腎移植受者感染的流行病學特點和危險因素

姜 雪 許書添 顧 鵬 李 喆 周玉超 周 云 李世軍

腎移植是終末期腎病最佳治療選擇。但因激素和免疫抑制劑的使用，腎移植受者免疫功能嚴重受損，感染風險顯著增加[1]。目前，相關(guān)報道普遍認為尿路是腎移植受者主要感染部位，細菌是主要感染病原體[2]，缺乏感染后入住重癥監(jiān)護病房(ICU)的腎移植受者流行病學及危險因素研究。本文回顧性分析入住ICU的腎移植受者感染與移植時間，免疫抑制狀態(tài)與感染部位、病原體和預后的關(guān)系，為臨床診療提供指導。

對象和方法

研究對象2013年1月至2019年7月國家腎臟疾病臨床醫(yī)學研究中心ICU共3 554例患者，腎移植受者共257例，其中209例(81.3%)因感染入院。納入標準：因感染入ICU的腎移植受者。重癥感染:感染合并急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、膿毒性休克需要液體復蘇及升壓藥維持或需要機械通氣其中至少一項的患者;非重癥:不符合上訴標準的其他腎移植合并感染患者。排除標準：因其他并發(fā)癥入ICU的腎移植受者。

臨床資料一般資料：性別、年齡、體溫、心率、呼吸頻率、平均動脈壓、感染至移植時間、感染至入住ICU時間、感染前3個月免疫抑制劑(環(huán)孢素A、嗎替麥考酚酯、他克莫司、環(huán)磷酰胺、咪唑立賓等)、感染時潑尼松劑量。血液檢查：C反應(yīng)蛋白、降鈣素原、白細胞介素6(IL-6)、CD4+T淋巴細胞計數(shù)、血清白蛋白、血清肌酐、白細胞計數(shù)、血小板計數(shù)、乳酸脫氫酶(LDH)、氧合指數(shù)等。所有生命體征及實驗室結(jié)果均取病程中極值。

感染及病原體診斷(1)感染：依據(jù)相應(yīng)臨床癥狀，結(jié)合實驗室、影像學及微生物室檢驗結(jié)果診斷。(2)病原體：依據(jù)臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、病原體培養(yǎng)(血、痰、尿、腹水、胸水、腦脊液、肺泡灌洗液等)、宏基因組二代測序(mNGS)、抗原抗體檢測等診斷，本文重點將初發(fā)感染病原體納入研究。(3)耶氏肺孢子菌肺炎(PCP)臨床診斷標準：繼發(fā)性免疫缺陷患者，高分辨率CT或胸片呈雙肺彌漫性間質(zhì)改變，除外肺水腫；血清真菌G試驗陽性(>60 pg/ml)伴LDH升高(>618 U/L)，排除巨細胞病毒(CMV)感染[3-4]。如有肺泡灌洗液PCR、mNGS檢測陽性為臨床確診。

統(tǒng)計學方法應(yīng)用《SPSS 20.0》軟件統(tǒng)計分析。正態(tài)分布計量資料以均數(shù)±標準差表示，組間比較采用t檢驗；非正態(tài)分布計量資料用中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示，組間比較取非參數(shù)秩和檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)和百分數(shù)表示，比較采用卡方檢驗或Fisher確切概率法。單因素分析P<0.05的變量及臨床上可能與預后相關(guān)變量納入多因素Logistic回歸模型分析，采用前進LR方法進行多因素篩選。采用ROC曲線下面積評價多因素Logistic回歸模型預測價值。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

一般情況共納入209例患者，男性150例(71.8%)，女性59例(28.2%),中位年齡46(35～54)歲。腎移植受者第1年感染最多見，占全部感染34.4%，第2年占10%，后每年較前減少，但5年后感染仍不少見，本研究中感染距腎移植最長時間28年(表1)。

表1 患者基本臨床資料(n=209)

