急性肺栓塞患者預(yù)后相關(guān)生物學(xué)標(biāo)志物及評(píng)

甘 瀟，郭 璐

(1.成都醫(yī)學(xué)院，四川 成都 610083；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院.呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，四川 成都 610072)

急性肺栓塞(Acute pulmonary embolism，APE)是繼冠心病和腦卒中之后第三大最常見(jiàn)的心血管死亡原因[1]，并且是世界范圍內(nèi)主要的死亡原因，是住院患者可預(yù)防的主要死因[2]。針對(duì)APE患者進(jìn)行不同危險(xiǎn)分層，對(duì)其預(yù)后和管理十分重要[3]。研究報(bào)道，美國(guó)血栓栓塞癥(VTE)的年新發(fā)病例數(shù)超過(guò)60萬(wàn)，其中PE患者23.7萬(wàn)；歐盟國(guó)家VTE的年新發(fā)病例數(shù)超過(guò)150萬(wàn)，其中PE患者43.5萬(wàn)，未經(jīng)治療的PE的病死率為25%～30%[4]。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)60家大型醫(yī)院的統(tǒng)計(jì)學(xué)資料顯示，住院患者中PE比例從0.26‰上升至1.45‰[4]。結(jié)合國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，APE患者預(yù)后相關(guān)生物學(xué)標(biāo)志物及評(píng)分體系的研究尚少，此綜述將目前APE患者預(yù)后相關(guān)研究中最常見(jiàn)及最新的生物學(xué)標(biāo)志物進(jìn)行詳細(xì)的分類闡述。

1 凝血相關(guān)指標(biāo)

1.1D-二聚體(D-Dimer) D-Dimer是纖維蛋白形成和降解的生物標(biāo)志物，可在全血或血漿中測(cè)定，當(dāng)血栓形成時(shí)，可能會(huì)出現(xiàn)低水平的循環(huán)D-Dimer以及高水平的循環(huán)D-Dimer，目前D-Dimer可通過(guò)酶聯(lián)免疫(ELISA)或免疫熒光(ELAF)試驗(yàn)進(jìn)行檢測(cè)。目前APE中D-Dimer的主要作用機(jī)制如下：D-Dimer是體內(nèi)交聯(lián)纖維蛋白的可溶性降解產(chǎn)物，急性血栓時(shí)體內(nèi)凝血及纖溶系統(tǒng)同時(shí)激活導(dǎo)致D-Dimer升高。目前研究表明，D-Dimer是APE病死率及全因死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[5]，D-Dimer測(cè)值越高，APE患者相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)也越高，兩者之間呈正相關(guān)，且D-Dimer>20.1μg/ml對(duì)APE死亡率的預(yù)測(cè)意義顯著[6]，目前D-dimer在預(yù)測(cè)APE患者遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)性肺栓塞的不良預(yù)后中的應(yīng)用價(jià)值研究尚少，其局限性還有一點(diǎn)：與年齡的相關(guān)性？年齡越大值越高，沒(méi)有明確的與年齡相關(guān)的界定值，有待進(jìn)一步研究。

1.2凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物(TAT) 目前臨床上診斷APE的傳統(tǒng)方法有D-Dimer、肺動(dòng)脈造影(CTPA)等，但無(wú)癥狀的APE患者仍容易漏診和誤診，而血流滯留環(huán)境下的凝血激活(凝血血栓)是 APE的主要病理狀態(tài)。TAT是凝血酶及其代表性抑制因子抗凝血酶以1∶1結(jié)合的復(fù)合物，是凝血激活標(biāo)志物[7]；TAT反映體內(nèi)凝血酶生成過(guò)程，目前采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測(cè)定TAT復(fù)合物[8]。目前TAT正常參考值1.2～5.4 μg/L。

