白介素-22在心血管系統(tǒng)疾病中的研究進(jìn)展

白介素-22(interleukin-22,IL-22)是近年來研究頗多的IL-10家族細(xì)胞因子。大量研究表明,IL-22參與多系統(tǒng)多種疾病的發(fā)生發(fā)展,且IL-22發(fā)揮的作用也不盡相同。本文就IL-22的生物學(xué)特性以及IL-22在心血管系統(tǒng)疾病中的不同作用進(jìn)行總結(jié)。

1 IL-22生物學(xué)特性

1.1 IL-22的來源及結(jié)構(gòu) IL-22主要由淋巴譜系細(xì)胞分泌,包括先天性和適應(yīng)性免疫細(xì)胞,如αβT細(xì)胞[1]、γδT細(xì)胞[2]、自然殺傷T細(xì)胞(natural killer T cell,NKT)[3]和先天淋巴細(xì)胞(innate lymphoid cell,ILC)[4]。另外,骨髓和非造血細(xì)胞包括巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、成纖維細(xì)胞也都能夠分泌IL-22[5-6]。人IL-22基因位于編碼干擾素-γ(interferon gamma,IFN-γ)和IL-26基因附近的12q15染色體上[7]。IL-22基因有5個(gè)外顯子(標(biāo)記為1-5),外顯子1與外顯子5部分分別用來編碼5′非翻譯區(qū)和3′非翻譯區(qū);剩余部分與其他外顯子經(jīng)過轉(zhuǎn)錄跟翻譯生成IL-22蛋白,該蛋白由179個(gè)氨基酸構(gòu)成。人IL-22蛋白與小鼠IL-22蛋白具有79%的氨基酸同源性[8]。IL-22的生物活性形式包括單體、二聚體和四聚體。IL-22在晶體中以單體形式存在,而在溶液中則會(huì)形成二聚體或者四聚體,這主要取決于蛋白質(zhì)溶液的濃度。IL-22單體為緊湊的六螺旋束細(xì)胞因子,由6個(gè)α-螺旋(標(biāo)記為A-F)和一個(gè)N-末端螺旋構(gòu)成[9]。IL-22二聚體為開放的V形分子,該結(jié)構(gòu)與IL-10交織的二聚體非常相似。IL-22四聚體則為部分扭曲的X形構(gòu)象,由2個(gè)V形IL-22二聚體組成,與IFN-γ晶體四聚體類似[10]。IL-22在組織中廣泛表達(dá),包括肝臟、肺臟、脾臟、皮膚、胸腺、胰腺、腎、胃腸道、滑膜組織、心臟、脂肪組織、乳房和眼睛[10-11]。

1.2 IL-22受體(IL-22R)及信號(hào)通路 IL-22R是一種Ⅱ型細(xì)胞因子受體,與IL-10R、IL-19R、IL-20R、IL-24R、IL-26R、IL-28R、IL-29R同屬于IL-10家族受體。IL-22R主要由IL-22R1和IL-10R2這2個(gè)異二聚體亞基構(gòu)成[12]。編碼人IL-22R1的基因位于染色體1p3611上,而編碼IL-10R2的基因位于染色體21q2211上。IL-22對(duì)IL-22R1具有高度親和力,然而對(duì)IL-10R2幾乎無親和力。但I(xiàn)L-22-IL-22R1復(fù)合物對(duì)IL-10R2亞基具有強(qiáng)親和力[13]。因此,IL-22可以與IL-22R1亞基一級(jí)結(jié)合后,進(jìn)一步與IL-10R2亞基二級(jí)結(jié)合,從而實(shí)現(xiàn)下游信號(hào)的傳導(dǎo)[14]。IL-22與IL-22R的結(jié)合發(fā)生在1∶1復(fù)合物中[13]。糖原合成酶激酶-3β(glycogen synthase kinase-3β,GSK3β)可以增加IL-22R的豐度,這主要是因?yàn)镚SK3β可通過特異位點(diǎn)的磷酸化來引發(fā)IL-22R1發(fā)生磷酸化,進(jìn)而穩(wěn)定IL-22R結(jié)構(gòu)及防止IL-22R被泛素蛋白酶體降解[15]。IL-22-IL-22R1-IL-10R2復(fù)合物可以活化受體相關(guān)的Jak1/Tyk2激酶,進(jìn)而引起受體和信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子(signal transducers and activators of transcription,STAT)蛋白發(fā)生磷酸化。磷酸化的STAT3是IL-22信號(hào)傳導(dǎo)的主要介質(zhì),同時(shí)也可觀察到STAT1和STAT5的磷酸化[15]。除STAT信號(hào)傳導(dǎo)外,IL-22還可激活絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)和p38途徑[16]。

