中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值及紅細(xì)胞分布寬度在心力衰竭中作用的研究進展

劉姍姍，吳桂平，劉兆奕，張亞利

（1.沈陽醫(yī)學(xué)院內(nèi)科學(xué)專業(yè)2016級碩士研究生，遼寧 沈陽 110034；2.沈陽醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院心血管內(nèi)科）

心力衰竭（heart failure，HF）［1］是一種復(fù)雜的臨床綜合征，是由于心臟結(jié)構(gòu)和（或）功能異常，引起靜息或負(fù)荷時心輸出量減少、心內(nèi)壓增高，導(dǎo)致出現(xiàn)呼吸困難、踝部水腫或疲乏等典型癥狀，也可伴有頸靜脈壓升高、肺部啰音和外周水腫等體征［1］。亞太地區(qū)與西方國家相比，發(fā)生射血分?jǐn)?shù)減低性HF的平均年齡較輕并且心源性死亡風(fēng)險更高［2-3］。在我國，由于人口老齡化速度較快，冠心病、高血壓、腎臟疾病等發(fā)病率不斷上升使得HF的發(fā)病率及病死率維持在較高水平。HF預(yù)后差、再住院率高、病死率高，嚴(yán)重威脅人類的健康，已經(jīng)成為我國重要的公共衛(wèi)生健康問題，因此對HF患者的篩查、嚴(yán)重程度評估、療效及預(yù)后評價在臨床治療過程中有非常重要的意義，通過及時有效的干預(yù)措施可以改善預(yù)后。近年來，國內(nèi)外有研究顯示一些新的外周血中的標(biāo)志物如中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（neutrophillymphocyte ratio，NLR）及紅細(xì)胞分布寬度（red blood cell distribution width，RDW）與HF的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后具有相關(guān)性，現(xiàn)就兩者在HF中作用的相關(guān)研究進展作一綜述。

1 NLR與HF

1.1 NLR簡介 NLR是一種新興的復(fù)合炎癥反應(yīng)標(biāo)志物，結(jié)合了中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞這兩種白細(xì)胞亞型，可代表炎癥反應(yīng)的激活（中性粒細(xì)胞計數(shù)的增加）與機體的免疫應(yīng)激反應(yīng)（淋巴細(xì)胞計數(shù)的減少）［4］，其比值反映了中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的相對平衡。Brebdon等［5］對該比值進行研究顯示，高NLR是比獨立的中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞計數(shù)更好的一種反映心源性死亡的標(biāo)記物，因此NLR作為一個完整反映兩個重要途徑的炎癥指標(biāo)具有較高的研究價值。

1.2 NLR對急性心力衰竭（acute heart failure，AHF）的影響 已有研究證實，NLR與AHF的嚴(yán)重程度及短期、長期預(yù)后密切相關(guān)。Reichlin等［6］的一項前瞻性研究納入667例急診呼吸困難的患者，隨訪1年發(fā)現(xiàn)髓過氧化物酶（MPO）是AHF患者1年死亡率的獨立預(yù)測因子，聯(lián)合B型利鈉肽（BNP）可以提高1年死亡率的預(yù)測，而MPO主要是由中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞等產(chǎn)生的炎癥和氧化應(yīng)激的生物標(biāo)志物。Uthamalingam等［7］首次發(fā)現(xiàn)NLR比單獨使用中性粒細(xì)胞計數(shù)或淋巴細(xì)胞計數(shù)更能預(yù)測急性失代償性心力衰竭（ADHF）患者短期和長期預(yù)后。他們根據(jù)NLR將1 212例ADHF患者分為3組，中位隨訪期為26個月，使用Cox回歸分析NLR和白細(xì)胞類型與全因死亡率之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)NLR與死亡率呈正相關(guān)，在調(diào)整混雜因素后，多因素分析顯示，NLR較高的患者死亡率最高（OR=2.23，95%CI：1.63～3.02，P=0.001）；此外，與白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和相對淋巴細(xì)胞計數(shù)相比，NLR的三分位數(shù)在預(yù)測ADHF患者長期死亡率方面具有優(yōu)勢；NLR較高的患者有更高的30 d再入院率（P＜0.01）。Yaylak等［8］研究表明，高NLR是急性心肌梗死患者發(fā)生HF和高死亡率的獨立危險因素。Ostrowska等［9］進行了一項單中心回顧性研究，入選2007至2008年638例AHF患者，通過分析入院時基本實驗室數(shù)據(jù)及超聲心動圖數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，入院時中性粒細(xì)胞計數(shù)增高及淋巴細(xì)胞計數(shù)降低與院內(nèi)死亡率升高顯著相關(guān)，而與超聲心動圖參數(shù)沒有顯著地關(guān)聯(lián)，推測NLR是AHF患者發(fā)生院內(nèi)死亡的獨立預(yù)測因素。王麗梅等［10］納入200例AHF患者，以NLR四分位法進行4分組，并觀察3個月內(nèi)各組患者不良心血管事件發(fā)生情況，結(jié)果顯示隨著NLR的逐漸升高，不良心血管事件發(fā)生率也逐漸升高（r=0.315，P=0.03），最高四分位數(shù)組患者發(fā)生不良心血管事件的概率是最低四分位數(shù)組的10倍以上，且NLR預(yù)測患者發(fā)生不良終點事件的預(yù)測值最大（OR=1.156，95%CI：1.001～1.334，P＜0.01），因此較高水平NLR計數(shù)是老年AHF患者短期再住院及死亡率的較強獨立預(yù)測因子，且不依賴于其他心血管危險因素。

