當(dāng)代精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展思考及未來出路

吳 蓉，王軍紅

2015年美國總統(tǒng)奧巴馬在國情咨文演講中提出了“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)（precision medicine）”計劃，此計劃要求增加美國醫(yī)學(xué)研究的相關(guān)經(jīng)費(fèi)，推動個性化的基因組學(xué)研究，依據(jù)患者個人基因信息為癌癥等疾病患者制定個體化治療方案。隨后，又正式推出美國的“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計劃”，推動個性化醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展［1，2］。 現(xiàn)在，在對精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)這一新鮮概念熱捧和暢想之余，必須審慎地思考其內(nèi)涵，從更深層次看，必須認(rèn)真地追溯醫(yī)學(xué)發(fā)展之道，破解現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)展的瓶頸，真正實(shí)現(xiàn)健康中國的戰(zhàn)略目標(biāo)。

1 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的目標(biāo)

美國政府在2015年初頒布了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計劃的詳細(xì)路線圖，即：（1）啟動百萬美國人的基因組測序并繼續(xù)實(shí)施癌癥基因組計劃；（2）轉(zhuǎn)變政府職能并建立相關(guān)法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)；（3）鼓勵公私合作模式來提高社會參與。學(xué)界普遍認(rèn)為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的核心理念與個體化醫(yī)學(xué)（personalized medicine）并無兩樣，只不過精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)更強(qiáng)調(diào)遺傳信息的分子分型，更依賴現(xiàn)代化的基因測序和生物檢測技術(shù)，從而實(shí)現(xiàn)“量體裁衣”式的預(yù)防、診斷和治療方案［3，4］。

我國醫(yī)學(xué)界對精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的快速響應(yīng)：2015年3月，國家科技部在北京召開了首次精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)專家會議，提出了符合中國國情的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計劃，2016年3月，又正式發(fā)布了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)重大科技專項的招標(biāo)指南并啟動申報工作，并于6月完成評審公示，共有61個項目獲得國家首批資助。項目研究內(nèi)容涉及蛋白組學(xué)技術(shù)的開發(fā)與分子分型的應(yīng)用、大規(guī)模人群隊列建立與研究、大數(shù)據(jù)管理與資源平臺的建設(shè)共享等，所研究的疾病譜包括了呼吸系統(tǒng)疾病、代謝性疾病、心腦血管疾病、免疫性疾病、神經(jīng)精神類疾病、惡性腫瘤和罕見病等［5-7］?？陀^地講，中國提出的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計劃遠(yuǎn)比美國豐富，旨在應(yīng)用高通量分子檢測技術(shù)、生物信息技術(shù)、醫(yī)學(xué)影像技術(shù)等，結(jié)合大規(guī)模人群隊列研究的大數(shù)據(jù)分析，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)的疾病分類和診斷，制訂個體化的疾病預(yù)防和干預(yù)方案等。

2 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展困境

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)實(shí)際上是在人類基因組計劃完成后，伴隨著基因、蛋白質(zhì)等各種分子生物學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展，由個體化醫(yī)學(xué)衍生進(jìn)化而來。這一點(diǎn)從它的提倡者，美國國立衛(wèi)生研究院院長Francis Collins在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表的述評文章可見一斑。2015年4月，《柳葉刀》首先發(fā)出質(zhì)疑，認(rèn)為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是基于這樣的理念，即遺傳信息能夠準(zhǔn)確地解釋人體的生理和病理特征，基因能夠精確地預(yù)測個體生命周期中的發(fā)病風(fēng)險，但事實(shí)顯然并非如此，“相同的疾病擁有相同的突變”這一假說早已被人類基因組研究徹底推翻?；?qū)€體未來疾病與健康狀況的影響在大多數(shù)情況下并不是起決定作用的因素，疾病的發(fā)生、發(fā)展是受多重因素影響的復(fù)雜過程，至少是受遺傳和環(huán)境因素相互作用的結(jié)果。比如肥胖和糖尿病，鍛煉頻率和飲食習(xí)慣就要比遺傳因素導(dǎo)致更大的致病風(fēng)險［8-10］。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的另一個挑戰(zhàn)來自腫瘤領(lǐng)域的靶向治療，它只是根據(jù)基因的突變位點(diǎn)殺滅了部分腫瘤克隆細(xì)胞，留下的細(xì)胞必然會產(chǎn)生耐藥和引起復(fù)發(fā)。此外，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計劃的實(shí)施要獲取如此大規(guī)模人群的遺傳背景信息，作者不免擔(dān)憂由此引發(fā)的倫理、法律、經(jīng)濟(jì)和社會問題。該文最后的結(jié)論是，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)不是通往健康世界的正確道路，人們更應(yīng)關(guān)注公共衛(wèi)生和疾病預(yù)防。