HLA-DR：人類白細胞抗原DR

感染部位與病原體肺部感染最常見(165例，78.9%)，其次血流感染19例(9.1%)(表2)。共100例(47.8%)患者并發(fā)ARDS，24例(11.0%)膿毒性休克，其中22例(10.5%)ARDS合并膿毒性休克(表1)?；颊呷朐簳r感染病原體主要為耶氏肺孢子菌(PJ)(51例,24.4%)，其中8例mNGS(血液、肺泡灌洗液)或肺泡灌洗液涂片陽性，2例肺泡灌洗液PCR陽性，余41例為臨床診斷。明確細菌感染42例(20.1%)，血、痰或尿培養(yǎng)等陽性38例，其余4例為血液或肺泡灌洗液mNGS陽性確診，排除留樣污染及定植菌可能。肺炎克雷伯菌(13例,6.2%)和大腸埃希菌(9例,4.3%)是最常見細菌感染，其次銅綠假單胞菌7例(3.3%)。病毒感染以CMV(5例,2.4%)最多見；其他真菌感染主要為曲霉(6例,2.9%)；4例(1.9%)結(jié)核分枝桿菌感染。94例(45.0%)病原體不明(表2)。初發(fā)感染基礎(chǔ)上，39例(18.7%)后期繼發(fā)多種病原體感染。

重癥感染102例(48.8%)，非重癥感染107例(51.2%)。感染部位與是否存在重癥感染有統(tǒng)計學差異(χ2=11.060,P=0.033)，病原體類型與重癥感染間有統(tǒng)計學意義(χ2=43.059,P<0.001)。重癥感染多為肺部及血流感染，病原體主要為PJ和細菌(表2)。

表2 感染部位和病原學分析[n(%)]

感染距腎移植時間與病原體類型分析PJ感染在移植后1年內(nèi)最多見(48.1%)，病毒感染也多在早期(1年內(nèi))，移植后第1年內(nèi)主要病原體均為PJ。59.5%(25例)的細菌感染發(fā)生在5年后，結(jié)核分枝桿菌及其他真菌感染亦多發(fā)于5年后，PJ感染(33.3%)在移植遠期仍不少見(表3)。

表3 病原體種類與移植時間的關(guān)系[n(%)]

危險因素分析177例(84.7%)好轉(zhuǎn),32例(15.3%)死亡(表4)。是否發(fā)生重癥感染與預后間有統(tǒng)計學差異(χ2=39.638,P<0.001)，死亡者均為重癥感染。感染部位與預后有統(tǒng)計學差異(χ2=17.758,P=0.001)。病原體類型與預后間有統(tǒng)計學意義(χ2=21.361,P<0.001)。死亡者多為PJ(n=12)和細菌感染(n=11)，細菌感染主要為肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌、大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌等耐藥菌感染。死亡患者17例(53.13%)繼發(fā)多種病原體感染，其中6例為PJ合并細菌或CMV感染，3例后期嗜麥芽窄食單胞菌培養(yǎng)陽性。多重感染與預后顯著相關(guān)(χ2=29.570，P<0.001)，混合感染死亡風險更高。

所有患者近3個月均接受激素及至少兩種免疫抑制劑治療，死亡組感染前激素用量更高(8.0 mgvs5.0 mg，P=0.030)。28例(13.4%)感染前曾接受甲潑尼龍沖擊。最常用免疫抑制劑為嗎替麥考酚酯(n=188，90.0%)、他克莫司(n=154，73.7%)、環(huán)孢素A(n=41，19.6%)，各免疫抑制劑對預后影響均無統(tǒng)計學差異。好轉(zhuǎn)組CD4+T淋巴細胞計數(shù)明顯高于死亡組(表4)。

表4 不同預后患者臨床資料比較

死亡組體溫、炎癥指標及LDH更高，平均動脈壓、氧合指數(shù)、白蛋白、IgG更低(P<0.05)(表4)。多因素Logistic回歸分析顯示白蛋白低、CD4+T淋巴細胞計數(shù)低、平均動脈壓低是腎移植受者感染后死亡獨立危險因素(表5)。多因素預測模型ROC曲線下面積0.766(95%CI 0.653～0.879)。

表5 多因素分析患者死亡的危險因素

討 論

腎移植占實體器官移植60%[5]。感染性并發(fā)癥是腎移植受者常見死因[6]。但目前對感染入住ICU的腎移植受者群體研究較少[5]。本文深入分析腎移植受者感染入住ICU的流行病學及影響預后危險因素，對該特殊群體感染預防及臨床診療具有重要意義。

腎移植初期免疫抑制劑使用較強，腎移植受者免疫功能低下，感染在第1年最多見，是第1年常見死因[7]。本研究中腎移植受者第1年感染最多。文獻報告尿路感染是腎移植受者總體最常見感染部位[2],但ICU中肺部感染最常見[8]。本組肺部感染達78.9%，47.8%存在ARDS。法國一項腎移植受者重癥感染研究中，肺部感染占54%，尿路感染24%[5]。

