射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭的研究現(xiàn)狀

邰玉玲，馬晶茹

（1.沈陽醫(yī)學(xué)院2017級碩士研究生，遼寧 沈陽110034；2.沈陽醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院心血管內(nèi)科）

心力衰竭患者人數(shù)多，住院時間長，花費(fèi)巨大，使患者家庭承擔(dān)了沉重的經(jīng)濟(jì)壓力，是一種全世界范圍內(nèi)的公共衛(wèi)生問題。多年來，對于左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≥50%的患者仍可能出現(xiàn)典型的心力衰竭癥狀和體征的這種情況，臨床醫(yī)生一直感到很困惑，經(jīng)過國內(nèi)外研究人員的多年研究和實(shí)踐探索，目前將這種情況明確定義為射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭（HFpEF）［1］。為提高臨床醫(yī)生對HFpEF的認(rèn)識，有利于早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療，降低誤診率、漏診率、死亡率及再住院率，改善HFpEF患者的生存質(zhì)量和預(yù)后，本文從HFpEF的流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、臨床特征、生物標(biāo)志物及治療等方面進(jìn)行詳細(xì)闡述。

1 心力衰竭

近年來，心力衰竭的發(fā)病率不斷上升，是65歲以上患者辦理入院最常見的原因［1］。根據(jù)2003年中國心血管健康多中心合作研究統(tǒng)計(jì)的結(jié)果，中國成人慢性心力衰竭的患病率為0.9%［2］。在20歲以上的美國人中，心力衰竭的患病人數(shù)已經(jīng)從570萬（2009年至2012年）增加到650萬（2011年至2014年）［3］。一項(xiàng)基于美國人群的研究發(fā)現(xiàn)，心力衰竭住院后30天、1年、5年的死亡率分別高達(dá)10.4%、22%和42.3%［4］。

1.1 心力衰竭的誘因和病因 心力衰竭往往因感染、心律失常、血容量增加、過度體力消耗或情緒激動等因素被誘發(fā)［5］。一項(xiàng)多中心試驗(yàn)研究指出，心力衰竭最常見的病因是冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。?3%），其次為高血壓性心臟?。?4%）、瓣膜性心臟?。?0%）、原發(fā)性心肌?。?5%）［6］。

1.2 心力衰竭的分類 中國心力衰竭診斷和治療指南2018［7］根據(jù)心力衰竭發(fā)作時的LVEF，將心力衰竭分為HFpEF（LVEF≥50%）、射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭（HFrEF，LVEF＜40%）、射血分?jǐn)?shù)中間值的心力衰竭（HFmrEF，LVEF在40%～49%之間）。臨床上，大約50%有心力衰竭癥狀和體征的患者的LVEF≥50%［8］，是目前最普遍的心力衰竭形式，容易被誤診或漏診。

2 HFpEF簡介

HFpEF是一種與高發(fā)病率、高死亡率有關(guān)、具有復(fù)雜病理生理基礎(chǔ)、有心力衰竭癥狀和體征、超聲心動圖提示無收縮功能障礙（LVEF≥50%）的異質(zhì)性疾?。?］。

2.1 HFpEF的流行病學(xué) HFpEF的患病率不僅很高，而且每年以1%的速度上升，過去的20年里，在所有的心力衰竭患者中，HFpEF的患病率從38%上升到54%［1］。HFpEF的患病率隨著年齡的增長而升高，年齡＜50歲、50～70歲、＞70歲的患病率分別為15%、33%、50%［10］。隨著全國人口老齡化的程度逐漸加劇和人類疾病譜的不斷變遷，HFpEF的患病率還有進(jìn)一步上升的趨勢。在患有HFpEF的亞洲人中，2年死亡率高達(dá)26.6%［11］，HFpEF患者和HFrEF患者的近期、遠(yuǎn)期病死率接近［12］。到目前為止，還未找到能明顯降低HFpEF患者死亡率和再住院率的治療手段。因此，如何給予HFpEF患者更為有效的治療方案一直是臨床醫(yī)生關(guān)注的重點(diǎn)。