1.3 NLR對慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）的影響 Yan等［11］分析了1 355例老年CHF患者，根據(jù)NLR將患者分為3組，中位隨訪期為18個月，評估NLR與主要心血管事件（MCE）的關(guān)系，包括心源性死亡和HF再住院，結(jié)果提示NLR的最高三分位數(shù)與MCE（HR=1.425，95%CI：1.109～1.832，P=0.006），心 源 性 死 亡（HR=1.747，95%CI：1.032～2.958，P=0.038）和再住院率（HR=1.461，95%CI：1.108～1.927，P=0.007）顯著相關(guān)，因此NLR可以有效預(yù)測CHF患者的預(yù)后及死亡率，且NLR是老年CHF患者發(fā)生慢性腎臟病（CKD）的獨立危險因素。Wang等［12］進行了一項Meta分析，共納入5 979例HF患者，與低NLR相比，高NLR的全因死亡率更高（HR=1.28，95%CI：1.14～1.43），腎功能異常發(fā)生率更高（HR=1.23，95%CI：1.07～1.41），而住院總死亡率（HR=1.18，95%CI：0.88～1.59）和再住院率（HR=2.19，95%CI：0.94～5.09）差異無統(tǒng)計學(xué)意義，表明 NLR是HF患者全因死亡率的預(yù)測因子。

國內(nèi)陳小東［13］納入 206例 CHF 患者，探究NLR與CHF患者血清氨基N末端BNP前體（NT-proBNP)的相關(guān)性，按照NLR四分位數(shù)分為4組（分別為 Q1～Q4），結(jié)果發(fā)現(xiàn)，NLR 與 NT-proBNP呈正相關(guān)（r=0.259，P=0.021），而與左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）呈負(fù)相關(guān)（r=-0.316，P=0.005），且隨著NLR水平增高，患者出現(xiàn)高水平NT-proBNP的OR值逐漸增大，Q3、Q4組出現(xiàn)高水平NT-proBNP的風(fēng)險分別是Q1組的1.631倍（OR=1.631）和1.972倍（OR=1.972）。這些結(jié)果提示了高水平NLR與CHF患者血清NT-proBNP水平具有一定的正相關(guān)性，可能是影響患者心室重構(gòu)及心功能的重要指標(biāo)。吳博華等［14］納入500例老年CHF患者，將其根據(jù)NLR分為2組，隨訪26個月，通過Cox回歸分析NLR與CHF患者不良預(yù)后的關(guān)系，結(jié)果顯示，高比值組患者發(fā)生MACE的風(fēng)險較高（HR=1.962，95%CI：1.583～2.501）。因此，NLR對預(yù)測CHF患者死亡率、遠(yuǎn)期不良心血管事件、嚴(yán)重并發(fā)癥、心室重構(gòu)等均具有較好的研究價值。

