恩度治療鼻咽癌晚期放射損傷的臨床觀察

肖 蕓 龔曉昌 謝洪輝 黃 敏 曾 雷

鼻咽癌好發(fā)于東南亞及我國南方地區(qū)，鼻咽癌的病理特性及復(fù)雜的解剖、生物學(xué)特點(diǎn)決定放療是鼻咽癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方式。隨著放療技術(shù)的進(jìn)步，調(diào)強(qiáng)放射治療廣泛應(yīng)用于臨床，NPC 患者的 5 年生存率明顯提高，可達(dá) 85%[1]。但NPC特別是T晚期的NPC患者在放療中腫瘤周圍正常組織會受到不同程度的損傷，導(dǎo)致照射區(qū)域及鄰近重要器官的急、慢性放射性損傷如放射性腦損傷、顱神經(jīng)損傷、鼻咽黏膜潰瘍、顱底壞死等，給患者的生活質(zhì)量及生存期帶來不良的影響。本研究回顧性分析調(diào)強(qiáng)放療后出現(xiàn)放射性損傷且經(jīng)恩度治療的鼻咽癌患者的情況，評價其安全性及有效性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2018年3月至8月在我院確診為放射性晚期損傷的鼻咽非角化癌患者10例，其中放射性腦損傷8例，放射性顱神經(jīng)損傷3例，放射性顱底壞死2例，放射性鼻咽黏膜潰瘍3例。男性7例，女性3例，年齡43～73歲，中位年齡52.5歲。2例外院治療后的患者中，1例行外照射+內(nèi)照射，另1例行單純外照射，2例患者外照射治療方式均不詳；另我院放療的8例患者中7例為調(diào)強(qiáng)放療，1例為常規(guī)放療。接受誘導(dǎo)化療4例，同期化療6例；鞏固化療1例，尼妥珠單抗靶向治療2例。所有患者均有鼻咽放療病史；鼻咽磁共振掃描確診有無腦損傷、顱底壞死、黏膜潰瘍；鼻咽鏡檢查鼻咽黏膜情況；行體格檢查了解有無顱神經(jīng)損傷。

1.2 方法

重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液(恩度)15 mg配于生理鹽水250 ml中靜脈點(diǎn)滴，每日1次，d1～14，d21～44。配合神經(jīng)節(jié)甘酯、甘露醇、激素營養(yǎng)神經(jīng)、脫水治療。

1.3 隨訪

治療1～2周期后復(fù)查鼻咽MRI，同時記錄患者的臨床癥狀及體格檢查情況，以評價近期療效。

2 結(jié)果

2.1 治療情況

8例患者完成2程恩度治療，2例患者完成4程治療。2例患者在使用傳統(tǒng)治療如激素、神經(jīng)節(jié)甘酯、甘露醇無效后改用恩度，臨床效果緩解明顯。10例放射性損傷患者使用恩度治療后臨床癥狀及影像學(xué)顯示，8例有效，2例穩(wěn)定。因患者因素，共8例有復(fù)查MRI資料，其中3例在影像學(xué)見病情好轉(zhuǎn)，表現(xiàn)為顱底骨質(zhì)、腦水腫范圍縮小。

2.2 副作用情況

藥物使用過程中每日監(jiān)測血壓，每周復(fù)查尿常規(guī)，未有新發(fā)高血壓、蛋白尿。

3 討論

雖然鼻咽癌5年生存率高達(dá)85%，但放療尤其二程放療導(dǎo)致的晚期損傷嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量及生存期，如何防治嚴(yán)重的放射性損傷是目前研究的熱點(diǎn)。