1.3 IL-22的調(diào)控 一系列蛋白質(zhì)分子及基因序列參與調(diào)控IL-22,IL-22的調(diào)控分為正性調(diào)控及負(fù)性調(diào)控。IL-23、IL-1β、IL-7、芳基烴受體(Aryl hydrocarbon Receptor,AhR)及Notch促進(jìn)IL-22產(chǎn)生,而IL-22結(jié)合蛋白(interleukin-22 binding protein,IL-22BP)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)、IL-27、誘導(dǎo)型T細(xì)胞共刺激分子(inducible T cell costimulator,ICOS)及c-Maf抑制IL-22的產(chǎn)生。在正向調(diào)控中,IL-23作為最主要的刺激物,通過STAT3介導(dǎo)來促進(jìn)IL-22產(chǎn)生[17]。IL-7則有助于產(chǎn)IL-22細(xì)胞的分化和擴(kuò)增[18]。IL-1β及AhR可通過輔助性T細(xì)胞17(T helper cell 17,Th17)和ILC直接誘導(dǎo)IL-22產(chǎn)生[19]。Notch可以促進(jìn)產(chǎn)IL-22淋巴樣細(xì)胞的分化,并通過介導(dǎo)AhR信號(hào)傳導(dǎo)來促進(jìn)IL-22分泌[20]。IL-25由上皮細(xì)胞產(chǎn)生,通過ILC抑制IL-22分泌[21]。c-Maf則是TGF-β、IL-27和ICOS介導(dǎo)的IL-22負(fù)向調(diào)控的共同途徑[22]。IL-22BP是一種可溶性的IL-22R,參與調(diào)控IL-22的信號(hào)傳導(dǎo)。IL-22BP與IL-22R1亞基的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域具有34%的氨基酸序列同源性。同時(shí)IL-22對(duì)IL-22BP的親和力比它與IL-22R1的親合力高約1000倍,當(dāng)IL-22BP與IL-22結(jié)合時(shí)會(huì)干擾IL-22與IL-22R1結(jié)合,導(dǎo)致IL-22BP對(duì)IL-22-IL-22R1信號(hào)傳導(dǎo)的抑制[23]。

2 IL-22與心血管系統(tǒng)疾病

2.1 IL-22與高血壓 在血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的高血壓小鼠脾臟淋巴細(xì)胞中,IL-22和Th22水平升高,且升高趨勢(shì)與血壓升高趨勢(shì)一致。而抗IL-22抗體可改善重組IL-22(rIL-22)引起的血壓升高、炎癥指標(biāo)升高及內(nèi)皮功能紊亂[24]。一些研究表明,IL-22與異二聚體受體復(fù)合物IL-10R2鏈和IL-22R1結(jié)合后,主要通過STAT3介導(dǎo)激活JAK/STAT途徑[15]。在該研究中,rIL-22上調(diào)STAT3磷酸化,而抗IL-22抗體則抑制STAT3的磷酸化,這說明STAT3活性可能與IL-22水平相關(guān)。此外,STAT3抑制劑能夠明顯降低血壓,這說明IL-22可能通過激活STAT3磷酸化來促進(jìn)血壓升高。與此一致的是,小樣本的高血壓病人血漿中IL-22水平也升高[24]。而在一項(xiàng)長(zhǎng)期應(yīng)用阿托伐他汀、氯沙坦、卡托普利藥物治療高血壓病人的臨床實(shí)驗(yàn)中,血清IL-22水平較健康對(duì)照組明顯升高,但缺乏服藥前后血清IL-22水平的比較,因而只能推測(cè)降壓藥物可能通過上調(diào)循環(huán)中IL-22水平來改善高血壓。另外,IL-22基因 rs1179251的G等位基因多態(tài)性與高血壓病人的易感性相關(guān)[25]。

