能穩(wěn)定）者約為25.8%，尿蛋白部分緩解（尿蛋白下降＞50%，但隨訪末期尿蛋白仍大于0.4 g/24 h）者可達(dá)29.6%。另外，經(jīng)分析發(fā)現(xiàn)，尿蛋白減少的患者比尿蛋白未減少者體重下降幅度更明顯，考慮體重下降越明顯，越有助于尿蛋白緩解。PRAGA等［14］研究中的ORG患者，BMI由（37.1±3）kg/m2下降至（34±3.5）kg/m2時，蛋白尿由（2.9±1.7）g/24 h降至（1.2±1）g/24 h，當(dāng)BMI降到（32.6± 3.2）kg/m2時，蛋白尿可降至（0.4±0.6）g/24 h，蛋白尿總的下降幅度為（83±16）%（52% ～100%），可見尿蛋白下降程度與體重減輕明顯相關(guān)。低熱量飲食的益處除減輕尿蛋白外，還能夠明顯改善血壓、血脂、胰島素抵抗［15-17］。但是并不能有效改善肥胖患者的腎小球高濾過狀態(tài)［17-18］，高濾過狀態(tài)緩解僅見于減肥手術(shù)治療后［17］。

2.2 手術(shù)治療目前減肥手術(shù)主要包括3種方式：Rouxen-Y胃旁路手術(shù)、可調(diào)節(jié)式胃捆扎術(shù)及袖帶胃切除術(shù)［3］。手術(shù)干預(yù)能夠使體重下降至少30%以上，是嚴(yán)重肥胖患者長期減肥最有效的措施［19］。NAVANEETHAN 等［16］的一項包含107例患者的Meta分析中，非手術(shù)干預(yù)組BMI下降3.67 kg/m2，而手術(shù)干預(yù)組 BMI下降 16.53 kg/m2。

改變生活方式及手術(shù)減肥均可以明顯緩解尿蛋白［14-16，20-24］，但是后者在長期改善尿蛋白及維持腎功能等方面具有更明顯的優(yōu)勢［20，22］。有研究［20］提出在減肥手術(shù)后的第3周，患者尿蛋白就可以從術(shù)前的4.8 g/24 h降到了1.8 g/24 h。另外，SERRA等［21］研究顯示在腎功能正常和（或）輕度腎小球損傷的ORG患者中，減肥手術(shù)9年后，患者的BMI由（53 ± 8）kg/m2，降至31 kg/m2，蛋白尿也由18.9 mg/24 h降至3.4 mg/24 h，9年期間患者BMI無明顯反復(fù)，蛋白尿也未見明顯反復(fù)，可見減肥手術(shù)可長期維持蛋白尿緩解。

多項研究［22-26］顯示，減肥手術(shù)可以改善ORG患者的高濾過狀態(tài)及肌酐清除率。肥胖患者在減肥手術(shù)后高濾過狀態(tài)可出現(xiàn)改善，eGFR平均下降24%［21］，減肥術(shù)前高腎小球濾過率患者占39.3%，術(shù)后24個月時僅有16.4%患者仍存在高腎小球濾過率［22］。目前，多數(shù)研究結(jié)果均顯示減肥手術(shù)后2年內(nèi)可以降低ORG及肥胖患者的血肌酐［21-22，25，27］，血肌酐可從（71±12）μmol/L降至（59±12）μmol/L。另外，減肥手術(shù)也可改善血甘油三酯、血尿酸水平及血壓［21］，進(jìn)一步延緩ORG進(jìn)展。

減肥手術(shù)能夠改善ORG患者及單純肥胖患者的GFR、血肌酐水平及肌酐清除率，而非手術(shù)治療效果不明顯，產(chǎn)生這種差異的具體原因，目前還不清楚，可能與減肥手術(shù)后患者體重下降更明顯有關(guān)。最新的一篇研究結(jié)果顯示，對肥胖癥的患者行減肥手術(shù)后，無論患者發(fā)生CKD的風(fēng)險處于中等程度、高等程度還是極高等程度階段，其腎功能和尿蛋白均有明顯改善（23%～78%）［28］，基于以上減肥手術(shù)的各項優(yōu)點，建議在患者條件允許的情況下，治療ORG時減肥方式盡可能選擇手術(shù)治療。然而，有研究［29］顯示，少數(shù)患者減肥手術(shù)后可能發(fā)生比較嚴(yán)重的并發(fā)癥，例如腎結(jié)石、草酸鹽腎病以及急性腎損傷，因此減肥術(shù)后應(yīng)警惕患者這些并發(fā)癥的發(fā)生。

3 二甲雙胍治療ORG

新的研究表明，二甲雙胍能通過增加機體對胰島素的敏感性來治療ORG。胰島素抵抗通過各種細(xì)胞因子調(diào)節(jié)作用致腎小球損傷，出現(xiàn)足突細(xì)胞凋亡、足突收縮和消失增加，腎小球血管內(nèi)皮NO產(chǎn)生減少、腎小球內(nèi)壓力升高、基底膜增厚、血管通透性增強，及腎小球肥大、基質(zhì)增加、炎性細(xì)胞浸潤等，最終導(dǎo)致出現(xiàn)蛋白尿及腎功能的損害［30-31］。研究表明，使用二甲雙胍可有效增加機體對胰島素的敏感性，通過胰島素增敏來改善高胰島素血癥對ORG的致病作用。在腎臟疾病模型中，二甲雙胍還表現(xiàn)出抗纖維化、抗炎作用［32-33］，與對照組相比較使用二甲雙胍干預(yù)的高脂肪飲食小鼠，代謝紊亂明顯改善，腎臟脂質(zhì)沉積明顯減少，腎臟AMPK活性增強，可達(dá)到改善腎損傷的效果［34］。