放射性腦病(radiation encephalopathy，REP)是腫瘤放射治療后期的嚴(yán)重并發(fā)癥之一。放射性腦血管損傷是REP 形成的重要原因，受損的血管內(nèi)皮細(xì)胞及星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌大量的血管內(nèi)皮生長因子，其增加血腦屏障的通透性，并促進(jìn)病理性血管增多及水腫形成。REP 的治療方式較多，但療效均不理想，最常用的治療藥物是糖皮質(zhì)激素，但長期應(yīng)用副作用較大；高壓氧曾被用于治療難治性REP，但在全身其他腫瘤未控時，可能會促進(jìn)腫瘤生長。

顱神經(jīng)放射損傷普遍認(rèn)為不僅僅是神經(jīng)的直接損傷，還與神經(jīng)周圍血管損傷及周圍組織纖維化引起的繼發(fā)性改變和免疫學(xué)原因有關(guān)。放射性顱神經(jīng)損傷一旦發(fā)生，難以治愈，僅能作一般的對癥治療及康復(fù)治療，預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生。早期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞恢復(fù)藥物，如維生素族、鼠神經(jīng)生長因子、神經(jīng)節(jié)甘酯、胞磷膽堿等，可能有部分療效。

目前，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為放射、創(chuàng)傷和感染是放射性骨壞死及黏膜潰瘍發(fā)病的3要素。目前用于鼻咽潰瘍治療的主要臨床方法有內(nèi)鏡下活檢鉗清創(chuàng)、鼻咽部沖洗、抗炎及靜脈營養(yǎng)支持治療，近年來有文獻(xiàn)報道鼻咽潰瘍患者接受根治性內(nèi)窺鏡下切除術(shù)及鼻瓣重建術(shù)可能比保守治療有更好的預(yù)后[2]。放射性顱底骨壞死一旦診斷成立，對于相對局限于鼻咽顱底區(qū)域的放射性骨壞死應(yīng)當(dāng)手術(shù)，進(jìn)行鼻咽顱底骨壞死的死骨刮除術(shù)。對不能采用手術(shù)處理區(qū)域的顱底骨壞死，應(yīng)行保守性手術(shù)和(或)對癥處理。高壓氧治療被認(rèn)為是有效的，高壓氧能增加組織氧供，促進(jìn)血管形成，加快愈合的過程。然而，單純應(yīng)用高壓氧治療顱底骨壞死通常是不成功的。這是因為高壓氧治療不能將死骨復(fù)生，死骨分離必須由手術(shù)清除。

綜上所述，放療導(dǎo)致的晚期損傷治療難度大，傳統(tǒng)的治療手段效果欠佳，尋找新的有效的治療方法勢在必行，目前抗血管生成藥物在放療損傷中的研究引起了廣泛的關(guān)注。第一個血管生成抑制劑貝伐單抗(Bevacizumab，Avastin)系由瑞士羅氏公司生產(chǎn)，是抗VEGF 人源化單克隆抗體，體內(nèi)、體外實(shí)驗證實(shí)它能與人VEGF 結(jié)合，并阻斷 VEGF 生物活性從而抑制血管生成及降低血管滲漏而有效減少水腫。Andson癌癥中心[3]于2007年首次進(jìn)行了一項貝伐單抗治療惡性腦腫瘤放療后腦壞死的Ⅱ期臨床試驗，研究對象為8例經(jīng)MRI確診為放射性腦壞死患者，其中2例經(jīng)活檢穿刺病理證實(shí)，經(jīng)4個周期治療后8例患者均有臨床癥狀緩解，MRI圖像顯示T1WI增強(qiáng)強(qiáng)化區(qū)域平均減少48%，而地塞米松日用量也顯著減少。作者指出，應(yīng)用貝伐單抗降低VEGF水平，使血腦屏障達(dá)到相對正?；?，從而為治療放射性腦壞死提供了可能。2011年Levin 等[4]報道了一項隨機(jī)雙盲安慰劑對照研究，11例使用Avastin的患者腦壞死病灶均有不同程度縮小，神經(jīng)認(rèn)知功能得到明顯改善，且在后續(xù)10個月隨訪中，僅有2例患者出現(xiàn)放射性腦損傷復(fù)發(fā)，但有6例患者出現(xiàn)血管栓塞表現(xiàn)，其中1例肺栓塞和1例深靜脈血栓，作者建議行抗凝治療。

