納布啡的國(guó)內(nèi)外臨床應(yīng)用現(xiàn)狀

王明強(qiáng)，楊圣潔，劉志武

納布啡作為一種半合成的阿片類(lèi)受體激動(dòng)-拮抗劑，能與μ、κ和δ受體結(jié)合，對(duì)μ受體具有部分拮抗作用，對(duì)κ受體完全激動(dòng)［1］，極弱的δ受體活性。脊髓內(nèi)的κ受體分布濃度較高，κ受體的激動(dòng)可以在脊髓水平發(fā)揮強(qiáng)效的鎮(zhèn)痛作用，其鎮(zhèn)痛效果與嗎啡相當(dāng)［2］，既能改善軀體疼痛，又是對(duì)內(nèi)臟痛特別有效的鎮(zhèn)痛劑［3］，同時(shí)具有鎮(zhèn)靜作用。納布啡在脊髓水平發(fā)揮強(qiáng)效的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜作用，鎮(zhèn)痛起效快、作用時(shí)間久，幾乎無(wú)心血管不良反應(yīng)［4］，呼吸抑制作用輕且有封頂效應(yīng)［5，6］，惡心嘔吐、皮膚瘙癢等發(fā)生率低，成癮性低，治療安全范圍是1034［7］。納布啡的諸多優(yōu)點(diǎn)讓它在術(shù)后鎮(zhèn)痛方面和臨床麻醉等多個(gè)領(lǐng)域有廣泛的應(yīng)用空間。

鹽酸納布啡注射液的國(guó)外說(shuō)明書(shū)中的適應(yīng)證指出，其可用于中至重度疼痛的緩解用藥，也可作為一種輔助用藥應(yīng)用在復(fù)合麻醉時(shí)，可以常規(guī)用于術(shù)前、術(shù)后鎮(zhèn)痛治療以及緩解分娩過(guò)程中的產(chǎn)科疼痛。國(guó)內(nèi)納布啡的說(shuō)明書(shū)中指出其可作為復(fù)合麻醉時(shí)誘導(dǎo)麻醉的輔助用藥。

1 納布啡的藥代動(dòng)力學(xué)

納布啡的給藥方式多樣化，靜脈注射2～3 min起效，而肌肉或皮下注射起效時(shí)間不到15 min，其作用時(shí)間可持續(xù)3～6 h，其血漿消除半衰期為5 h，肝臟是納布啡的唯一代謝場(chǎng)所；清除途徑主要是經(jīng)腸道，小部分則是經(jīng)腎臟清除。誘導(dǎo)麻醉時(shí)，鹽酸納布啡的用量則為0.2～0.3 mg/kg，且應(yīng)在10～15 min內(nèi)靜脈輸注完。納布啡經(jīng)靜脈、肌肉和皮下注射給藥在三個(gè)平行組中的藥代動(dòng)力學(xué)研究，受試者接受單劑量10 mg和20 mg的納布啡，肌肉注射的平均絕對(duì)生物利用度分別為81%和83%，而皮下注射的平均絕對(duì)生物利用度分別為79%和76%，靜脈注射的平均全身清除率分別為1.6 L/min和1.5 L/min［8］。

2 國(guó)外臨床應(yīng)用現(xiàn)狀

2.1 院前疼痛治療應(yīng)用納布啡已被證明用作院前急救，是一種安全有效的鎮(zhèn)痛藥物，可以用于燒傷、多發(fā)骨折創(chuàng)傷、外科創(chuàng)傷及腹部疼痛等引起的中重度疼痛治療，而且使用納布啡后患者的心率、血壓、呼吸等生命體征平穩(wěn)，未見(jiàn)不良反應(yīng)［9］。Chambers［10］等研究表明，受過(guò)專(zhuān)門(mén)訓(xùn)練的院前急救醫(yī)護(hù)人員可以安全地注射使用納布啡，為懷疑心肌梗死患者提供有效的鎮(zhèn)痛［11，12］。英國(guó)進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究表明，納布啡可提供有效的疼痛治療且很少導(dǎo)致不良反應(yīng)［13］。