1.3纖溶酶-α2抗纖溶酶復(fù)合物(PIC) PIC是纖維蛋白溶解激活的標(biāo)志，是由肝臟產(chǎn)生的α2抗纖溶酶與血液中存在的纖溶酶以1∶1迅速結(jié)合，形成PIC，從而抑制纖溶。PIC 是忠實(shí)反映纖溶狀態(tài)的極其有用的纖溶系統(tǒng)分子標(biāo)志物[9]；因此PIC的升高提供了血栓形成的證據(jù)[10]。PIC的半衰期約為6小時(shí)，在正常人中幾乎無(wú)法檢測(cè)到PIC，且不適用于緊急情況評(píng)估。目前PIC參考值0.8 μg/L。

1.4組織型纖溶酶原激活劑及其抑制劑-1復(fù)合物(t-PAI-C) t-PAI-C是由血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的組織型纖溶酶原激活劑將在肝臟產(chǎn)生釋放到血液中的纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶[11]，由血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放到血液的纖溶酶原激活劑與生理性抑制因子纖溶酶原激活物抑制劑-1迅速以1∶1結(jié)合形成[12]，t-PAI-C物是血管內(nèi)皮細(xì)胞損害指標(biāo)的分子標(biāo)志物[13]。目前還沒(méi)有明確的界定值。

1.5血栓調(diào)節(jié)蛋白(TM) TM不僅與凝血酶結(jié)合發(fā)揮抗凝血酶作用，還會(huì)激活凝血抑制因子蛋白C發(fā)揮抗凝血作用，反映血管內(nèi)皮損害[14]。目前TM參考值20～35 μg/L。

TAT、PIC、t-PAI-C、TM是評(píng)價(jià)伴有凝血激活的血栓癥及血栓前病理狀態(tài)的有用指標(biāo)，是反映血管內(nèi)凝血激活狀態(tài)的分子標(biāo)志物，對(duì)于APE患者復(fù)發(fā)性肺栓塞的不良預(yù)后有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值。

2 心功能損傷相關(guān)指標(biāo)

2.1生長(zhǎng)與分化因子15(GDF-15) GDF-15是一種應(yīng)激蛋白，屬于β轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF-β)家族的一個(gè)遠(yuǎn)支，是心血管疾病的新型生物學(xué)標(biāo)志物。GDF-15主要的作用機(jī)制如下：生理情況下，GDF-15在前列腺及胎盤(pán)組織中大量表達(dá)，而在其它多數(shù)組織中微量表達(dá)(包括心肌組織中)，在出現(xiàn)病理或應(yīng)激時(shí)(如缺血/再灌注損傷、心臟高壓力負(fù)荷、心衰、動(dòng)脈粥樣硬化等)，GDF-15在心肌細(xì)胞中則大量表達(dá)。有研究表明，GDF-15是心肌缺血或壓力過(guò)載后引起的一種細(xì)胞因子，循環(huán)中GDF-15水平為APE的不良預(yù)后提供了獨(dú)立的預(yù)后信息，也是APE患者住院期間及遠(yuǎn)期預(yù)后的新型生物學(xué)標(biāo)志物[15]。雖然目前有研究顯示，GDF-15的特異性低于肌鈣蛋白、腦鈉肽前體(NT-proBNP)及心型脂肪酸結(jié)合蛋白(H-FABP)，GDF-15的升高不能認(rèn)為是右心室過(guò)載或功能障礙的唯一表現(xiàn)，但GDF-15聯(lián)合肌鈣蛋白、NT-proBNP和右心室功能障礙的超聲心動(dòng)圖檢查增強(qiáng)了APE患者30天后不良預(yù)后的預(yù)測(cè)能力[16]。且研究報(bào)道，血清GDF-15的截止值>2943 pg/ml，對(duì)預(yù)測(cè)APE患者30天總死亡率的敏感性為75%，特異性68.7%，陰性預(yù)測(cè)值高達(dá)91.6%，預(yù)測(cè)總死亡率高達(dá)90%[16]。

