重組腦利鈉肽治療心腎綜合征的臨床療效

李 喆 許書添 周玉超 周 云 董建華 顧 鵬 陸曼曼 李世軍

2010年急性透析質(zhì)量倡議機構(gòu)(ADQI)發(fā)表專家共識，將心腎綜合征(CRS)定義為心臟和腎臟其中一個器官的急性或慢性功能障礙導(dǎo)致另一器官的急性或慢性功能損害的臨床綜合征[1]，病情危重，治療困難。現(xiàn)有的心力衰竭指南和KDIGO指南均未涉及CRS的治療。重組腦利鈉肽(rhBNP)具有糾正血流動力學(xué)紊亂、利尿排鈉、抑制神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過度激活，以及抗心臟重塑的作用[2]。目前rhBNP治療CRS的文獻報道樣本量較小[3]，主要關(guān)注1和2型CRS[4]，對其他類型CRS缺乏研究。本研究回顧性分析國家腎臟疾病臨床研究中心重癥監(jiān)護病房(ICU)CRS患者使用rhBNP的療效，并進行傾向性評分匹配研究。探討rhBNP在CRS中的臨床適應(yīng)證，積累用藥經(jīng)驗。

對象和方法

研究對象選取本單位腎臟ICU 2013年11月至2018年11月收治入院的患者，根據(jù)住院期間的臨床癥狀、體征、實驗室檢查指標(biāo)，符合ADQI專家共識提出的CRS診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，且臨床資料完整的患者。

排除標(biāo)準(zhǔn)(1)收縮壓≤90 mmHg或使用血管活性藥物；(2)嚴(yán)重肝功能不全(肝酶超過參考值上限3倍以上，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶>207 U/L、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶>138 U/L)；(3)重度低鈉血癥(血鈉<125 mmol/L)；(4)機械通氣患者。

研究用藥注射用重組人腦利鈉肽(成都諾迪康生物制藥有限公司，規(guī)格：0.5 mg/支)。參考說明書推薦方案，先予1.5 μg/kg負荷計量，靜脈推注5 min。然后維持計量0.007 5 μg/(kg·min)靜脈持續(xù)泵入5～7d。

臨床資料及實驗室指標(biāo)記錄患者的年齡、性別、住院時間、血壓、心率、尿量、持續(xù)性腎臟替代治療(CRRT)超濾量、既往腎臟病、心血管疾病、糖尿病、自身免疫性疾病、感染等疾病史以及用藥史。實驗室指標(biāo)包括N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)、血清肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)、降鈣素原(PCT)、白細胞介素6(IL-6)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、血紅蛋白(Hb)、白蛋白。心臟超聲包括左心房內(nèi)徑、左心室內(nèi)徑、右心室內(nèi)徑、室間隔厚度、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、肺動脈高壓等。腎臟超聲包括雙腎長度。

相關(guān)定義CRS的診斷和分型參照ADQI專家共識提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。心力衰竭診斷參照中國心力衰竭診斷和治療指南2018診斷標(biāo)準(zhǔn)：出現(xiàn)呼吸困難、疲乏和液體潴留(肺淤血、體循環(huán)淤血及外周水腫)等癥狀、體征，NT-proBNP水平根據(jù)年齡和腎功能進行分層：<50歲的患者NT-proBNP>450 ng/L，>50歲者NT-proBNP>900 ng/L，>75歲者NT-proBNP>1 800 ng/L，腎功能不全(eGFR<60 ml/min)時NT-proBNP>1 200 ng/L的患者診斷心力衰竭[5]。療效評價：入院72h后評估全身癥狀改變，根據(jù)少尿、肝大、腹水、雙下肢水腫、肺部啰音、頸靜脈怒張共6項異常體征出現(xiàn)的數(shù)目分為明顯好轉(zhuǎn)(4項好轉(zhuǎn)及以上)、好轉(zhuǎn)(1～3項好轉(zhuǎn))、無變化、輕度惡化(1～3項惡化)、和重度惡化(4項惡化及以上)共5個等級。ICU住院期間監(jiān)測NT-proBNP較入院時下降≥30%定義為治療有效。NT-proBNP下降<30%定義為治療無效[6]。按照KDIGO-AKI指南的診斷標(biāo)準(zhǔn)定義急性腎損傷。

