維生素D與慢性蕁麻疹

張小敏，劉惠丹，曾文軍，張?zhí)玫?/p>

1 慢性蕁麻疹

1.1 慢性蕁麻疹的概述

蕁麻疹是一種炎癥性疾病，臨床表現(xiàn)為皮膚黏膜出現(xiàn)一過(guò)性風(fēng)團(tuán)或血管性水腫，當(dāng)發(fā)病時(shí)間≥6 周即為慢性蕁麻疹[1-3]。慢性蕁麻疹平均病程可長(zhǎng)達(dá)（1.4± 2.7）年[3,4]，個(gè)別患者病程甚至長(zhǎng)達(dá)10～20年[5,6]，并且需要1～3種不同類型的藥物干預(yù)[7]，其所帶來(lái)的持續(xù)瘙癢嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[8]。慢性蕁麻疹的高發(fā)病率以及其遷延的病程導(dǎo)致的高患病率已使其成為了一個(gè)至關(guān)重要的社會(huì)公共健康問題。

抗炎癥遞質(zhì)藥的主要機(jī)制是調(diào)整炎癥遞質(zhì)的表達(dá)異常，其中，抗組胺、白三烯藥是治療慢性蕁麻疹常用藥物。由于個(gè)體差異，某些患者需要其他的治療來(lái)增強(qiáng)治療效果，如免疫抑制劑（如潑尼松和環(huán)孢素）以及抗IgE抗體療法等，但是費(fèi)用高昂和相關(guān)不良反應(yīng)均影響了這類藥的使用[6]。

1.2 慢性蕁麻疹的發(fā)病機(jī)制

慢性蕁麻疹的發(fā)病機(jī)制尚未明確，其至少包含Ⅰ型和Ⅱ型變態(tài)反應(yīng)兩種途徑[9]，即IgE與自身抗原和IgG自身抗體與IgE或IgE受體的反應(yīng)。肥大細(xì)胞是慢性蕁麻疹的主要效應(yīng)細(xì)胞。研究顯示，約50%的患者是自身免疫性體質(zhì)[10]，患者帶有功能性自身抗體，后者直接抗IgE或者抗IgE受體，導(dǎo)致肥大細(xì)胞脫顆粒，引發(fā)組胺、5-羥色胺、慢反應(yīng)物質(zhì)、前列腺素等炎性因子的釋放，吸引T 淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞和嗜堿粒細(xì)胞聚集，形成風(fēng)團(tuán)或者血管性水腫[11]。Futata等[12]研究發(fā)現(xiàn)，嗜堿粒細(xì)胞的數(shù)量與疾病的嚴(yán)重程度成反比，慢性蕁麻疹可能會(huì)因血漿中樹突狀細(xì)胞的功能損傷而受到免疫失調(diào)的影響。另外，白細(xì)胞介素（IL）-6水平的升高與慢性蕁麻疹的嚴(yán)重程度有顯著的關(guān)系[13]。王亞婷等[14]通過(guò)比較慢性特發(fā)性蕁麻疹患者與健康成人的外周血，發(fā)現(xiàn)患者外周血中可能存在Th 17/Treg細(xì)胞失衡，且IL-27可能參與該病的發(fā)病過(guò)程。張明海等[15]研究發(fā)現(xiàn)慢性蕁麻疹患者外周血IL-9水平顯著高于健康對(duì)照組，且IL-9水平與IgE呈正相關(guān)。因此，細(xì)胞因子和趨化因子可能是慢性蕁麻疹發(fā)病的重要因素，同時(shí)也影響了炎性細(xì)胞的行為和特性。

2 維生素D

2.1 維生素D新應(yīng)用

維生素D在骨生理學(xué)中的作用已廣為人知，雖然被標(biāo)榜為“維生素”生理反應(yīng)[16]。維生素D不足被認(rèn)為是一個(gè)世界性的問題[2]。除了從食物攝取外，維生素D是主要從皮膚接受紫外線照射后合成。流行病學(xué)調(diào)查顯示，全世界約10億人存在維生素D不足，主要源于城市化帶來(lái)的室內(nèi)生活模式。

過(guò)去10年間，維生素D在各種慢性病中的作用引起了廣泛的關(guān)注。研究顯示多種自身免疫性疾病與維生素D缺乏相關(guān)[17-19]，包括1型糖尿病、炎癥性腸病、多發(fā)性硬化癥、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡[18]、白癜風(fēng)和銀屑病[17]等。維生素D還可抑制過(guò)敏性疾?。ㄈ缡澄镞^(guò)敏、鼻竇炎、復(fù)發(fā)性喘鳴、哮喘、特應(yīng)性皮炎和濕疹）的發(fā)展。

2.2 維生素D在慢性蕁麻疹中的免疫調(diào)節(jié)作用

維生素D在慢性蕁麻疹中的具體免疫調(diào)節(jié)機(jī)制仍不明確。研究顯示[6]，維生素D受體（vitamin D receptors，VDRs）存在于很多細(xì)胞上，包括角質(zhì)形成細(xì)胞和許多免疫細(xì)胞（如T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞）。維生素D與VDRs結(jié)合后，識(shí)別抗原提呈細(xì)胞，從而發(fā)揮它的免疫特性。維生素D通過(guò)抑制共細(xì)胞因子（如樹突狀細(xì)胞上的CD40和CD80/CD86）的表達(dá)來(lái)誘導(dǎo)耐受，還可促進(jìn)CD4+T淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化成調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞，后者在促敏機(jī)制中起抑制作用。