2.2腦鈉肽(BNP) NT-proBNPBNP、NT-proBNP是APE的預(yù)后(非診斷)標(biāo)志物，受其它因素(如年齡、慢性肺病、腎功能不全等)影響，所以聯(lián)合其它指標(biāo)(D-Dimer、GDF-15等)對(duì)APE的遠(yuǎn)期預(yù)后評(píng)估可增加其陽(yáng)性預(yù)測(cè)值[17]。APE中兩者主要的作用機(jī)制：APE時(shí)，肺血管出現(xiàn)不同程度及部位的栓塞，當(dāng)栓塞部位較大時(shí)，隨之肺動(dòng)脈壓升高和右心室后負(fù)荷增加，從而導(dǎo)致右心室室壁張力升高，最終導(dǎo)致心室肌細(xì)胞分泌多肽類激素即BNP、NT-proBNP。根據(jù)2014歐洲心臟病協(xié)會(huì)(ESC)指南，BNP、NT-proBNP界值與APE死亡風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性為BNP> 75～100 pg/ml(敏感性為85%、特異性為56%)、NT-proBNP> 600 pg/ml(敏感性為86%、特異性為50%)[18]。

2.3肌鈣蛋白T(cTnT)、肌鈣蛋白I(cTnI) cTnT、cTnI是判斷APE中危組的重要標(biāo)志物。APE中兩者的主要作用機(jī)制如下：APE時(shí)，肺血管出現(xiàn)不同程度及部位的栓塞，當(dāng)栓塞部位較大時(shí)，隨之肺動(dòng)脈壓升高和右心室后負(fù)荷增加，引起右心室心肌供血相對(duì)不足、心肌耗氧量增加、心肌缺血及右室擴(kuò)張，最后引起室間隔向左移、左心室容量減少、左室射血減少、心肌供血不足，最終加重心肌損傷。相關(guān)研究報(bào)道，cTnT、cTnI目前被認(rèn)為是判斷心肌損傷的相關(guān)生物學(xué)標(biāo)志物，且cTnT、cTnI升高與APE患者右心室功能障礙的遠(yuǎn)期不良預(yù)后密切相關(guān)[18]。研究表明，cTnT、cTnI對(duì)APE早期死亡率的預(yù)測(cè)有更高特異性[18]。雖然目前cTnT、cTnI在判斷APE預(yù)后中的作用，尚無(wú)明確截?cái)嘀?。目前cTnT參考值為0.02～0.13 μg/L，>0.2 μg/L為界限值；cTnI參考值為<0.2 μg/L，>1.5 μg/L為界限值[5]。

2.4H-FABPH-FABP的本質(zhì)是由一組多源性的小分子細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)組成，廣泛存在于哺乳動(dòng)物的小腸、肝臟、心臟等多種細(xì)胞中，目前已鑒定出9種不同類型的FABP，H-FABP是心臟細(xì)胞胞質(zhì)中含量最豐富的蛋白質(zhì)之一，被稱為FABP 3，是心臟和骨骼肌中的一種優(yōu)勢(shì)亞型[19]。有相關(guān)研究報(bào)道，H-FABP被認(rèn)為是心肌持續(xù)損傷的重要生物學(xué)標(biāo)志物，在急性心肌梗死(AMI)的早期診斷中有十分重要意義。且H-FABP目前被強(qiáng)調(diào)為一種預(yù)后指標(biāo)，可作為一系列致命疾病的預(yù)后指標(biāo)，即AMI、心力衰竭、心律失常和肺栓塞，可能與這些疾病的不良臨床結(jié)果有關(guān)[19]。研究表明，H-FABP在預(yù)測(cè)APE患者伴有心肌損害且不可逆的右室功能衰竭的不良預(yù)后中有很大價(jià)值，其濃度可預(yù)示APE的不良后果，同時(shí)也是APE患者30天死亡率的預(yù)測(cè)因子，在預(yù)測(cè)APE患者預(yù)后時(shí)也是可信預(yù)測(cè)指標(biāo)。2014年ESC指南指出：H-FABP≥6 ng/ml對(duì)APE30天內(nèi)死亡率的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值高為28%，以及陰性預(yù)測(cè)值為99%(敏感性為89%、特異性為82%)[5]。