統(tǒng)計學(xué)方法采用《SPSS 19.0》統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理，正態(tài)分布計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，偏態(tài)分布計量資料以中位數(shù)(四分位間距)表示。根據(jù)數(shù)據(jù)是否正態(tài)，組間比較選用one-way ANOVA 檢驗或Mann-Whiteny 非參數(shù)檢驗，方差齊組間差異采用SNK法，方差不齊時使用Tamhane法。計數(shù)資料以百分比表示，組間比較采用χ2檢驗或者Fisher精確檢驗。治療有效率采用利用Kaplan-Meier法分析。傾向性評分匹配(PSM)過程利用SPPS的PSM擴展程序?qū)崿F(xiàn)：以是否使用rhBNP為應(yīng)變量，各協(xié)變量為自變量，通過Logistic回歸進行傾向性評分(PS)，采用1∶ 1鄰近匹配法進行匹配，選擇卡鉗值為0.2[7]。采用單因素Logistic回歸模型計算各個因素的比值比(OR)，并將單因素有顯著差異的變量納入多因素Logistic回歸模型，以進一步明確rhBNP治療效果無效的獨立危險因素。所有檢驗均為雙側(cè)檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一般資料回顧分析2013年11月至2018年11月入住腎科ICU的2 813例患者，其中診斷為CRS患者542例，結(jié)合排除標(biāo)準(zhǔn)最終納入本研究的CRS患者259例，其中rhBNP治療組74例，對照組185例(圖1)。rhBNP治療組CRS 1型1例(1.35%)、2型3例(4.05%)、3型8例(10.81%)、4型35例(47.30%)、5型27例(36.49%)。對照組CRS 1型5例(2.70%)、2型8例(2.32%)、3型13例(7.27%)、4型98例(52.07%)、5型61例(32.97%)。兩組患者CRS分型無明顯差異(P=0.397)。兩組患者基線資料在性別、CRRT比例、ESRD比例、雙腎大小、肺動脈高壓比例上存在差異(P<0.05)。通過Logistic回歸進行傾向性評分，采用1∶ 1鄰近匹配法進行匹配后，兩組各有59例患者納入匹配后研究，基線資料均無差異(表1)。

圖1 rhBNP治療組與對照組CRS患者篩選流程rhBNP:重組腦利鈉肽；CRS：心腎綜合征

表1 rhBNP治療組與對照組傾向性評分匹配前后基線資料比較

CRF：慢性腎功能不全；AKI：急性腎損傷；SLE：系統(tǒng)性紅斑狼瘡；CRRT：連續(xù)性腎臟替代治療；ESRD：終末期腎病；NT-proBNP：N末端B型利鈉肽原；IL-6：白細胞介素6；CRP：C反應(yīng)蛋白；Hb：血紅蛋白；LVEF：左室射血分?jǐn)?shù)

療效評價入院72h后評估全身癥狀改變，傾向性評分匹配后rhBNP治療組異常體征明顯好轉(zhuǎn)率為66.10%，對照組為30.51%(表2)。在ICU住院期間，rhBNP治療組治療有效率為72.88%，對照組為47.45%(圖2)。住院期間死亡率無明顯差異。

表2 傾向性匹配后重組腦利鈉肽治療組與對照組治療前后異常體征變化[n(%)]

全身癥狀治療組(n=59)對照組(n=59)明顯好轉(zhuǎn)39(66.10)18(30.51)好轉(zhuǎn)13(22.03)19(32.20)無變化5(8.47)16(27.12)輕度惡化04(6.78)重度惡化2(3.39)2(3.39)

圖2 傾向性匹配后重組腦利鈉肽(rhBNP)的療效

影響rhBNP治療效果的因素rhBNP治療組有效患者與無效患者相比，在慢性腎功能不全病程[1.00 (1.00,2.00)年vs8.50 (7.00,10.00)年;P=0.000]、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)比例(14.82%vs45.00%;P=0.006)、用藥前NT-proBNP水平[31 138.67(13 290.18,34 995.07) ng/Lvs34 995.07(34 995.07,34 995.07) ng/L;P=0.012]上存在差異。單因素Logistic回歸提示SLE、NT-proBNP高值是rhBNP治療無效的危險因素，多因素Logistic回歸分析提示SLE是rhBNP治療無效的獨立危險因素(表3)。CRS 1～3型rhBNP治療組共12例，對照組26例，治療有效率分別為(100%vs61.54%;P=0.011)。CRS 4型rhBNP治療組35例，對照組98例，治療有效率分別為(74.29%vs50.00%;P=0.010)。CRS 5型rhBNP治療組27例，對照組61例，治療有效率分別為(59.26%vs31.15%;P=0.013)。

表3 Logistic回歸分析CRS患者rhBNP治療無效的危險因素

單因素分析多因素分析OR(95%CI)P值OR(95%CI)P值SLE4.705(1.479～14.969)0.0094.303(1.304～14.202)0.017NT-proB-NP1.000(1.000～1.001)0.044