2.2 臨床麻醉應(yīng)用鞘內(nèi)應(yīng)用阿片類(lèi)藥物可以減少局部麻醉藥的劑量，更好地避免麻醉藥物的毒性反應(yīng)發(fā)生，同時(shí)又可以延長(zhǎng)麻醉時(shí)間和鎮(zhèn)痛時(shí)間，提高鎮(zhèn)痛質(zhì)量，并保持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性［14］。納布啡作用于κ受體，靜脈和鞘內(nèi)應(yīng)用都能提供有效的鎮(zhèn)痛作用［15，16］。 Rawal等的動(dòng)物研究已排除了鞘內(nèi)注射納布啡的任何神經(jīng)毒性反應(yīng)［17］。 Tiwari［18］等報(bào)道，鞘內(nèi)注射0.4 mg納布啡是蛛網(wǎng)膜下腔阻滯的一種有效佐劑，它可以顯著延長(zhǎng)感覺(jué)阻滯和術(shù)后鎮(zhèn)痛的時(shí)間，且不會(huì)增加任何不良反應(yīng)或并發(fā)癥［19］。Culebras［20］等進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、雙盲、多中心的研究比較三種不同劑量的鞘內(nèi)注射納布啡（0.2 mg，0.8 mg，1.6 mg）和鞘內(nèi)注射嗎啡（0.2 mg）用于剖宮產(chǎn)術(shù)后鎮(zhèn)痛的效果和不良反應(yīng)，表明鞘內(nèi)注射0.8 mg納布啡可提供良好的術(shù)中和術(shù)后早期鎮(zhèn)痛，且無(wú)不良反應(yīng)。鞘內(nèi)注射1.6 mg的納布啡與0.8 mg的納布啡相比并不明顯增加鎮(zhèn)痛效果，但不良反應(yīng)卻明顯增加［21］。

Nazir［22］等研究表明，布比卡因中加入 20 mg 納布啡在鎖骨上臂叢神經(jīng)阻滯時(shí)，可顯著縮短感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)阻滯的發(fā)生，增加感覺(jué)阻滯和運(yùn)動(dòng)阻滯的持續(xù)時(shí)間，并延長(zhǎng)鎮(zhèn)痛持續(xù)時(shí)間［23，24］。

一項(xiàng)前瞻性研究，比較了152例ASAⅠ級(jí)的兒童和接受扁桃體切除術(shù)的青年患者在麻醉誘導(dǎo)時(shí)給予等劑量曲馬多、哌替啶和納布啡 （分別為3.0 mg/kg、1.5 mg/kg和 0.3 mg/kg）和安慰劑（生理鹽水0.02 ml/kg）的圍手術(shù)期鎮(zhèn)痛和恢復(fù)情況。結(jié)果表明，在麻醉誘導(dǎo)下給予0.3 mg/kg的納布啡在扁桃體切除術(shù)期間及其后可以提供比曲馬多更好的鎮(zhèn)痛效果且無(wú)自主呼吸延遲恢復(fù)，安全性更高［25］。Zhang等，通過(guò)對(duì)腫瘤壞死因子（TNF-α）、白細(xì)胞介素 6（IL-6）和白細(xì)胞介素 10（IL-10）的檢測(cè)與觀察發(fā)現(xiàn)，納布啡在胸腔鏡肺葉切除術(shù)中的麻醉誘導(dǎo)中應(yīng)用可以有效地緩解圍術(shù)期的疼痛，同時(shí)降低炎癥反應(yīng)，加快術(shù)后康復(fù)，從而證明納布啡的臨床價(jià)值［26］。