2.5中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比率(NLR) NLR在急性冠脈綜合征及動(dòng)脈硬化相關(guān)疾病的遠(yuǎn)期不良預(yù)后中十分重要的意義，是一種新型生物標(biāo)志物，目前有研究表明，NLR是目前對(duì)APE患者近期死亡率產(chǎn)生影響的新型生物學(xué)標(biāo)志物，且能更好地對(duì)APE患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層，以協(xié)助判斷患者的預(yù)后[20]。如果將NLR與其它預(yù)后指標(biāo)相結(jié)合，NLR價(jià)值可能會(huì)更大，尤其在改善APE患者危險(xiǎn)分層方面。研究表明，高比率的NLR是APE嚴(yán)重程度的替代指標(biāo)，并與其短期死亡率有關(guān)[20]。

3 APE預(yù)后相關(guān)評(píng)分體系

3.1肺栓塞嚴(yán)重程度指數(shù)(PESI) PESI評(píng)分體系是APE患者預(yù)后相關(guān)的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)[21]。PESI包括11個(gè)臨床參數(shù)指標(biāo)(年齡、性別、癌癥、慢性心衰、慢性肺疾病、脈搏≥110次/分、收縮壓<100 mmHg、呼吸頻率>30次/分、體溫<36 ℃、精神狀態(tài)改變、血氧飽和度<90%)[5]。根據(jù)評(píng)分將APE患者分為五級(jí)：其中I級(jí)：≤65分，死亡風(fēng)險(xiǎn)極低(0～1.6%)；II級(jí)：66～85分，死亡風(fēng)險(xiǎn)低(1.7%～3.5%)；III級(jí)：86～105分，死亡風(fēng)險(xiǎn)中等(3.2%～7.1%)；IV級(jí)：106～125分，死亡風(fēng)險(xiǎn)高(4.0%～11.4%)；V級(jí)：>125分，死亡風(fēng)險(xiǎn)極高(10.0%～24.5%)。有研究表明，PESI在預(yù)測(cè)APE患者長(zhǎng)期(>1年)死亡風(fēng)險(xiǎn)的準(zhǔn)確性更有價(jià)值[19]。

3.2簡(jiǎn)化版肺栓塞嚴(yán)重程度指數(shù)(sPESI) sPESI是簡(jiǎn)化版的PESI，其陰性預(yù)測(cè)價(jià)值比陽(yáng)性預(yù)測(cè)價(jià)值更高，可用于APE早期不良預(yù)后的排除[3]。sPESI沿用了PESI中6個(gè)臨床參數(shù)(年齡、癌癥、慢性心衰、脈搏≥110次/分、收縮壓<100 mmHg、血氧飽和度<90%)。sPESI最初被用來(lái)預(yù)測(cè)APE的30天后死亡率，，最近有研究證明，PESI及sPESI也可用于預(yù)測(cè)APE患者的住院死亡率[23]。sPESI>0對(duì)預(yù)測(cè)住院死亡的敏感性為92.0%，特異性為40.9%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為5.5%，陰性預(yù)測(cè)值為99.3%。而結(jié)合sPESI及相關(guān)生物學(xué)標(biāo)志物，如血清鈉和碳酸氫鈉，可以準(zhǔn)確預(yù)測(cè)急性PE后的住院死亡率[17]，sPESI>0或鈉<135 mmol/L或碳酸氫鈉<23 mmol/L的相應(yīng)值分別為100%、27.0%、5.0%和100%[17]。且與PESI相比較，sPESI對(duì)APE低?；颊叩乃劳鲲L(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)更有價(jià)值[24]。