SLE：系統(tǒng)性紅斑狼瘡；CRS：心腎綜合征；NT-proBNP：N末端B型利鈉肽原；rhBNP:重組腦利鈉肽

rhBNP治療期間腎功能的變化rhBNP治療組中有33例未行CRRT治療，治療前與出院時SCr和BUN分別為[333.00(215.90，550.20) μmol/Lvs265.00(176.00,547.00) μmol/L；P=0.379]、[19.00(14.50,26.10) mmol/Lvs17.80(13.00,27.00) mmol/L；P=0.673](圖3)。CRS 1～3型rhBNP治療組尿量較對照組增加明顯[890.00(152.50,1997.50) ml/dvs210.00(0.00,842.50) ml/d;P=0.038]。CRS4和5型治療組尿量較對照組無明顯差異[660.00(202.50,1 435.00) ml/dvs600.00(130.00,1 120.00) ml/d;P=0.378]。7例(21.21%)治療期間監(jiān)測SCr上升超過26.52 μmol/L。CRS 1至3型rhBNP治療期間未出現(xiàn)SCr升高，CRS4型中有6例、CRS5型中有1例出現(xiàn)SCr升高。治療組出現(xiàn)SCr升高的患者用藥期間收縮壓下降程度與腎功能穩(wěn)定患者存在差異[45.00(33.00,62.00) mmHgvs25.00(14.00,36.00) mmHg;P=0.040]。對照組有39例未行CRRT治療，其中9例(23.08%)治療期間監(jiān)測SCr上升超過26.52 μmol/L，兩組腎功能損傷率無明顯差異(P=0.850)。

圖3 rhBNP治療期間SCr和BUN的變化rhRNP:重組腦利鈉肽；SCr:血清肌酐；BUN：尿素氮

討 論

腦利鈉肽(BNP)主要由心室的心肌細胞合成，是心力衰竭時神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)中一種重要的擴血管激素。隨心室容量擴增及壓力負荷反應(yīng)而分泌[8]。心力衰竭時過度激活體內(nèi)的交感神經(jīng)和腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)，導(dǎo)致血管收縮及水鈉潴留，心臟負荷增加。同時BNP代償性分泌增加，可與縮血管神經(jīng)激素形成對抗性調(diào)節(jié)，BNP分泌增加可抵抗體循環(huán)和腎血管收縮，緩解心臟前負荷增加和腎臟鈉潴留，保護心臟[9]。BNP分泌雖然增多，但與心力衰竭時過度應(yīng)激相比，仍然不足，難以代償急劇惡化的血流動力學(xué)變化。于是增加BNP濃度，發(fā)揮其生理活性作用成為近來心力衰竭治療的新途徑。rhBNP與內(nèi)源性腦利鈉肽具有相同的氨基酸排序、空間結(jié)構(gòu)和生物活性，因此具有相同的作用機制。其主要藥理作用包括迅速糾正血流動力學(xué)紊亂[10]，利尿排鈉，抑制RAS和交感神經(jīng)系統(tǒng)的過度激活[11]，還有抗心肌重塑的作用[12]。VMAC試驗中rhBNP緩解呼吸困難療效與硝酸甘油相當(dāng)，但rhBNP起效速度更快[13]。FUSION試驗中，rhBNP治療組醫(yī)院外生存時間更長，心力衰竭高?；颊咚劳?、住院病例數(shù)更少[14]。PRECEDENT試驗中rhBNP較多巴酚丁胺更安全，尤其是有心動過速、嚴(yán)重的房性和室性心律不齊，以及易出現(xiàn)室性異位心律的患者[15]。PROACTION試驗中，早期應(yīng)用rhBNP可以顯著降低心力衰竭患者30d內(nèi)再住院率和住院天數(shù)[16]。自2001年rhBNP經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市以來，積累了眾多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，獲得了國內(nèi)外多個指南的推薦[5-6]。但對于CRS，尤其是4和5型CRS，相關(guān)臨床研究很少。本研究探討rhBNP在CRS中的臨床適應(yīng)證和用藥安全性，以積累臨床經(jīng)驗。