2.2 HFpEF的發(fā)病機(jī)制 HFpEF可由左室順應(yīng)性受損（被動機(jī)制）或左室松弛改變（主動機(jī)制）引起。在左室舒張功能障礙中，壓力-容積環(huán)（順應(yīng)性曲線）的舒張部分向左、向上移動，因此，測定的左室舒張末期容積（LVEDV）、左室舒張末期壓力（LVEDP）增加［1］。收縮和松弛（收縮期和舒張期）之間的過渡過程與細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度降低后發(fā)生的肌動蛋白-肌球蛋白橫橋分離相對應(yīng)，肌動蛋白-肌球蛋白的橫橋分離、ATP酶誘導(dǎo)的鈣螯合進(jìn)入肌漿網(wǎng)、鈉離子/鈣離子交換劑誘導(dǎo)鈣離子從細(xì)胞質(zhì)中釋放、肌鈣蛋白C釋放鈣離子、肌節(jié)恢復(fù)到靜止長度等都是消耗能量的過程，由于心肌松弛是消耗能量的過程，它受缺血等不利因素的影響，導(dǎo)致舒張功能障礙［1］。

2.3 HFpEF的臨床特征 目前關(guān)于HFpEF的危險因素、臨床特征、干預(yù)措施及臨床結(jié)局的報(bào)道較少。有研究發(fā)現(xiàn)，與HFrEF患者相比，HFpEF患者年齡較大，高血壓和心房顫動的患病率較高，冠心病的患病率較低［1］。與原發(fā)性舒張功能障礙導(dǎo)致左室充盈功能受損的HFpEF（原發(fā)性HFpEF）患者不同，盡管左室射血分?jǐn)?shù)由于繼發(fā)于基礎(chǔ)疾病導(dǎo)致舒張功能障礙而被保留，許多繼發(fā)于特定心臟疾病（如瓣膜或心包疾?。┑男牧λソ撸ɡ^發(fā)性HFpEF）患者仍會出現(xiàn)心力衰竭的癥狀和體征。與HFrEF和繼發(fā)性HFpEF患者相比，當(dāng)原發(fā)性HFpEF患者被正確診斷時，他們的心血管死亡率相似或更低，似乎是一種更為溫和的心力衰竭形式［13］，但與心血管危險因素相似、未被診斷為原發(fā)性HFpEF的患者相比，他們存在更高的因心力衰竭住院的風(fēng)險［8］。

在以LVEF進(jìn)行心力衰竭的分類時，HFrEF、HFmrEF和HFpEF患者在臨床特征和住院結(jié)局上存在顯著差異。日本的一項(xiàng)前瞻性觀察性隊(duì)列研究納入19家醫(yī)院的共4 056例急性失代償性心力衰竭患者，發(fā)現(xiàn)與HFrEF和HFmrEF患者相比，HFpEF患者更少發(fā)生心肌梗死；與HFrEF患者相比，更多的HFpEF患者既往有高血壓病史；HFrEF組的住院死亡率高于HFmrEF和HFpEF組（分別為9.2%、4.8%和5.1%，P＜0.001）［6］。

臨床上，HFpEF和HFrEF往往表現(xiàn)出一系列相似的癥狀和體征，如：不同程度的呼吸困難、咳嗽、咳痰、咯血、乏力、疲倦、運(yùn)動耐力減低、頭暈、心慌、少尿、腎功能損害癥狀、水腫、頸靜脈征、肺部聞及濕性啰音、心臟聽診區(qū)聞及反流性雜音、肝臟腫大［14］。在射血分?jǐn)?shù)超過50%的情況下，臨床醫(yī)生通常通過心力衰竭的癥狀體征、生物標(biāo)志物結(jié)果以及顯示左室舒張功能障礙的影像學(xué)證據(jù)進(jìn)行HFpEF診斷，然而在缺乏心臟影像學(xué)或侵入性血流動力學(xué)檢查的情況下，很難與HFrEF相鑒別。在病因?qū)W、病理生理學(xué)、臨床特征、臨床管理和住院結(jié)局上，HFpEF與HFrEF、HFmrEF可能存在很大的差異，所以，在臨床工作中，醫(yī)生應(yīng)及時地對HFpEF患者進(jìn)行正確診斷。

