SGLT2抑制劑的減重作用及機(jī)制的研究進(jìn)展

吉星 廖飛 吳佩麗 溫偉恒 王明 孫嘉

1南方醫(yī)科大學(xué)（廣州510280）；2南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科（廣州510282）

2型糖尿?。═2DM）是以β細(xì)胞功能障礙和胰島素抵抗為主要特征的進(jìn)行性疾病，許多T2DM患者同時伴有超重或肥胖［1］。適度的體質(zhì)量減輕不僅可以改善血糖情況，也可降低其他心血管危險因素或合并癥的發(fā)生發(fā)展［2］。目前，抗糖尿病藥物已在臨床廣泛應(yīng)用，但部分T2DM患者的血糖和體質(zhì)量仍難以控制在理想水平。鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT2）抑制劑是一類不依賴于胰島素分泌降糖途徑的新型口服降糖藥，截至目前，全球已上市7種SGLT2抑制劑，分別為達(dá)格列凈（Dapagliflozin）、卡格列凈（Canagliflozin）、恩格列凈（Empagliflozin）、伊格列凈（Ipragliflozin）、托格列凈（Tofogliflozin）、魯格列凈（Luseogliflozin）、埃格列凈（Ertugliflozin）。目前國內(nèi)已上市的有達(dá)格列凈、卡格列凈以及恩格列凈3種SGLT2抑制劑。國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，SGLT2抑制劑治療后的T2DM患者，血糖達(dá)標(biāo)的同時，體質(zhì)量也呈明顯下降趨勢。近年來，隨著肥胖和T2DM的人數(shù)逐年增加［1，3］，兼具降糖和減重療效的SGLT2抑制劑在T2DM患者中的應(yīng)用也備受關(guān)注。因此，本綜述旨在闡述SGLT2抑制劑的減重效果和機(jī)制，探究其療效的影響因素并剖析其潛在劣勢，為SGLT2抑制劑在肥胖和T2DM管理的臨床運(yùn)用提供參考依據(jù)。

1 SGLT2抑制劑的作用機(jī)制

1835年，PETERSEN從蘋果樹根中提取出非選擇性SGLT抑制劑根皮苷［4］，隨后，人們發(fā)現(xiàn)了SGLT蛋白在腎小管介導(dǎo)的葡萄糖重吸收的生理特性。腎小管中的SGLT蛋白分為SGLT1和SGLT2。SGLT2是一種低親和力、高轉(zhuǎn)運(yùn)能力的轉(zhuǎn)運(yùn)體，要表達(dá)在腎臟近曲小管的S1段和S2段。生理情況下，腎小球濾過的葡萄糖在近曲小管中幾乎被完全重吸收，其中SGLT2參與了腎小球濾過液中90%葡萄糖的重吸收，其余10%由SGLT1完成［5］SGLT2抑制劑通過選擇性抑制SGLT2對葡萄糖的重吸收，降低腎糖閾，增加尿糖排泄，其作用機(jī)制獨(dú)立于胰島素對血糖的調(diào)控作用，不受人體胰島β細(xì)胞的分泌功能以及機(jī)體胰島素抵抗影響。SGLT2抑制劑目前在臨床上主要用于T2DM的治療。同時，研究證實(shí)SGLT2抑制劑具有減重療效，并可降低主要不良心血管事件（MACE）和腎臟事件復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生發(fā)展的風(fēng)險［6-7］。