兩個月后，《JAMA》在線發(fā)表了題為“seven questions for personalized medicine”的評論文章。作者認(rèn)為，盡管精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)有助于更好地理解罕見病和發(fā)現(xiàn)新的治療靶點(diǎn)，但在改進(jìn)疾病風(fēng)險預(yù)測、促進(jìn)健康行為轉(zhuǎn)變、降低醫(yī)療費(fèi)用、推動公共衛(wèi)生發(fā)展方面都有其局限性。文章所列舉的七大問題與《柳葉刀》刊發(fā)的文章有很多相同之處。比如，絕大多數(shù)基因突變對疾病風(fēng)險預(yù)測的相對危險度值不超過1.5倍，生活方式的干預(yù)往往比這些基因風(fēng)險信息更加管用。而在腫瘤治療領(lǐng)域取得的進(jìn)步以及腫瘤患者總體生存率的提高，很大程度上是得益于人群普查、早期診斷和健康促進(jìn)等干預(yù)措施，而并非是靶向治療的貢獻(xiàn)。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)帶來的結(jié)果很可能是增加患者的就診次數(shù)、檢查次數(shù)和焦慮情緒，使得醫(yī)療費(fèi)用不斷激增［11，12］。

2016年9月，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表了一篇質(zhì)詢個體化腫瘤學(xué)局限性的文章。作者提出個體化抗癌藥物的研究仍然是一條漫長的道路，而是否存在改善腫瘤患者病情的個體化療法也是一個值得反思的問題。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)對患者和研究者都是非常勵志的美好愿景，但應(yīng)該清晰地告訴患者，個體化抗癌藥物不能百分之百治愈或顯著提高生命質(zhì)量，只有精心設(shè)計的臨床治療方案才是合適的策略［13-15］。文章給出的理由如下：（1）目前的腫瘤靶向藥物只能抑制部分信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，腫瘤細(xì)胞幾乎都能通過部分抑制通路的上調(diào)、靶基因突變，或替代途徑的激活增強(qiáng)對單一分子靶向劑的抵抗力；（2）多分子靶向藥物在與其他藥物同時作用時毒性太大，因此通過不同藥物的組合來完全抑制不同信號通路是行不通的；（3）一些突變可能只出現(xiàn)在所采樣的腫瘤細(xì)胞中，而其他突變是特定細(xì)胞在腫瘤生長和擴(kuò)散過程中產(chǎn)生。瘤內(nèi)異質(zhì)性不僅出現(xiàn)在腫瘤發(fā)生的早期，還可能存在于選擇性治療過程中產(chǎn)生。作者強(qiáng)調(diào)，腫瘤的異質(zhì)性是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)難以攻克的關(guān)卡，也是靶向藥物臨床療效十分有限的重要原因。盡管制藥公司和研究機(jī)構(gòu)都非常熱衷于個體化藥物的開發(fā)，但分子靶向藥物的固有局限性和腫瘤達(dá)爾文式進(jìn)化導(dǎo)致的異質(zhì)性無疑將限制這方面技術(shù)的提高。

3 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的現(xiàn)實(shí)反思

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究的進(jìn)展無疑是伴隨著醫(yī)學(xué)檢測、診斷以及現(xiàn)代醫(yī)學(xué)科技，目前尚無有效應(yīng)對方法的疾病治療態(tài)勢的重大進(jìn)步，其概念實(shí)際反映了“精確打擊、定點(diǎn)清除”的思維。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的前提假設(shè)是建立在確定性基礎(chǔ)上，即認(rèn)定帶有共同遺傳信息和分子特征的少數(shù)群體受益于個性化防治方案。但是人體是一個如此復(fù)雜變化的系統(tǒng)，使醫(yī)學(xué)充滿了不確定性，精準(zhǔn)是否存在或者其存在是否有價值，值得深思?？茖W(xué)的本質(zhì)是對未知的探索，追尋事物發(fā)展過程中事物的規(guī)律性、有序性和必然性。這種追求確定性的科學(xué)思維方式深刻影響著人類的認(rèn)識和實(shí)踐活動。醫(yī)學(xué)屬性中除了科學(xué)，還包含許多科學(xué)范疇以外的東西，這也是為何近年來我們反復(fù)強(qiáng)調(diào)醫(yī)學(xué)不等同于科學(xué)?？茖W(xué)對醫(yī)學(xué)的幫助和促進(jìn)作用不容置疑，但如果僅采用科學(xué)的思維方式去研究醫(yī)學(xué)，那么可能無法取得本質(zhì)的突破。腫瘤靶向治療的現(xiàn)狀就是一個最好的印證。腫瘤高度的異質(zhì)性致使腫瘤細(xì)胞間存在不同關(guān)鍵基因突變的隨機(jī)組合，而且治療過程中腫瘤細(xì)胞并不是被動的，它可以在環(huán)境因素影響下通過自然選擇不斷進(jìn)化，并產(chǎn)生耐藥性。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的思路恐怕只會將腫瘤研究和治療帶進(jìn)反恐式的惡性循環(huán)，不能真正實(shí)現(xiàn)疾病治愈。顯然，隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)體系的個性化醫(yī)學(xué)的發(fā)展，人們將會面對一個比今天疾病治療的藥物體系更加龐大的標(biāo)靶藥物體系。