2.4 HFpEF的生物標(biāo)志物 2017年4月，美國心力衰竭協(xié)會（HFSA）與美國心臟病學(xué)會（ACC）、美國心臟協(xié)會（AHA）聯(lián)合發(fā)布了2017 ACC/AHA/HFSA指南：心力衰竭的管理，對2013年心力衰竭指南進(jìn)行了更新［15］。該指南指出：腦鈉肽（BNP）和N端B型腦鈉肽前體（NT-proBNP）均為利鈉肽生物標(biāo)志物，目前已經(jīng)被廣泛地用于證實(shí)心力衰竭的存在和嚴(yán)重程度。然而，有很多心源性和非心源性因素可以選擇性引起利鈉肽水平升高。心源性因素包括心力衰竭、急性冠脈綜合征、心肌疾病、瓣膜性心臟病、心包疾病、心房纖顫、心肌炎、心臟手術(shù)、心臟電復(fù)律、有毒物質(zhì)代謝性心肌損傷；非心源性因素包括年齡增長、貧血、腎功能衰竭、阻塞性睡眠呼吸暫停、嚴(yán)重肺炎、肺動脈高壓、危重癥、敗血癥、嚴(yán)重?zé)齻?5］。此外，對于那些正在使用沙庫巴曲纈沙坦這種腦啡肽酶抑制劑治療心力衰竭的患者而言，腦啡肽酶抑制劑在發(fā)揮抑制酶的水解作用時，BNP作為腦啡肽酶的底物，其水平將會升高；若醫(yī)生不能正確識別引起利鈉肽生物標(biāo)志物水平升高的原因，將會導(dǎo)致嚴(yán)重臨床后果［15］。此外，利鈉肽水平低可能與肥胖有關(guān)，一旦肥胖患者發(fā)生心力衰竭，檢測到的利鈉肽生物標(biāo)志物水平可能較實(shí)際偏低，這可能使臨床醫(yī)生錯誤地評估病情，延誤診治［15］。與利鈉肽一樣，肌鈣蛋白水平在心力衰竭時可能升高，這提示心肌細(xì)胞發(fā)生損傷或出現(xiàn)壞死［15］。在急性心力衰竭時，肌鈣蛋白水平升高具有預(yù)后意義，這必須在臨床背景下進(jìn)行闡述。除了利鈉肽和肌鈣蛋白之外，炎癥、氧化應(yīng)激、血管功能障礙、心肌和基質(zhì)重塑等多種其他生物標(biāo)志物也在心力衰竭中被發(fā)現(xiàn)，心肌纖維化、可溶性ST2受體和乳糖凝集素3的生物標(biāo)志物可作為住院和死亡的預(yù)測指標(biāo)，并可為心力衰竭患者提供超過利鈉肽的預(yù)后價值［15］。

2.5 HFpEF的治療 目前缺少關(guān)于HFpEF治療策略的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，臨床上通常采用以針對原發(fā)病和誘因、減輕心臟負(fù)荷、改善心力衰竭癥狀、診治合并癥為主的綜合性治療手段，常選擇利尿劑、醛固酮受體拮抗劑、β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB），并進(jìn)行基礎(chǔ)疾病和合并癥的管理［7］。中國心力衰竭診斷和治療指南2018指出，對LVEF≥45%，BNP升高或1年內(nèi)因心力衰竭住院的HFpEF患者，可考慮使用醛固酮受體拮抗劑以降低住院風(fēng)險［7］。Li等［16］在2018年發(fā)表的一篇Meta分析中，分析了包括4 147名患者的7篇研究，評估了螺內(nèi)酯對HFpEF患者的作用，發(fā)現(xiàn)螺內(nèi)酯可改善HFpEF患者的左室舒張功能，在隨訪期＞6個月的HFpEF患者中，應(yīng)用螺內(nèi)酯有明顯獲益，而在隨訪期≤6個月的患者中則沒有明顯獲益。