雖然Avastin治療放射性腦損傷有較好療效，但需要抗凝治療，出血風(fēng)險及高昂的費(fèi)用限制了VEGF藥物的使用，且臨床發(fā)現(xiàn)單靶點(diǎn)血管生成抑制劑常常導(dǎo)致耐藥的發(fā)生，開發(fā)能夠作用在復(fù)雜信號通路系統(tǒng)中的多靶點(diǎn)抑制劑在臨床治療中已成為越來越迫切的需求。恩度(Endostar)是我國學(xué)者1999年自主研發(fā)的一種新型、泛靶點(diǎn)、強(qiáng)效的抗血管生成分子靶向藥物，屬于人源化蛋白，具有穩(wěn)定性提高，半衰期延長，生物活性增加等優(yōu)點(diǎn)。恩度能有效抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖、血管生成和腫瘤生長，改善酸性微環(huán)境，并可增加腫瘤不成熟的微血管外周細(xì)胞及基底膜，從而使腫瘤血管正常化，降低血管通透性、減低間質(zhì)液壓，減少血管內(nèi)物質(zhì)向外滲出，減輕局部水腫，提高局部氧分壓。

Guan等[5]報道了22例復(fù)發(fā)鼻咽癌(rⅢ～Ⅳb期)患者，行放療聯(lián)合恩度治療，中位隨訪13個月，20例CR，2例PR，3～5級晚期毒性發(fā)生率為50%，鼻咽黏膜潰瘍發(fā)生率為31.8%，低于韓飛報道的78.3%及40.6%。作者分析，放療誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡損傷血管屏障的完整性，導(dǎo)致組織水腫和缺氧，同時缺氧也導(dǎo)致VEGF上調(diào)。因此，這種情況會增加血管通透性和組織壞死。恩度聯(lián)合放化療可以有效降低鼻咽黏膜壞死的發(fā)生率和程度。Zhang等[6]研究表明恩度在胸部腫瘤放療中，可以提高放射治療的敏感性，并通過使血管正?；跋抡{(diào)炎癥介質(zhì)TGF-β1降低放射性肺損傷的發(fā)生。以上的研究表明，恩度不僅在抗腫瘤治療中取得較好的療效，還為防治放射性損傷提供了一條新思路。

使用靶向 VEGF 通路的抗血管生成治療，相關(guān)的常見毒性包括：疲勞、高血壓、腹瀉、惡心、嘔吐、嚴(yán)重出血、胃腸道穿孔、蛋白尿和骨髓抑制。 這可能是由于血管中的生長因子信號通路被干擾，影響生理平衡，從而降低內(nèi)皮細(xì)胞的存活，損害血管的完整性，最終引發(fā)毒性反應(yīng)。恩度作為內(nèi)源性泛靶點(diǎn)抗血管生成藥物，相對于貝伐單抗、吉非替尼、索拉非尼等，出血的風(fēng)險明顯下降，在晚期肺鱗癌中的療效及安全性已得到肯定。

本研究中，10例放射性晚期損傷的患者有效率為80%，特別是有2例傳統(tǒng)激素治療無效的患者起到了良好的療效。當(dāng)然因納入病例較少，且隨訪時間短，只能了解近期療效，遠(yuǎn)期是否容易復(fù)發(fā)尚未能行分析，且入組患者大多數(shù)都合并使用了激素等傳統(tǒng)治療，對于分析恩度的作用有一定的影響。下一步，我們將擴(kuò)大病例數(shù)，對患者進(jìn)行分組比較(傳統(tǒng)治療組對恩度組)。總之，恩度對于鼻咽癌放射性晚期損傷的治療效果可見，確定其臨床效果，還需大樣本的前瞻性研究。