2.2 IL-22與冠狀動(dòng)脈疾病 循環(huán)中IL-22及Th22細(xì)胞在冠狀動(dòng)脈疾病病人中明顯升高,且IL-22水平與Th22細(xì)胞水平呈正相關(guān)[26-27]。在一項(xiàng)納入515例研究對(duì)象的臨床隊(duì)列研究中,冠心病病人血清IL-22水平較健康對(duì)照組明顯升高,且亞組分析發(fā)現(xiàn)，不穩(wěn)定型心絞痛及心肌梗死組IL-22水平較對(duì)照組明顯升高,多因素回歸分析表明IL-22是冠心病發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[28]。IL-22在急性胸主動(dòng)脈夾層病人的血漿及胸主動(dòng)脈組織高表達(dá),且表達(dá)水平與IL-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α呈正相關(guān)。主動(dòng)脈撕裂部分IL-22表達(dá)與巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)增加有關(guān),可能是IL-22的細(xì)胞來源[29]。研究發(fā)現(xiàn),動(dòng)脈壁細(xì)胞可表達(dá)IL-22R1,尤其是血管平滑肌細(xì)胞。IL-22與IL-22R1結(jié)合后,可刺激收縮性平滑肌細(xì)胞去分化為修復(fù)細(xì)胞,從而發(fā)揮促動(dòng)脈粥樣硬化作用。這些細(xì)胞可促進(jìn)斑塊的形成,且有助于穩(wěn)定斑塊[30]。而在溶血卵磷脂(Lysophosphatidylcholine,LPC)誘導(dǎo)的臍靜脈內(nèi)皮細(xì)損傷細(xì)胞模型中,IL-22通過IL-22-IL-22R1信號(hào)通路減輕了LPC引起的臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞損傷,而IL-22R1抑制劑則會(huì)消除IL-22對(duì)LPC引起的細(xì)胞損傷的保護(hù)[28]。

綜上所述,IL-22在冠狀動(dòng)脈疾病中可能有雙重作用。在急性炎癥損傷模型中IL-22可能起到保護(hù)作用,而在人體慢性炎癥性疾病中,由于機(jī)體復(fù)雜的調(diào)節(jié)系統(tǒng),IL-22有可能發(fā)揮了損害作用。

2.3 IL-22與心肌炎 病毒性心肌炎是一種常見的心臟病,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，病毒性心肌炎模型常用柯薩奇病毒來誘導(dǎo)。IL-22在急性病毒性心肌炎小鼠模型中有抗炎及抗病毒作用。在柯薩奇病毒感染的小鼠血漿及組織中,IL-22及IL-22R表達(dá)均增加,而抗IL-22阻斷IL-22作用后,小鼠心肌炎癥狀加重。IL-22通過減少炎癥因子如IL-17、IL-6的分泌來緩解柯薩奇病毒引起的損害[31]。但I(xiàn)L-22的抗炎及抗病毒作用只有在IL-17A存在時(shí)才能發(fā)揮。換言之,IL-22在IL-17A存在的情況下發(fā)揮抗炎作用,而當(dāng)IL-17A缺失時(shí),IL-22則為促炎作用[32]。IL-17A與IL-22的協(xié)同作用在原代角質(zhì)細(xì)胞中也被驗(yàn)證[33]。這種協(xié)同作用一方面可能是由IL-17R與IL-22R表達(dá)不重疊引起;另一方面,也可能因?yàn)镮L-17A和IL-22信號(hào)傳導(dǎo)途徑之間的相互作用造成。IL-17R可刺激T細(xì)胞及其他免疫細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子、趨化因子及細(xì)胞黏附因子。然而IL-22R僅在組織中表達(dá),在造血來源的細(xì)胞中不表達(dá)。STAT3作為IL-22重要的下游信號(hào)蛋白,與IL-17的下游信號(hào)分子之間具有復(fù)雜的相互作用[32]。IL-17A和IL-22之間的相互作用可能會(huì)調(diào)節(jié)炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生,以維護(hù)病理學(xué)與組織保護(hù)性作用之間的平衡。因而,在后期IL-22的研究中,我們可能需要將表達(dá)IL-22的特定組織環(huán)境與細(xì)胞因子環(huán)境考慮在內(nèi)。