由于非心血管疾病也是HFpEF患者死亡和住院的原因，中國心力衰竭診斷和治療指南2018建議對HFpEF患者進(jìn)行心血管疾病和非心血管疾病合并癥的篩查及評估，并給予相應(yīng)的治療，以改善癥狀及預(yù)后［7］。在心力衰竭患者中，重要的合并癥有高血壓、肺動脈高壓、貧血、睡眠呼吸暫停等。高血壓是最重要和最常見的HFpEF的病因，有效控制血壓可降低因心力衰竭住院率、心血管事件發(fā)生率及死亡率，降壓藥物推薦優(yōu)選抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的ACEI/ARB、β受體阻滯劑，存在容量負(fù)荷過重的患者首選利尿劑［7］。在大多數(shù)HFpEF的情況下，指導(dǎo)選擇包括α-受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑在內(nèi)的許多常見抗高血壓藥物治療的數(shù)據(jù)有限。在對容量負(fù)荷過重的情況進(jìn)行管理后持續(xù)高血壓的C期HFpEF患者應(yīng)采用2017 ACC/AHA/HFSA指南指導(dǎo)的藥物治療從而使收縮壓低于130 mmHg［15］。喻江標(biāo)等［17］通過對16只SD大鼠行腹主動脈縮窄術(shù)（AAC）構(gòu)建HFpEF模型，將HFpEF模型組隨機(jī)分為血管緊張素（1-7）［Ang（1-7）］干預(yù)組和生理鹽水組（AAC組），在干預(yù)6周后，心臟標(biāo)本HE染色結(jié)果顯示AAC組的心肌細(xì)胞較正常對照組明顯肥大，Ang（1-7）干預(yù)組的心肌細(xì)胞肥大程度較AAC組減輕；還發(fā)現(xiàn)AAC組的ACE2、ACE及Mas受體蛋白表達(dá)水平較對照組均明顯升高（P＜0.05），Ang（1-7）干預(yù)組ACE2和Mas受體表達(dá)水平較AAC組明顯升高（P＜0.05），而ACE表達(dá)水平未受影響（P＞0.05），表明ACE2和Ang（1-7）對合并高血壓的HfpEF的心衰和心肌重構(gòu)的嚴(yán)重程度有重要預(yù)測價值，ACE2-Ang（1-7）-Mas受體軸可能在抑制合并高血壓的HFpEF的心肌重構(gòu)中起保護(hù)作用，這對預(yù)測和治療合并高血壓的HFpEF有重要意義。肺動脈高壓是HFpEF的常見合并癥，目前尚無批準(zhǔn)用于治療繼發(fā)于HFpEF的肺動脈高壓的方法［18］。有國內(nèi)研究證明，法舒地爾這種Rho激酶抑制劑可能是一種靶向治療HFpEF相關(guān)性肺動脈高壓患者的藥物［19］。此外，他汀類藥物的使用與改善HFpEF患者的臨床結(jié)局有關(guān)，可降低死亡率（HR=0.73，95%C I：0.66～0.81，P＜0.001）并 減 少 全 因 住 院 率（R R=0.82，95%C I：0.76～0.89，P＜0.001），但 與HFrEF或HFmEF患者的臨床結(jié)局無關(guān)［20］。目前國外研究人員正在進(jìn)行針對HFpEF患者的沙庫巴曲纈沙坦Ⅲ期臨床試驗(yàn)［21］。