在rhBNP臨床的長期應(yīng)用中，也有學(xué)者提出了一些質(zhì)疑。2005年Sackner-Bernstein等[17]針對當(dāng)時已發(fā)表的5項RCT進行系統(tǒng)評價，發(fā)現(xiàn)rhBNP增加了急性失代償性心力衰竭(ADHF)患者腎損傷的風(fēng)險。而對NSGET、VMAC、PROACTION三項RCT進行薈萃分析發(fā)現(xiàn)，rhBNP可能增加了ADHF的30d死亡率[18]。2011年的ASCEND-HF是迄今為止rhBNP最大樣本量的臨床試驗，發(fā)現(xiàn)rhBNP可一定程度緩解心力衰竭癥狀，同時對腎功能無影響，對30d死亡率沒有影響，否定了前述薈萃分析提出的安全性和療效的質(zhì)疑[9]。2015年Xiong[9]等針對14項RCT進行系統(tǒng)評價，發(fā)現(xiàn)rhBNP持續(xù)靜脈用量>0.01 μg/(kg·min)易出現(xiàn)腎損傷。而用量≤0.01 μg/(kg·min)的患者腎損傷與rhBNP無明顯關(guān)聯(lián)。推測大劑量rhBNP降低了血壓，反而激活RAS和交感神經(jīng)系統(tǒng)，引起腎功能受損。

小劑量rhBNP可擴張入球小動脈，收縮出球小動脈，從而提高腎小球濾過率。同時抑制醛固酮、加壓素導(dǎo)致的水鈉潴留，增加利尿劑效果[20]。Riter等[21]對比了rhBNP小劑量[0.005 μg/(kg·min)]與中等劑量[0.01 μg/(kg·min)]應(yīng)用的ADHF患者，小劑量組血壓穩(wěn)定，SCr水平明顯下降，而中等劑量組腎功能無獲益。Chen等[22]發(fā)現(xiàn)接受體外循環(huán)心臟手術(shù)的CRF患者在圍手術(shù)期應(yīng)用小劑量rhBNP[0.005 μg/(kg·min)]能降低SCr，促進腎功能恢復(fù)[22]。心臟移植患者手術(shù)期間使用rhBNP[0.01 μg/(kg·min)]能穩(wěn)定術(shù)后腎功能，而安慰劑組肌酐有明顯上升[23]。我們的研究表明小劑量rhBNP[0.007 5 μg/(kg·min)]沒有增加患者腎功能損傷的風(fēng)險，總體患者治療前后腎功能穩(wěn)定，而用藥期間收縮壓下降程度與腎功能損傷相關(guān)，需要在治療期間嚴(yán)密監(jiān)測血壓波動，如果收縮壓下降過多，需警惕腎功能損傷的風(fēng)險。

我們認(rèn)為rhBNP能有效緩解CRS的心力衰竭癥狀，可能與以下原因有關(guān)：rhBNP可改善因RAS激活引起的利尿劑抵抗，顯著增強利尿劑效果。小劑量rhBNP可以提高腎小球濾過率，進一步改善容量超負荷。但是在CRS 4和5型中，患者基礎(chǔ)疾病為CRF，rhBNP能改善的腎小球濾過率程度有限，同時利尿劑效果也不佳。這兩種類型的CRS患者需要CRRT來減輕心臟負荷[1]。而本研究CRS 5型多為系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者，心腎功能的損傷不僅與容量相關(guān)，狼瘡活動也起著舉足輕重的作用，部分患者甚至存在狼瘡性心肌炎。需要通過調(diào)整免疫抑制劑等治療來抑制狼瘡活動，從而改善心腎功能。

本研究為小樣本的單中心回顧性觀察研究，rhBNP治療療程不統(tǒng)一，治療組和對照組基線資料有差異，雖然匹配研究中兩組基線資料無差異，但均有一定比例的患者在接受rhBNP治療期間同時進行了CRRT治療，對最終結(jié)果有一定影響。同時僅通過異常體征的改善和NT-proBNP下降≥30%來評估療效，缺乏長期預(yù)后的隨訪比較。后續(xù)需要大樣本的前瞻性研究來進一步驗證我們的結(jié)論。

綜上所述，1～3型CRS患者，臨床應(yīng)用rhBNP對改善心力衰竭癥狀和降低NT-proBNP的效果顯著。4和5型CRS患者較標(biāo)準(zhǔn)治療的對照組也能提高異常體征的好轉(zhuǎn)率和治療有效率。但CRF病史時間長、系統(tǒng)性紅斑狼瘡以及用藥前NT-proBNP高水平高的患者，必要時需聯(lián)合CRRT或者免疫抑制劑治療。收縮壓≤90 mmHg或使用血管活性藥物支持的患者禁忌使用rhBNP，治療期間收縮壓下降明顯的患者有出現(xiàn)腎功能損傷的風(fēng)險應(yīng)密切監(jiān)測。