2 SGLT2抑制劑的減重效果

2.1 SGLT2抑制劑在T2DM患者中的減重效果自2012年第一個SGLT2抑制劑——達(dá)格列凈上市以來，研究者們開展了大量關(guān)于SGLT2抑制劑的臨床試驗。在這些臨床實(shí)驗中，研究者除了收集血糖控制相關(guān)指標(biāo)等數(shù)據(jù)外，還評估了SGLT2抑制劑對體質(zhì)量、血壓、腎臟功能等的影響［8-10］。隨后，有關(guān)SGLT2抑制劑減重療效的薈萃分析也相繼發(fā)表。從這些薈萃分析中總結(jié)分析，可以看到：糖尿病患者體質(zhì)量下降幅度為1.63～3.50 kg（表1）。其中在兩個研究時長為26周的試驗中，研究人員發(fā)現(xiàn)，與其它SGLT2抑制劑相比，300 mg卡格列凈的減重幅度最大，分別為 2.27 和 2.50 kg［8，11］。NEAL 等的研究則表明，在服用100和300 mg卡格列凈的患者中，與服藥18周的患者相比，服藥52周的患者減重幅度均有明顯增大（表1）。故此，我們不難得出結(jié)論：不同SGLT2抑制劑減重效果有所區(qū)別，就目前研究看來，卡格列凈減重效果相對突出；且SGLT2的減重效果隨著服藥時間的延長進(jìn)一步凸顯，然而對于穩(wěn)定減重效果所需要的治療時間則有待進(jìn)一步研究。而關(guān)于體質(zhì)量減輕的是否存在劑量依賴性，目前各研究的觀點(diǎn)不一。其中，在一個探究SGLT2抑制劑的劑量與T2DM患者體質(zhì)量下降之間關(guān)系的薈萃分析中發(fā)現(xiàn)，2.5、5、10和20 mg達(dá)格列凈治療導(dǎo)致體質(zhì)量下降平均值分別為1.30、1.51、1.79和2.24 kg，據(jù)此推測達(dá)格列凈所介導(dǎo)的體重變化可能是劑量依賴性的，而在卡格列凈、恩格列凈、魯格列凈則沒有發(fā)現(xiàn)類似情況［12］。本次匯總的大量數(shù)據(jù)提示：與100 mg卡格列凈相比，300 mg卡格列凈的減重效果在不同隨訪時長的實(shí)驗中均更為顯著，然而為了得出卡格列凈具有劑量依賴性的結(jié)論，研究還需要提供更多分層劑量的減重數(shù)據(jù)。

表1 T2DM患者中SGLT2抑制劑的平均體重變化的總結(jié)Tab.1 Summary of the average weight changes of SGLT2 inhibitors in 2DM patients

2.2 SGLT2抑制劑在非糖尿病肥胖人群中的減重效果SGLT2抑制劑在非糖尿病肥胖人群中同樣具有減重效果。在一項包含376例非糖尿病肥胖患者的2期臨床試驗中，服用安慰劑以及卡格列凈50、100、300 mg的患者12周后的體質(zhì)量分別下降1.1、1.9、2.8、2.4 kg［14］。在另一項涉及335例非糖尿病肥胖患者的2期臨床試驗中，研究人員給患者分別服用安慰劑、芬特明（Phentermine）15 mg、卡格列凈300 mg以及芬特明15 mg加卡格列凈300 mg，26周以后受試者平均體質(zhì)量分別下降0.6、4.1、1.9、7.3 kg［15］?？梢姡诜翘悄虿》逝秩巳褐?，SGLT2抑制劑單獨(dú)用藥可有效降低體質(zhì)量。而在聯(lián)合厭食藥芬特明時，其減重效果遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過兩種藥物分別單獨(dú)使用時的總療效。其可能原因為：聯(lián)用食欲抑制劑可以減少患者因服用SGLT2抑制劑后出現(xiàn)的代償性食欲增加。因此對于非糖尿病肥胖患者而言，食欲抑制劑和SGLT2抑制劑聯(lián)合用藥是一種潛在的減重方案。

3 SGLT2抑制劑的減重機(jī)制

由前所述，SGLT2抑制劑在T2DM患者及非糖尿病患者中存在減重作用，SGLT2抑制劑的主要作用方式是通過選擇性抑制近曲小管上的SGLT2對葡萄糖的重吸收以增加尿糖排泄。尿糖排泄的增加不僅直接導(dǎo)致血糖的降低，同時也通過多方面參與了體質(zhì)量的減輕。