在非藥物治療方面，發(fā)現(xiàn)運(yùn)動和訓(xùn)練，如瑜伽和特定呼吸技術(shù)能顯著改善HFpEF患者的癥狀，使其再住院率下降［22］，目前我國醫(yī)務(wù)人員在指導(dǎo)HFpEF患者進(jìn)行相關(guān)運(yùn)動和訓(xùn)練方面的意識比較薄弱，亟待提高。HFpEF患者往往因呼吸肌無力出現(xiàn)運(yùn)動耐受不良，缺乏有效的治療方法，為此，有國外研究人員通過以多種合并癥和運(yùn)動耐受不良為特征的HFpEF大鼠模型評估在HFpEF中的潛在膈肌改變及探索運(yùn)動訓(xùn)練是否只有在發(fā)生明顯的HFpEF后才能逆轉(zhuǎn)損傷，研究發(fā)現(xiàn)肥胖大鼠在20周和28周時出現(xiàn)明顯的HFpEF表型，在20周的膈肌中，HFpEF誘導(dǎo)向氧化應(yīng)激表型和纖維肥大轉(zhuǎn)變，肌肉環(huán)狀指基因（MuRF）1和MuRF2的蛋白表達(dá)水平降低，并觀察到線粒體和收縮功能受損；在28周時，高強(qiáng)度間歇訓(xùn)練和中度連續(xù)訓(xùn)練的運(yùn)動訓(xùn)練方案都不能逆轉(zhuǎn)HFpEF引起的膈肌改變，證明在8周的有氧運(yùn)動訓(xùn)練后并不能逆轉(zhuǎn)明顯的HFpEF引起的膈肌改變和功能障礙，因此，是否需要替代性治療措施來治療HFpEF引起的運(yùn)動耐受不良仍需要進(jìn)一步的研究［23］。在HFpEF患者中，左室舒張功能受損引起的左心房壓力升高是導(dǎo)致出現(xiàn)心力衰竭癥狀和結(jié)局的關(guān)鍵驅(qū)動因素，植入心房分流裝置（IASD）可降低左心房壓力，并與短期血流動力學(xué)和癥狀上的獲益有關(guān)，植入IASD還可能與降低HFpEF的死亡率有關(guān)［24］，但是目前仍然需要進(jìn)行大規(guī)模的隨機(jī)對照研究來證實(shí)這種療法的潛在益處。最近，已有國內(nèi)醫(yī)院完成應(yīng)用可調(diào)孔徑電極為心力衰竭患者創(chuàng)建心房分流通道的心房間分流手術(shù)［25］，我們將持續(xù)關(guān)注該患者的術(shù)后恢復(fù)情況和遠(yuǎn)期預(yù)后。

3 小結(jié)與展望

HFpEF是一種具有高發(fā)病率和死亡率的心力衰竭形式，容易被誤診和漏診，臨床上及時地對HFpEF患者進(jìn)行正確診斷非常重要。HfpEF治療主要采用以針對原發(fā)病和誘因、減輕心臟負(fù)荷、改善心力衰竭癥狀、診治合并癥為主的綜合性治療手段，還可結(jié)合運(yùn)動和訓(xùn)練等非藥物治療手段。有國外研究發(fā)現(xiàn)，重組高密度脂蛋白可有效地逆轉(zhuǎn)HFpEF小鼠的病理性心肌重構(gòu)和功能性心臟異常［26］，雖然重組高密度脂蛋白治療HFpEF仍需反復(fù)驗(yàn)證和臨床試驗(yàn)，但這為HFpEF的治療提供了新的方向。也有研究將HFpEF按照特定表型分類，可以分為舒張功能障礙、肺動脈高壓、纖維化、糖尿病和肥胖、貧血或鐵缺乏等多個表型，研究人員建議針對特定表型進(jìn)行靶向治療［27］，然而靶向治療的有效性還需要進(jìn)行大規(guī)模的臨床試驗(yàn)加以證實(shí)。我們期望，隨著對HFpEF研究的逐步深入，能為HFpEF患者提供一套更為有效的治療方案，從而降低住院率、心血管事件發(fā)生率及死亡率，減少復(fù)發(fā)，改善預(yù)后。