2 RDW與HF

2.1 RDW簡介 正常成熟紅細(xì)胞呈雙面微凹的圓盤狀，直徑在6～8 μm之間，且平均紅細(xì)胞體積（MCV）在80～100 fL之間。具有異常體積的紅細(xì)胞通常稱為小紅細(xì)胞或大紅細(xì)胞，紅細(xì)胞在成人血液中顯示生理大小異質(zhì)性，通常以RDW來衡量。RDW可以用全自動血液分析儀測量得到，以往通常用作貧血的鑒別診斷及形態(tài)學(xué)分類，臨床上用于測量紅細(xì)胞大小的方法不同，尤其是血液分析儀器的不同，可能會導(dǎo)致測量值的不同，臨床上RDW的正常參考范圍為11%～15%［15］。RDW超過正常值意味著平均紅細(xì)胞體積增大或規(guī)模不同，變形性降低，脆性增加，從而增加血液粘度，提示存在各種類型的貧血（如造血異?；蛳忍煨约t細(xì)胞異常），或?qū)е赂哐獕?、心血管疾病的發(fā)生［16］。

2.2 RDW對AHF的影響 AHF是年齡超過65歲老年患者住院的最常見病因。在臨床中，NT-proBNP、肌鈣蛋白及它們的相互作用，對于評估AHF的嚴(yán)重程度及預(yù)后具有重要作用，然而這些監(jiān)測指標(biāo)并未普遍應(yīng)用，我們?nèi)孕枰晟频臉?biāo)志物為AHF提供更好的監(jiān)測。近年來有研究發(fā)現(xiàn)，RDW與心血管疾病的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。RDW目前被認(rèn)為是預(yù)測HF發(fā)生發(fā)展的新興標(biāo)志物［17］。在HF患者中，紅細(xì)胞大小異質(zhì)性的存在反映了無效紅細(xì)胞的生成與炎癥反應(yīng)之間的潛在聯(lián)系。

Oh等［18］納入 100例 AHF患者，對研究對象的RDW、NT-proBNP及超聲心動圖參數(shù)進行分析，校正其他危險因素后，通過統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)，RDW升高提示AHF患者左心室充盈壓（LVPF）升高，而LVPF對AHF的臨床管理具有重要意義，提示RDW與AHF的預(yù)后具有相關(guān)性。之后該作者的另一項研究指出，出院后1個月內(nèi)較入院時有顯著升高的RDW的AHF患者，其再發(fā)心血管事件的頻率顯著增加，提示AHF患者出院后1個月內(nèi)檢測RDW有助于預(yù)測心血管事件的發(fā)生［19］。與 Oh等［18］的研究結(jié)果相似，國內(nèi)許東偉等［20］對51例AHF患者及45例對照組進行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)AHF組RDW明顯高于對照組，隨著心功能惡化，RDW升高，LVEF下降。Pascual-Figal等［21］的研究納入268例非貧血的AHF患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)住院期間RDW水平變化可預(yù)測全因死亡率和心臟病死率。Konstantinos等［22］的研究增加了關(guān)于RDW升高對AHF預(yù)測相關(guān)性的可用數(shù)據(jù)，共納入408例AHF患者，研究表明高RDW與AHF死亡率預(yù)測存在相關(guān)性，高RDW與LVEF＞50%的AHF患者的死亡率增加相關(guān)，而LVEF＜50%的AHF患者中高RDW與死亡率之間沒有交互作用。

2.3 RDW對CHF的影響 臨床上常用的評估CHF預(yù)后的實驗室指標(biāo)包括BNP和NT-proBNP，但由于昂貴的費用，這些檢測指標(biāo)很難在基層醫(yī)院廣泛應(yīng)用［23］。近年來，國外許多學(xué)者針對RDW變化對CHF患者預(yù)后的影響進行探討。Felker等［24］進行了測量CHF患者中RDW的臨床意義的大型前瞻性研究，入選2 679例北美CHF患者為研究對象（CHARM研究），在此隊列中獲得的數(shù)據(jù)再從Duke數(shù)據(jù)庫招募的2 140例HF患者中進行驗證。隨訪至少2年，在包括所有重要的臨床和實驗室參數(shù)（約36個）在內(nèi)的最終多變量分析中，CHARM隊列中RDW每增加1 SD，心血管死亡或HF住院風(fēng)險增加17%（HR=1.17，95%CI：1.10～1.25，P＜0.01）和全因死亡風(fēng)險增加12%（HR=1.12，95%CI：1.03～1.20，P＜0.01）。在驗證隊列中，RDW每增加1 SD也可導(dǎo)致全因死亡風(fēng)險增加29%（HR=1.29，95%CI：1.16～1.43）。