隨著病毒的持續(xù)感染,病毒性心肌炎可能會(huì)逐漸發(fā)展為慢性心肌炎和擴(kuò)張型心肌病。在慢性病毒性心肌炎中,IL-22的保護(hù)作用與急性心肌炎一致。而在擴(kuò)張型心肌病研究中,IL-22的作用在臨床試驗(yàn)及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中的結(jié)果并不一致。在柯薩奇病毒誘導(dǎo)的擴(kuò)張型心肌病小鼠模型中,血漿IL-22、脾臟Th22細(xì)胞以及心臟組織中的IL-22R顯著高表達(dá)。心肌纖維化是病毒性心肌炎向擴(kuò)張型心肌病發(fā)展的主要決定因素[34-35]。IL-22通過降低心肌纖維化標(biāo)志物Ⅰ型膠原蛋白(COL1-A1)、Ⅲ型膠原蛋白(COL3-A1)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(Matrix metalloprotein,MMP9)的表達(dá),同時(shí)增加MMP9抑制劑金屬蛋白酶組織抑制因子(TIMP-1)的表達(dá)來發(fā)揮心肌保護(hù)作用[36]。而在擴(kuò)張型心肌病與健康人群的病例對(duì)照研究中,血漿IL-22水平無明顯差異,但是Th1、Th17以及Th22水平明顯升高[37]。

此外,IL-22也可以改善自身免疫性心肌炎。然而在自身免疫性心肌炎中,IL-22并不直接作用于心肌細(xì)胞和炎癥細(xì)胞。IL-22主要通過抑制成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞這些非心肌非炎癥細(xì)胞分泌趨化因子、細(xì)胞因子以及前列腺素來改善自身免疫性心肌炎的癥狀[38]。

綜上所述,在急性病毒性心肌炎、慢性病毒性心肌炎、擴(kuò)張型心肌病、自身免疫性心肌病動(dòng)物模型中,IL-22的作用總體一致,為心肌炎保護(hù)因子。但在擴(kuò)張型心肌病的臨床試驗(yàn)中未觀察到這種明顯的保護(hù)作用。

2.4 IL-22與心力衰竭 心肌肥大是慢性心力衰竭發(fā)展的主要危險(xiǎn)因素,導(dǎo)致全世界心力衰竭的高發(fā)病率和死亡率。IL-22有促進(jìn)心肌肥大的作用。在血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的心臟肥大小鼠中,IL-22/IL-22R1與心肌肥大標(biāo)志物平行升高[39]。IL-22可以上調(diào)細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases,ERK)、STAT3以及促炎細(xì)胞因子包括IL-17、IL-6、IL-1β、IFN-γ、TNF-α的表達(dá)，導(dǎo)致心肌肥大。同時(shí)在血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的H9C2細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中也得到一致的結(jié)論[39]。在一項(xiàng)小樣本臨床試驗(yàn)中,慢性心力衰竭病人血清中IL-22水平較健康對(duì)照組明顯升高,IL-22低表達(dá)組病人2年生存率高于IL-22高表達(dá)組,但差異無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。血清IL-22水平與美國(guó)紐約心臟病協(xié)會(huì)(New York Heart Association,NYHA)分級(jí)之間呈負(fù)相關(guān),表現(xiàn)為隨著NYHA級(jí)別的增加及心衰癥狀的加重,IL-22水平反而逐漸降低,甚至降至健康對(duì)照水平[40],提示IL-22可能參與心衰病人的免疫調(diào)節(jié),但隨著高齡病人NYHA級(jí)別的增加,機(jī)體處于免疫失衡狀態(tài),IL-22應(yīng)答降低,確切機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

綜上所述,IL-22高表達(dá)可能會(huì)引起心肌肥大,進(jìn)而增加心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，IL-22的表達(dá)水平可能與心衰進(jìn)程以及臨床預(yù)后相關(guān),但其具體的作用及機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

3 總結(jié)

IL-22在心血管系統(tǒng)疾病中是一把雙刃劍,在不同疾病以及同一種疾病的不同狀態(tài)中發(fā)揮的作用不同,這可能與病人及疾病所處的免疫狀態(tài)有關(guān)。后期有待更加深入的研究,以明確IL-22在疾病發(fā)生發(fā)展過程中的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制,為臨床應(yīng)用提供可靠的依據(jù)。