其次，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)將西醫(yī)學(xué)從宏觀向微觀不斷細(xì)化發(fā)展，而忽視了整體觀和系統(tǒng)論。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)通俗點(diǎn)講就是分子水平的個體化診療，對某些靶點(diǎn)、部位或要素做到了精準(zhǔn)，可能會對全身其他部分或整體層面帶來另外的變化和作用。比如靶向藥物，對某一組織或器官靶向性越強(qiáng)，對其他臟器的損害或不良反應(yīng)可能越大，因此就會出現(xiàn)多種撤市藥物。人是結(jié)構(gòu)和功能有機(jī)統(tǒng)一的整體，真要精準(zhǔn)到分子層面的差異或許并無多大意義，即便有也可能是隨機(jī)產(chǎn)生的。因此，精準(zhǔn)不等于全面，對疾病防治和健康維護(hù)，不僅需要精準(zhǔn)，更需要全面的整體把握。否則很可能局部精準(zhǔn)了，但整體上離“精準(zhǔn)”還差之千里。應(yīng)當(dāng)根據(jù)患者的不同情況在疾病的防治過程中選擇一些療效相對更好、不良反應(yīng)相對更少、患者整體獲益最大的綜合方案。

4 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的未來出路

顯然，作為醫(yī)學(xué)前沿的以個性化為特征的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)，在發(fā)展道路上面臨著很大的障礙和危機(jī)。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是生物醫(yī)學(xué)時代科學(xué)思維方式的產(chǎn)物，必將對人類認(rèn)識和治療疾病提供參考和幫助。正如“Limits to personalized cancer medicine” 一文中研究者認(rèn)為應(yīng)該通過目前為數(shù)不多的精心設(shè)計的認(rèn)同和解決其局限性的研究項目中評估個體化藥物。腫瘤的精準(zhǔn)治療可能會使少數(shù)患者獲益，但不可避免產(chǎn)生較大的不良反應(yīng)和昂貴的治療費(fèi)用。

當(dāng)前，人類面臨的健康問題，也就是醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)的內(nèi)容，特別是疾病譜發(fā)生著廣泛、深刻且急劇的變化：（1）從過去的傳染病為主到現(xiàn)在以非傳染性疾病為主；（2）從過去的營養(yǎng)不良性疾病到現(xiàn)在的營養(yǎng)過剩性疾病；（3）從過去以年輕人為主的疾病到現(xiàn)在的老年性疾病；（4）從過去生物性疾病到現(xiàn)在的環(huán)境性、社會性疾?。唬?）從過去以單病因?yàn)橹鞯募膊〉浆F(xiàn)在的多病因?yàn)橹鞯募膊?；?）從過去比較簡單的病種到現(xiàn)在相當(dāng)復(fù)雜的病種；（7）從過去以早期病變?yōu)橹鞯募膊〉浆F(xiàn)在遷延至晚期病變的疾??；（8）從過去的單器官疾病到現(xiàn)在的多器官疾病；（9）從過去以器質(zhì)性為主的疾病到現(xiàn)在大量的功能性疾?。唬?0）從過去以治病救命為基本醫(yī)療需求，到現(xiàn)在還要防病、保健、康復(fù)、長壽等。因此，必須要用新的策略、新的辦法應(yīng)對如此巨大而深刻的變化［16，17］。當(dāng)代醫(yī)學(xué)不僅要重視和依靠科學(xué)，而且要重視人文學(xué)、社會學(xué)、心理學(xué)等在醫(yī)學(xué)中的重要作用，凡是和人有關(guān)的學(xué)問都應(yīng)該用來服務(wù)醫(yī)學(xué)，要將各種先進(jìn)知識理論和有效實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行有機(jī)整合，形成高度融合的乘法效應(yīng)。這就是近年來提出并倡導(dǎo)的“整體醫(yī)學(xué)”。整體醫(yī)學(xué)沒有否定包括精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在內(nèi)的各種醫(yī)學(xué)模式?？v然精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在腫瘤的診斷和治療、慢性病的防治等方面都有著重要的價值，它相當(dāng)于整合過程中的路標(biāo)，但不能解決所有的問題。