3.1 滲透性利尿作用SGLT2抑制劑導(dǎo)致的尿糖排泄增加在腎小管中產(chǎn)生滲透性利尿的作用，由其引起的水分丟失可產(chǎn)生減重的效果。HIROSE等［16］發(fā)現(xiàn)使用托格列凈的T2DM患者，8周后游離脂肪質(zhì)量、總體水、細(xì)胞內(nèi)水（ICW）和細(xì)胞外水（ECW）較基線均有顯著下降，而脂肪質(zhì)量在8周時無明顯變化［16］，提示患者服用托格列凈治療前8周內(nèi)發(fā)生的體重下降，主要由非脂肪質(zhì)量下降引發(fā)。KAWATA等［17］研究結(jié)果表明，在T2DM患者中服用伊格列凈，第4周時，身體水分和脂肪質(zhì)量都會顯著減少，且水分的減少主要以細(xì)胞外液的降低為主，但是從第4周到第24周，身體脂肪會繼續(xù)減少，而身體水分已沒有明顯的變化。這表明患者服用伊格列凈治療的前4周內(nèi)，機(jī)體通過滲透性利尿增加水分排出，一定程度上導(dǎo)致體質(zhì)量減輕。此外，在服用達(dá)格列凈［18］、魯格列凈［19］或卡格列凈［20］治療T2DM的患者中，亦可觀察到前2周內(nèi)受試者體重下降速度較快，隨后8周內(nèi)則緩慢下降直至平穩(wěn)，與前述研究［16-17］變化類似，提示SGLT2抑制劑類藥物早期減重多由滲透性利尿機(jī)制介導(dǎo)。

3.2 直接的能量損失與機(jī)體代謝的轉(zhuǎn)換SGLT2抑制劑通過抑制葡萄糖在近曲小管的重吸收導(dǎo)致尿糖增多，大量葡萄糖隨尿液排出導(dǎo)致的熱量丟失直接促進(jìn)了體重下降。此外，BONNER等［21］的一項研究表明，SGLT2抑制劑可通過對胰島α細(xì)胞的直接作用增加胰高血糖素分泌。胰高血糖素是由胰島α細(xì)胞產(chǎn)生的肽類激素，可提高血糖水平并且抵抗胰島素的降糖作用。這說明SGLT2導(dǎo)致的胰高血糖素分泌增加，使得血糖實(shí)際下降程度要比由尿糖丟失的量所預(yù)計的下降程度低［22］。換言之，SGLT2抑制劑所致的血糖丟失量多于血糖實(shí)際下降程度，并帶來更大程度的熱量丟失，由此導(dǎo)致更大程度的體質(zhì)量減輕。

此外，使用SGLT2抑制劑的T2DM患者數(shù)周后可引起脂肪質(zhì)量的下降，同時伴隨著酮體升高［16］。XU 等［23］報道了SGLT 2抑制劑恩格列凈可通過激活M2巨噬細(xì)胞，以增加白色脂肪組織中脂肪的利用和褐色變。這些研究表明，SGLT2抑制劑可通過增強(qiáng)機(jī)體脂代謝過程，增加熱量消耗，進(jìn)而促使體質(zhì)量下降。

3.3 胰島素用量的減少在T2DM患者中，使用SGLT2抑制劑和胰島素進(jìn)行聯(lián)合治療時，可減少每日胰島素用量大約5.9～8.7 U/d［24］。眾所周知，胰島素可導(dǎo)致體重的增加，而當(dāng)聯(lián)合SGLT2抑制劑治療糖尿病患者時，一定程度上減少了胰島素的注射劑量，間接避免體質(zhì)量增加。