另外，NASRI等［35］的研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍除降糖外還具有降低尿白蛋白排泄率和保護(hù)腎功能的作用。氧化應(yīng)激產(chǎn)生的活性氧可以導(dǎo)致包括足細(xì)胞在內(nèi)的多種細(xì)胞凋亡，而尿蛋白排泄率的升高正與足細(xì)胞的減少相關(guān)，該研究在糖尿病小鼠模型中應(yīng)用二甲雙胍，發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可以通過抑制氧化應(yīng)激減少足細(xì)胞凋亡和血管功能的損傷，從而減少蛋白尿保護(hù)腎功能。目前尚缺乏臨床試驗研究進(jìn)一步證實二甲雙胍對ORG患者的治療效果，但二甲雙胍通過增加胰島素敏感性以及降低尿蛋白排泄率來保護(hù)腎功能的作用對治療ORG有很大的啟示作用。

4 新興藥物治療ORG

4.1 鈉-葡萄糖同向轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑保護(hù)腎功能的作用近期新研究證明鈉-葡萄糖同向轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑（SGLT-2）卡格列凈可以不依賴降糖作用而減少糖尿病患者的蛋白尿，延緩GFR下降，改善腎功能。其機制主要為SGLT-2可以降低交感神經(jīng)的張力，增加管球反饋，收縮入球小動脈等來提供長時間的腎臟保護(hù)作用［36］。HIDDO等［37］對1 450例2型糖尿病患者的臨床試驗進(jìn)行二次分析，結(jié)果證明使用卡格列凈能明顯延緩eGFR的降低，卡格列凈組2年后eGFR僅下降了0.5 mL/（min·1.73 m2），而格列美脲組eGFR卻下降了3.3 mL/（min·1.73 m2）。在尿白蛋白-肌酐比值≥30 mg/g的亞組中，卡格列凈100 mg/d組和卡格列凈300 mg/d組尿白蛋白-肌酐比值下降均多于格列美脲組，分別為31.7%和49.3%。KONSTANTINOS等［36］研究的結(jié)果顯示卡格列凈對于降低糖尿病患者的蛋白尿和減緩eGFR的下降有效，提出卡格列凈有腎臟保護(hù)作用，期待CREDENCE實驗的結(jié)果能夠做出更有效的證明。以上研究對象均為糖尿病患者，但卡格列凈不依賴降糖作用的腎臟保護(hù)作用不容忽視，對ORG的治療有很大啟示。

4.2 線粒體抗氧化劑治療ORG近期，新的研究提示線粒體抗氧化劑可能成為ORG新的治療藥物。腎臟過度的脂質(zhì)沉積能夠引起腎臟細(xì)胞的線粒體損傷，從而導(dǎo)致腎小球內(nèi)皮細(xì)胞、足細(xì)胞及近端腎小管上皮細(xì)胞損傷，產(chǎn)生蛋白尿、腎小球系膜炎癥及腎間質(zhì)炎癥和纖維化［37-40］。SS-3是一種線粒體抗氧化劑，能使腎臟細(xì)胞的線粒體結(jié)構(gòu)和功能均保持正常，阻止腎小球內(nèi)皮細(xì)胞和足細(xì)胞數(shù)目減少，抑制基質(zhì)增生和腎小球硬化，此外SS3還可以恢復(fù)腎的AMPK活性，抑制腎小球巨噬細(xì)胞浸潤，下調(diào)促炎因子（TNF-α、MCP-1）和促纖維因子（TNF-β），預(yù)防近端小管損傷。值得注意的是，在高脂飲食的小鼠模型中，使用SS31干預(yù)的小鼠未出現(xiàn)胰島素抵抗、高血糖和明顯的體質(zhì)量增加，意味著SS31可以改善高脂飲食導(dǎo)致的腎臟的新陳代謝紊亂［39-40］。這些證據(jù)均提示SS31可作用于高脂飲食導(dǎo)致腎損傷的初始階段，通過保護(hù)線粒體減小脂質(zhì)的腎臟毒性作用，成為ORG的潛在治療手段。

5 小結(jié)

綜上所述，使用RAAS阻斷類藥物可以有效降低蛋白尿，在腎功能正常時即加用該類藥物可以更有效地延緩腎功能的下降，但是不改善BMI會降低RAAS阻斷類藥物的抗蛋白尿作用。改善生活方式減肥可明顯減少ORG患者的蛋白尿，且蛋白尿的降低程度與BMI的降低程度呈正相關(guān)，但是單純通過改善生活方式減肥的治療方法不能改善ORG患者eGFR。而減肥手術(shù)在長期維持降低尿蛋白效果和改善腎功能方面更具優(yōu)勢，但需警惕減肥手術(shù)后的并發(fā)癥。另外，目前許多新的研究指出降糖藥物二甲雙胍和SGLT-2類藥物可以改善腎功能、減少蛋白尿，尤其是SGLT-2可以不依賴于降糖作用減少糖尿病患者的蛋白尿、減緩eGFR的下降，給治療ORG提出新的啟示，線粒體抗氧化劑SS31通過保護(hù)腎臟細(xì)胞線粒體減少腎損傷并改善腎功能，可能成為新的治療ORG的方法，其效果有待臨床進(jìn)一步研究證實。