細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的許多成分均受維生素D水平的影響。維生素D不僅能使抑制性細(xì)胞因子，如IL-10、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β和樹突狀細(xì)胞的數(shù)量增加，還可減少炎癥相關(guān)因子如IL-1、IL-6、IL-12、IL-23、γ干擾素、C型反應(yīng)蛋白和調(diào)控活化正常T細(xì)胞表達(dá)和分泌（regulated uponactivation normal T cell expressed and secreted，RANTES） 的 生 成[6]，RANTES在炎癥反應(yīng)過(guò)程中不僅可以趨化、激活炎性細(xì)胞，還可以與炎性因子相互作用，延長(zhǎng)并加重炎癥反應(yīng)。慢性特發(fā)性蕁麻疹患者血循環(huán)中IL-1，IL-6，IL-12的水平均有顯著升高[20]。

在慢性特發(fā)性蕁麻疹患者中，肥大細(xì)胞的脫顆粒和釋放能力增加是風(fēng)團(tuán)和血管性水腫形成的中心環(huán)節(jié)。維生素D可增強(qiáng)肥大細(xì)胞細(xì)胞黏附分子-3的表達(dá)，從而對(duì)肥大細(xì)胞的增殖、凋亡、擴(kuò)散和產(chǎn)生細(xì)胞因子進(jìn)行調(diào)控，還可通過(guò)誘導(dǎo)肥大細(xì)胞的前體細(xì)胞凋亡和抑制肥大細(xì)胞分化（通過(guò)激發(fā)肥大細(xì)胞上的VDR）來(lái)調(diào)控肥大細(xì)胞的成熟[21]。前期的老鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)顯示，VDR信號(hào)缺失可加速肥大細(xì)胞成熟，并使真皮肥大細(xì)胞數(shù)量增加，并且，這種肥大細(xì)胞反應(yīng)性更高，釋放能力更強(qiáng)。因此，維生素D不足可能會(huì)導(dǎo)致炎癥過(guò)量，從而刺激肥大細(xì)胞脫顆粒[2,18]。

3 維生素D治療慢性蕁麻疹的臨床依據(jù)

多項(xiàng)研究認(rèn)為，補(bǔ)充維生素D可以有效改善慢性蕁麻疹的臨床癥狀[4-8]，包括減少風(fēng)團(tuán)的發(fā)生、降低瘙癢的嚴(yán)重程度。也有研究指出慢性蕁麻疹患者血清維生素D水平與正常健康人相比顯著降低，并且，其維生素D濃度極低的比例也比正常對(duì)照組顯著增多。提示維生素D缺乏或者不足可能是慢性蕁麻疹的病因或使其惡化的因素[4]。Woo等[22]還發(fā)現(xiàn)自體血清皮膚試驗(yàn)陽(yáng)性的患者體內(nèi)維生素D水平也顯著降低；蕁麻疹活動(dòng)度評(píng)分和疾病持續(xù)時(shí)間與血清維生素D水平呈顯著的負(fù)相關(guān)關(guān)系，血清維生素D低水平與發(fā)病強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間密切相關(guān)，這些發(fā)現(xiàn)均指向一項(xiàng)建議，即把補(bǔ)充維生素D作為慢性蕁麻疹的輔助治療[23,24]。

Sindher等[25]報(bào)道1例58歲維生素D缺乏，反復(fù)出現(xiàn)風(fēng)團(tuán)4個(gè)月的老年人停用抗組胺藥，僅服用維生素D（400 IU/d）和檸檬酸鈣（800 mg/d）后，其蕁麻疹癥狀得到了明顯的改善。Rasool等[6]發(fā)現(xiàn)，維生素D+抗組胺藥+糖皮質(zhì)激素藥比單純使用抗組胺藥+糖皮質(zhì)激素藥更有效。高劑量的維生素D（4 000 IU/d）比低劑量（600 IU/d）對(duì)于治療慢性蕁麻疹更有效[4]。大多數(shù)臨床試驗(yàn)的用藥治療時(shí)間為12周，并每2周對(duì)血鈣濃度進(jìn)行檢測(cè)[6]。

4 展望

風(fēng)團(tuán)、瘙癢和血管性水腫已經(jīng)被證明與血清維生素D水平降低有關(guān)。血清維生素D水平在慢性蕁麻疹患者中的濃度比正常對(duì)照組明顯降低，且與疾病的嚴(yán)重程度、持續(xù)時(shí)間呈反比關(guān)系。維生素D可能在慢性蕁麻疹的發(fā)病機(jī)制中起非常關(guān)鍵的作用，并可能可作為臨床觀察的監(jiān)測(cè)指標(biāo)。單一補(bǔ)充維生素D也可改善蕁麻疹癥狀?？菇M胺藥聯(lián)合維生素D可更有效地改善慢性蕁麻疹患者的癥狀和生活質(zhì)量。補(bǔ)充維生素D有可能縮短蕁麻疹的病程，但需要大樣本的臨床研究資料來(lái)證實(shí)。進(jìn)一步的研究應(yīng)重點(diǎn)探索血清維生素D水平與慢性蕁麻疹的疾病嚴(yán)重程度以及持續(xù)時(shí)間的特異性和敏感性。