4 影響SGLT2抑制劑減重效果的因素

4.1 T2DM的疾病狀況眾所周知，在腎糖閾正常的T2DM患者中，當(dāng)血糖高至一定程度時，尿液中葡萄糖可呈陽性，而這是否一定程度上影響了SGLT2抑制劑介導(dǎo)的水分和熱量的丟失？推至更大范圍而言，T2DM的嚴(yán)重程度和持續(xù)時間，是否在一定程度上影響了SGLT2抑制劑類藥物的減重效果？對此，國內(nèi)外研究仍存在爭議。日本一項為期12周的研究中發(fā)現(xiàn)基線HbA1c與伊格列凈的減重作用相關(guān)（標(biāo)準(zhǔn)化系數(shù)β=0.215），并隨著基線HbA1c的增加，體重減輕的作用更?。?5］。也有研究發(fā)現(xiàn)，基線HbA1c的高低與達(dá)格列凈的體質(zhì)量減輕程度無關(guān)［26］。

而對于糖尿病患病時長對SGLT2抑制劑介導(dǎo)的體質(zhì)量下降影響分析，目前研究結(jié)論相對一致。一項在加拿大進(jìn)行的回顧性研究表明糖尿病患病時間越長，其使用SGLT2后體質(zhì)量下降更明顯［27］。ZHANG等［26］的研究表明糖尿病患病時間越長，其使用SGLT2后體質(zhì)量下降更明顯也支持這一觀點(diǎn)。ZHANG等［26］在兩組尿糖排泄和血糖控制程度無顯著差異的受試者中，發(fā)現(xiàn)晚期T2DM患者組比早期組體質(zhì)量減輕程度更為顯著。研究者認(rèn)為這可能是熱量攝入和代謝率改變等其他熱量調(diào)節(jié)平衡的因素所致。此外，該研究中晚期T2DM患者聯(lián)合服用SGLT2抑制劑治療時胰島素素劑量減半，這可能也是導(dǎo)致該組患者體質(zhì)量減輕的間接因素之一。

目前關(guān)于T2DM疾病狀態(tài)對SGLT2抑制劑減重作用影響的研究相對有限?？紤]到SGLT2抑制劑非胰島素依賴性的作用機(jī)制，T2DM的疾病狀態(tài)可能更多通過腎功能、飲食結(jié)構(gòu)和機(jī)體代謝等變化，以及胰島素應(yīng)用因素等方面間接影響SGLT2抑制劑的減重效果。

4.2 腎功能SGLT2抑制劑通過抑制腎小管中葡萄糖的重吸收，從而增加尿糖排泄，進(jìn)而降低血糖，并同時通過滲透性利尿和熱量損失達(dá)到減重效果。因此，預(yù)期腎功能的下降會影響SGLT2抑制劑的減重效果。然而PETRYKIV等［28］的研究表明，雖然達(dá)格列凈降低HbA1c的作用隨著腎功能的降低而減弱，但無論基線腎功能如何，達(dá)格列嗪都能持續(xù)降低體重。伊格列凈的相關(guān)研究同樣發(fā)現(xiàn)，基線腎功能并不影響SGLT2抑制劑減重療效［29］。這些結(jié)果提示SGLT2抑制劑的減重作用除依賴尿糖排泄機(jī)制介導(dǎo)外，可能有其他不依賴尿糖排泄的減重機(jī)制。

體質(zhì)量調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)十分復(fù)雜，SGLT2抑制劑在其中涉及的機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。腎功能差的患者可能通過增強(qiáng)鈉排泄獲得更大的體積效應(yīng)，而腎功能尚可的患者當(dāng)中，其熱量損失較大程度地影響了患者的脂肪量［28］。此外，SGLT2在腎功能不全患者中減重效果與預(yù)期的偏差，也可能是由腎功能以外的因素所導(dǎo)致的。

5 SGLT2抑制劑治療存在的不足

5.1 不良反應(yīng)SGLT2抑制劑通過增加尿糖排泄來降低血糖。近年來，大量臨床試驗發(fā)現(xiàn)使用SGLT2抑制劑可以使女性生殖系統(tǒng)感染的風(fēng)險因此增加［30-34］，但因感染嚴(yán)重程度較低，臨床上較易管理，一般不會終止治療。也有研究提出，SGLT2抑制劑的使用與尿路感染的發(fā)生率總體上并無關(guān)聯(lián)［30-33］，僅在高劑量達(dá)格列凈的治療下，才增加其尿路感染風(fēng)險［32-33］。