3.3日內(nèi)瓦評(píng)分簡(jiǎn)化版的日內(nèi)瓦評(píng)分系統(tǒng)主要包括9個(gè)臨床參數(shù)(年齡>65歲、既往深靜脈血栓(DVT)或PE病史、1個(gè)月內(nèi)手術(shù)史或下肢骨折史、活動(dòng)性惡性腫瘤、單側(cè)下肢疼痛、咯血、心率75-94次/分、心率》95次/分、單側(cè)下肢深靜脈觸痛伴下肢水腫)，評(píng)分≤2為低危組，評(píng)分>2為高危組[25]。有研究表明，PESI與日內(nèi)瓦評(píng)分預(yù)測(cè)APE患者住院死亡率<1%(低風(fēng)險(xiǎn))，而對(duì)于APE患者低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)，PESI優(yōu)于日內(nèi)瓦評(píng)分，但當(dāng)PESI高風(fēng)險(xiǎn)增加時(shí)，日內(nèi)瓦評(píng)分顯示APE患者的死亡率從14.3%上升到25%[22]。日內(nèi)瓦預(yù)后評(píng)分可以預(yù)測(cè)APE患者的死亡率、復(fù)發(fā)血栓栓塞事件或三個(gè)月大出血率[21]。且有研究表明，簡(jiǎn)化版的日內(nèi)瓦評(píng)分系統(tǒng)對(duì)PE診斷的敏感性為97.1%、特異性為29%、陰性預(yù)測(cè)值為99.2%[26]。

3.4威爾斯評(píng)分威爾斯評(píng)分發(fā)表于2000年的一項(xiàng)多中心加拿大研究，主要用于高概率的APE患者的臨床預(yù)測(cè)系統(tǒng)[22]，主要包含以下七個(gè)臨床參數(shù)(DVT的臨床表現(xiàn)或體征、肺栓塞可能性大于其他疾病、心率>100次/分、最近4周內(nèi)有手術(shù)史和制動(dòng)史、既往有DVT或PE病史、咯血、惡性腫瘤史)[25]。威爾斯評(píng)分與日內(nèi)瓦評(píng)分相似，但威爾斯評(píng)分結(jié)合D-Dimer可以更好地進(jìn)行APE的臨床判斷[22]，它沒(méi)有任何預(yù)后價(jià)值。且有研究表明，威爾斯評(píng)分系統(tǒng)對(duì)PE診斷的敏感性為97.6%、特異性為27.9%、陰性預(yù)測(cè)值為99.3%[26]。

4 基因相關(guān)指標(biāo)

4.1絲氨酸蛋白酶抑制劑-1(SERPINC-1) 抗凝血酶(AT)屬于SERPIN超家族的成員，是血漿凝血酶的主要抑制劑，也是其它凝血蛋白酶的重要抑制劑。有研究報(bào)道，先天性抗凝血酶缺乏癥是血栓形成的最大危險(xiǎn)因素，且多達(dá)80%的抗凝血酶缺陷患者存在SERPINC 1基因缺陷[27]。由于SERPINC-1基因突變，抗凝血酶缺陷患者Ⅰ型是靜脈血栓形成的重要遺傳因素，在血栓性遺傳危險(xiǎn)因素中最為嚴(yán)重，且有研究發(fā)現(xiàn)，抗凝血酶缺陷也是血栓復(fù)發(fā)的高危因素[28]。

4.2亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR) MTHFR活性決定了同型半胱氨酸(Hcy)的水平，其基因多態(tài)性影響酶的活性，而酶活性的改變可能提高血栓性疾病的易感性[29]。有研究報(bào)道，MTHFR基因的A1298C and C677 T基因多態(tài)性是PE血栓形成的高危因素，尤其是亞塊狀PE[30]。