肺炎支原體和肺炎鏈球菌是我國免疫功能正常成人社區(qū)獲得性肺炎重要致病原，余常見病原體包括流感嗜血桿菌、肺炎衣原體、肺炎克雷伯菌及金黃色葡萄球菌；但銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌少見[9]。而腎移植受者及其他腎臟病患者長期服用免疫抑制劑，除常見細菌所致肺部感染外，存在多種機會性感染風險(如PJ、侵襲性曲霉、CMV等)[10]。腎移植受者真菌感染有逐年上升趨勢[5，11]。PCP是腎移植受者因ARDS入ICU最常見的機會性感染，當免疫功能減低，尤CD4+T淋巴細胞計數(shù)及功能下降，PCP患病率增加[12]。指南建議移植后3～6個月使用磺胺甲噁唑/甲氧芐啶(SMZ/TMP)預防PJ感染[13]，需更長時間、更高劑量免疫抑制劑患者應(yīng)延長預防療程。本研究PJ感染最常見(n=54,25.8%)，術(shù)后1年內(nèi)入ICU同樣PJ感染最多見。但本研究為回顧性研究，腎移植受者是否曾預防性服用SMZ/TMP難以追溯。過去認為器官移植后重癥病毒性肺炎的主要病因是CMV感染[14]，但本研究近7年僅5例腎移植受者因CMV肺炎入ICU。Helanter?等[15]一項為期8年的大樣本研究中僅3例患者確診CMV肺炎。這可能與腎移植受者預防性抗病毒治療廣泛開展有關(guān)[16]。

目前研究主要關(guān)注移植后早期感染病原體，對遠期(5年后)感染的流行病學研究較少。我們發(fā)現(xiàn)移植5年后主要為肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、銅綠假單胞菌、鮑曼復合群不動桿菌、金黃色葡萄球菌等細菌感染，但PJ感染仍不少見。5年后PCP患者中69%感染前6個月內(nèi)存在免疫抑制劑調(diào)整、加量或甲潑尼龍沖擊，感染時CD4+T淋巴細胞平均僅176個/μl，處于嚴重免疫抑制狀態(tài)。外周血CD4+T淋巴細胞<200個/μl時，PCP發(fā)生率顯著升高[17]。移植后期當排斥反應(yīng)加重，免疫抑制劑調(diào)整后血常規(guī)提示淋巴細胞低(<500個/μl)等低免疫狀態(tài)時PJ感染風險增加，此時應(yīng)恢復SMZ/TMP預防[18]。

本組患者死亡率15.3%，Bige等[5]研究中ICU死亡率17%。血流感染、重癥肺部感染合并多種病原體感染死亡風險增加，這與以往研究結(jié)果一致[19]。耐多藥革蘭氏陰性菌是嚴重血流感染重要原因[24]。本研究發(fā)現(xiàn)白蛋白低、CD4+T淋巴細胞低≤100個/μl和平均動脈壓低是腎移植受者感染后死亡獨立危險因素。移植后感染的高發(fā)生率和死亡率表明需要有效策略避免過度免疫抑制[20]。

本研究是目前樣本量最大單中心腎移植受者感染入ICU群體的臨床研究，首次發(fā)現(xiàn)PJ是腎移植受者重癥感染主要病原體。移植5年后當機體免疫功能低下時PJ感染仍多見，為遠期PCP預防與治療提供依據(jù)。但本研究尚存不足。首先本研究PJ感染主要依據(jù)臨床診斷，可能出現(xiàn)少量誤診，影響結(jié)果。其次本研究為回顧性研究，部分患者隨訪缺失，病歷不完整，免疫抑制劑血藥濃度、危重癥疾病評分、機械通氣及CRRT治療參數(shù)等無法獲得完整數(shù)據(jù)，可能存在缺失及偏倚。

小結(jié):感染是腎移植受者入住ICU的主要原因，近半數(shù)患者為重癥感染，預后較差。移植1年內(nèi)感染最多見，肺部感染是主要感染部位，PJ等機會性感染及多重耐藥菌感染不容忽視，合并多種病原體感染預后不良。免疫功能和營養(yǎng)狀態(tài)是影響預后的主要因素。因此，臨床醫(yī)生必須把握好免疫抑制和排斥反應(yīng)的動態(tài)平衡，對高?；颊卟扇”匾A防措施，降低感染風險，改善腎移植受者遠期預后。