SGLT2抑制劑降糖效果理想，作為單藥使用時一般不增加低血糖風(fēng)險，但與其他種類降糖藥聯(lián)用時風(fēng)險增加［30-31］。對1型糖尿病患者使用SGLT2抑制劑應(yīng)注意酮癥酸中毒的風(fēng)險［35-36］，因SGLT2抑制劑的降糖機(jī)制獨(dú)立于胰島素對血糖的調(diào)控，當(dāng)患者使用胰島素控制血糖不佳時，使用SGLT2抑制劑將掩蓋早期酮癥酸中毒時出現(xiàn)的血糖升高，不利于進(jìn)酮癥酸中毒的早期診治。

目前，未發(fā)現(xiàn)服用SGLT2抑制劑與骨折［37-38］、截肢［39-40］以及惡性腫瘤［41］的風(fēng)險增加有關(guān)，但有研究表明使用卡格列凈［40］的患者截肢發(fā)生率增加。

5.2 潛在劣勢

5.2.1 SGLT2抑制劑治療效能受限前述提及在生理情況下SGLT2負(fù)責(zé)90%的葡萄糖重吸收，剩余的10%由SGLT1所吸收［5］。而在實(shí)際觀察中發(fā)現(xiàn)服用SGLT2抑制劑的患者每天經(jīng)尿液排出的葡萄糖大約只占濾過量的30%～50%，即使加大藥物用量也無法進(jìn)一步增加尿糖排泄［8，11，14］。ABDUL-GHANI等［42］指出在生理條件下，因SGLT2在S1、S2段已經(jīng)重吸收大部分葡萄糖，因此位于S3段的SGLT1并非在其最大轉(zhuǎn)運(yùn)能力下運(yùn)行，在使用SGLT2抑制劑后，SGLT2受抑制從而促使SGLT1充分重吸收葡萄糖，因此，患者尿糖排出量減少。同時ABDUL-GHANI等指出，未來使用同時具有SGLT1部分抑制作用的SGLT2抑制劑有助于提高尿糖的排出效率。

5.2.2 胰高血糖素分泌增加前述提及SGLT2抑制劑導(dǎo)致胰高血糖素分泌增加［21］，這使得血糖實(shí)際下降程度要比由尿糖丟失的量所推算的血糖下降程度低［22］，這將導(dǎo)致患者藥物用量的增加，從而增加低血糖、生殖系統(tǒng)感染等不良反應(yīng)的風(fēng)險。DEFRONZO等［43］指出，聯(lián)用GLP1受體激動劑可對抗單用SGLT2抑制劑導(dǎo)致的胰高血糖素分泌增加并抑制患者食欲，可能對降低內(nèi)臟脂肪含量和治療非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）有效。說明適當(dāng)抑制SGLT2抑制劑使用后帶來的胰高血糖素升高，可提高相同的尿糖排泄量的降血糖效果，有利于增強(qiáng)減重效果并減少藥物不良反應(yīng)。

5.2.3 代償性進(jìn)食增加尿糖排泄導(dǎo)致的熱量丟失被認(rèn)為是SGLT2抑制劑治療導(dǎo)致體質(zhì)量下降的主要機(jī)制。在健康的正常葡萄糖耐受個體中，SGLT2抑制劑可讓機(jī)體每天在尿液中排出50～60 g的葡萄糖［42］，在T2DM患者中尿糖排出量可能更多，這就意味著SGLT2抑制劑介導(dǎo)的尿葡萄糖排泄導(dǎo)致的能量丟失至少可以達(dá)到1 000 kJ/d，在理想的狀態(tài)下每年可以產(chǎn)生約10 kg的體質(zhì)量下降效應(yīng)。然而，前述的研究已表明患者使用SGLT2抑制劑后體質(zhì)量下降的范圍為1.63～3.50 kg，遠(yuǎn)低于理想狀態(tài)下的預(yù)期結(jié)果。減重效果低于預(yù)期可能由機(jī)體的綜合效應(yīng)所致，而熱量損失所帶來的代償性飲食增多可能是其中重要一環(huán)。在一項為期52周的隨機(jī)對照試驗中，153例患者使用卡格列凈治療后，患者出現(xiàn)體質(zhì)量下降并伴隨食欲成比例地增加［44］。