4.3血小板內(nèi)皮聚集受體-1(PEAR1) PEAR是一種血小板聚集受體，PEAR1主要分布在血小板膜上，并在未活化的血小板中表達(dá)，是調(diào)節(jié)血小板功能的基因之一，在血小板和內(nèi)皮細(xì)胞中高表達(dá)。PEAR1活化引起血小板的聚集和粘附，并參與血栓的形成、重新形成和穩(wěn)定，其基因多態(tài)性rs778026543是PE的易感因素之一，這對(duì)于復(fù)發(fā)性血栓的形成有重大意義[31]。

4.4內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS) eNOS主要在血管中表達(dá)，促進(jìn)血管生成，維持血管內(nèi)皮功能，并使血管再生，在PE的病理過(guò)程中，eNOS在肺組織中的表達(dá)和功能可能發(fā)生改變，導(dǎo)致肺血管內(nèi)皮屏障功能障礙。eNOS在APE中的表達(dá)是顯著的，是潛在的外周血生物標(biāo)志，eNOS表達(dá)調(diào)控可用于APE治療[32]。

4.5蛋白S1(PROS1) 蛋白S(PS)是一種維生素K依賴性的血漿糖蛋白，PS缺乏癥是一種遺傳性或后天的疾病，與血栓增加的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，是VTE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[33]。PROS1突變導(dǎo)致功能性PS缺乏，并且似乎與血栓形成具有臨床相關(guān)性，由PROS 1基因突變引起的遺傳性PS缺陷可能與復(fù)發(fā)性VTE有關(guān)[34]。

5 其它相關(guān)指標(biāo)

5.1紅細(xì)胞體積寬度(RDW) RDW主要反映的是紅細(xì)胞之間的大小差異，可用變異系數(shù)來(lái)衡量，相關(guān)的參考值范圍為11%～14%。RDW升高與心肺疾病發(fā)生、預(yù)后有關(guān)，最近的研究表明，RDW水平的增加比單一測(cè)量有一個(gè)更好的預(yù)后[35]。有相關(guān)研究表明，RDW和sPESI是APE患者30天死亡率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[36]，當(dāng)RDW值升高時(shí)，APE患者死亡率的預(yù)測(cè)價(jià)值也更高。主要作用機(jī)制：AMI、心衰時(shí)，細(xì)胞炎性因子釋放對(duì)骨髓造血功能產(chǎn)生影響，抑制促紅細(xì)胞生成素(EPO)誘導(dǎo)的RBC成熟，從而導(dǎo)致RDW升高。所以，RDW對(duì)于APE患者遠(yuǎn)期心功能障礙的也有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。

5.2Na+低鈉血癥是指Na+<135 mmol/L，低鈉血癥被認(rèn)為是各種疾病過(guò)程的不良預(yù)后指標(biāo)，包括充血性心力衰竭、肝衰竭和肺動(dòng)脈高壓。也有研究報(bào)道，低鈉血癥與APE的預(yù)后密切相關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)血清鈉水平提高了肺栓塞嚴(yán)重度指數(shù)分類的準(zhǔn)確性，并將患者分為低風(fēng)險(xiǎn)、中等風(fēng)險(xiǎn)和高風(fēng)險(xiǎn)[37]，故低鈉血癥聯(lián)合sPESI可增強(qiáng)APE不良預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。

綜上所述，APE患者預(yù)后相關(guān)生物學(xué)指標(biāo)包括凝血相關(guān)、心功能相關(guān)、評(píng)分體系相關(guān)以及其它相關(guān)指標(biāo)，且不同的生物學(xué)標(biāo)志物預(yù)示著不同的預(yù)后，通過(guò)不同的生物學(xué)標(biāo)志物，對(duì)不同危險(xiǎn)分層的APE患者預(yù)后進(jìn)行相關(guān)預(yù)測(cè)，可對(duì)APE患者的臨床診斷、治療及遠(yuǎn)期不良預(yù)后的防治等方面進(jìn)行更好地指導(dǎo)與應(yīng)用。