RDW比目前公認(rèn)的CHF預(yù)后因子NT-proBNP、NYHA心功能分級的預(yù)測作用更強。Tonelli等［26］進行的大型前瞻性研究，納入4 111例冠心病患者，基線時無HF，測量其RDW值，隨訪約60個月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，RDW值每增加1%，全因死亡率增加14%（HR=1.14，95%CI：1.05～1.24），在隨訪中發(fā)生癥狀性HF的風(fēng)險增加15%（HR=1.15，95%CI：1.05～1.26）。這些早期發(fā)現(xiàn)在之后被研究者們復(fù)制到大量的前瞻性研究、回顧性研究及橫斷面研究中。Huang等［26］對包括上述研究的共17項研究的18 288例HF患者進行Meta分析，也得出了類似結(jié)論，RDW在入院、出院及治療期間的變化均可以作為HF患者的預(yù)后標(biāo)志物。

國內(nèi)也有許多學(xué)者進行了相關(guān)研究，曹建紅等［27］納入 396例 CHF患者為研究對象，根據(jù)NYHA分級分為3組，各組間進行RDW、超敏肌鈣蛋白（hs-TnT）及心臟超聲指標(biāo)的比較，統(tǒng)計分析后發(fā)現(xiàn)，隨著心功能分級的增加，RDW水平逐漸升高，各組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）；RDW與反映CHF左心室重構(gòu)程度的指標(biāo)（LVEDD）之間均存在顯著的相關(guān)性（r=0.487，P＜0.01）?？梢婋S著CHF患者的心功能惡化，左心室重構(gòu)程度加重，RDW呈增高趨勢。因此，RDW可作為評估CHF嚴(yán)重程度的有力指標(biāo)。王斌等［28］為探究RDW與CHF患者住院期間發(fā)生惡性心律失常的相關(guān)性及預(yù)測價值，納入226例CHF患者，根據(jù)住院期間是否發(fā)生惡性心律失常分為2組，發(fā)現(xiàn)惡性心律失常事件與RDW呈顯著正相關(guān)（r=0.758，P=0.023），RDW 評估CHF患者院內(nèi)發(fā)生惡性心律失常的ROC曲線下面積（AUC）為 0.882（95%CI：0.839～0.925），RDW 最佳截斷值為14.20%，敏感度為82.0%，特異度為79.0%，因此RDW與CHF患者發(fā)生院內(nèi)惡性心律失常事件顯著相關(guān)。王立明等［29］研究表明RDW與CHF患者心功能NYHA分級及患者的治療轉(zhuǎn)歸相關(guān)，有助于臨床對老年CHF患者的嚴(yán)重程度及療效進行評價。

上述研究均說明RDW與CHF病情嚴(yán)重程度、心功能分級及發(fā)生院內(nèi)惡性心律失常事件相關(guān)，是CHF發(fā)病率、死亡率強有力的預(yù)測因子［30］。

3 小結(jié)

根據(jù)國內(nèi)外大量臨床前瞻性研究、回顧性研究可以看出，NLR、RDW均與HF患者的發(fā)生發(fā)展、預(yù)后、嚴(yán)重程度相關(guān)，而且檢測方便、廉價，用市場上銷售的血液分析儀便可以迅速檢測，可以普遍應(yīng)用于臨床，為早期發(fā)現(xiàn)、干預(yù)HF及預(yù)測院內(nèi)惡性心律失常事件提供很好的依據(jù)。HF患者機體處于炎癥狀態(tài)，刺激外周中性粒細(xì)胞（neutrophil，NEU）計數(shù)顯著增高，并且由于長期的慢性缺血缺氧抑制NEU凋亡，促進其增殖分化，再者HF患者機體處于免疫抑制過程使得NLR處于增高的趨勢。RDW在HF患者中水平增加可能與炎癥反應(yīng)、貧血、氧化應(yīng)激、神經(jīng)激素激活、肝腎功能異常、營養(yǎng)不良等多方面因素有關(guān)，但是隨著心功能惡化RDW值逐漸升高的機制尚未明確。近年來提出的RDW的縱向評估［31］可能比單一入院時檢測更有價值，這些都有待進一步臨床驗證。雖然NLR、RDW不能代替BNP等傳統(tǒng)HF的評估指標(biāo)，但對于評估HF的病情嚴(yán)重程度、指導(dǎo)治療和評價預(yù)后效果均具有重要的臨床價值［32］。