目前并沒有報道證明在大腦中可檢測到SGLT2的表達(dá)，因此認(rèn)為食欲增加不是SGLT2抑制劑本身的直接作用。在動物實(shí)驗中發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈誘導(dǎo)的尿葡萄糖排泄伴有代償性飲食增加。這種現(xiàn)象并沒有在SGLT2抑制劑治療后立即發(fā)生，而是出現(xiàn)延遲。而通過飲食干預(yù)可以增強(qiáng)達(dá)格列凈誘導(dǎo)的體質(zhì)量減輕［45］，因而食欲過盛可能是機(jī)體對外源性因素作用下葡萄糖排泄的代償性反應(yīng)。在一個卡格列凈的隨機(jī)對照實(shí)驗中發(fā)現(xiàn)，與使用格列美脲的患者相比，卡格列凈的患者出現(xiàn)體重下降的同時檢測到血清瘦素中位數(shù)的變化為-25%（-34%，-15%）［46］。瘦素具有減少機(jī)體攝食，增加能量釋放的作用，其血清水平下降可能是食欲增加的一個原因。除此之外，也有報道說下丘腦神經(jīng)元具有感知局部營養(yǎng)素濃度波動的能力［47］。SGLT2治療期間血清中血糖或酮體等營養(yǎng)素的變化可能通過下丘腦神經(jīng)元轉(zhuǎn)化為其他促進(jìn)機(jī)體攝食的信號。

如果食欲增加所致的代償性攝食增多為SGLT2抑制劑減重作用低于預(yù)期的一個重要原因，那么限制食物攝入或降低食欲應(yīng)該可以得到更為顯著的體質(zhì)量下降的效果。HOLLANDER等［48］對超重或肥胖的非糖尿病患者進(jìn)行了為期26周的隨機(jī)對照試驗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)使用芬特明15 mg/d與卡格列凈300 mg/d治療的患者，26周后與基線相比體質(zhì)量下降8.1%，而單獨(dú)使用卡格列凈的患者體質(zhì)量下降2.6%，在26周時，使用卡格列凈和芬特明參與者體質(zhì)量減輕≥5%的占組別人數(shù)的66.7%，而單獨(dú)使用卡格列凈且體質(zhì)量減輕≥5%的參與者比例分別為17.9%和41.7%。這些研究表明代償性攝入增多減弱SGLT2的減重效果，在使用SGLT2抑制劑時，適當(dāng)控制食物攝入，有利于實(shí)現(xiàn)減重效果的最大化。

6 結(jié)語與展望

SGLT2抑制劑使尿糖的排泄增加達(dá)到直接降糖目的，并通過滲透性利尿、熱量丟失與機(jī)體代謝的轉(zhuǎn)換以及減少胰島素用量等機(jī)制達(dá)到減重效果。T2DM患者及非糖尿病肥胖患者使用SGLT2抑制劑均可減重，且其效果可受患者糖尿病疾病狀況以及腎功能等多因素影響。對于SGLT2抑制劑在臨床應(yīng)用過程中出現(xiàn)效能受限、胰高血糖素分泌增加、代償性攝入增多等問題，可分別通過聯(lián)用兼?zhèn)洳糠諷GLT1抑制作用的SGLT2抑制劑、GLP1受體激動劑、食欲抑制劑以解決，達(dá)到更好的治療效果。