2.3 術(shù)后鎮(zhèn)痛應(yīng)用納布啡在發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用的同時(shí)，可以使因μ2受體激動(dòng)而導(dǎo)致的相關(guān)不良反應(yīng)減少或者得到治療。一項(xiàng)對(duì)311例婦科手術(shù)術(shù)后鎮(zhèn)痛的研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后自控鎮(zhèn)痛泵（PCA）中嗎啡和納布啡之間的鎮(zhèn)痛作用是可以迭加的，PCA中嗎啡和納布啡的聯(lián)合應(yīng)用可以降低瘙癢的發(fā)生率，并且止癢效果與納布啡的劑量呈正相關(guān)性［27］。通過(guò)對(duì)15項(xiàng)試驗(yàn)（820例患者）的薈萃分析發(fā)現(xiàn)納布啡的鎮(zhèn)痛效果與嗎啡相當(dāng)，但在某些不良反應(yīng)方面，特別是與瘙癢和呼吸抑制方面，納布啡提供了比嗎啡更好的安全性［28］。Chatrath等認(rèn)為，納布啡聯(lián)合局部麻醉藥硬膜外推注用于骨科手術(shù)的術(shù)后鎮(zhèn)痛是有效的，提高了患者滿意度［29］。Babu等研究表明胸段硬膜外羅哌卡因聯(lián)合納布啡給藥能給急診剖腹手術(shù)患者提供足夠的術(shù)后疼痛治療［30］。在接受全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者的研究中發(fā)現(xiàn)，鞘內(nèi)嗎啡中添加納布啡可有效減少阿片類(lèi)藥物相關(guān)的不良反應(yīng)，而不影響術(shù)后鎮(zhèn)痛，這種組合可以改善脊柱麻醉下膝關(guān)節(jié)手術(shù)患者的術(shù)后疼痛管理［31］。

2.4 孕產(chǎn)婦及兒童的治療應(yīng)用18例產(chǎn)婦分娩后，每4 h給予納布啡0.2 mg/kg靜脈注射用于產(chǎn)婦產(chǎn)后2～3 d的產(chǎn)后疼痛治療，通過(guò)收集母乳樣品對(duì)母乳進(jìn)行了定量轉(zhuǎn)移的研究，分析納布啡的濃度，結(jié)果顯示母乳里的平均納布啡濃度為（42±26）ng/ml，而最高濃度則為（61±26）ng/ml，根據(jù)新生兒每天攝入母乳量及其體重計(jì)算，新生兒的總體納布啡攝入量為（0.50±0.27）%，研究表明在給產(chǎn)婦靜脈注射納布啡治療產(chǎn)后疼痛時(shí)，納布啡在母乳中的含量極微弱，母乳喂養(yǎng)是安全的［32］。

納布啡被認(rèn)為是一種安全的藥物，在圍手術(shù)期，特別對(duì)兒科患者，可以被作為術(shù)前用藥；在診斷過(guò)程中的鎮(zhèn)靜［33］以及術(shù)后疼痛的治療同樣有效果［34］。研究表明，鞘內(nèi)阿片類(lèi)藥物注射可以為嚴(yán)重殘疾兒童的脊柱融合術(shù)的圍手術(shù)期疼痛提供足夠的術(shù)后鎮(zhèn)痛，且不會(huì)對(duì)患者的呼吸產(chǎn)生持續(xù)的影響［35］。納布啡用于骶管阻滯在兒童下半身手術(shù)中是安全的，并且有效地減少了術(shù)后疼痛；雖然可能會(huì)導(dǎo)致一定的術(shù)后早期鎮(zhèn)靜，但不會(huì)引起患兒的呼吸抑制［36］。

3 國(guó)內(nèi)臨床應(yīng)用現(xiàn)狀

納布啡在國(guó)內(nèi)的上市時(shí)間相對(duì)較晚，但自上市以來(lái)，其臨床應(yīng)用情況一直備受關(guān)注，隨著近幾年的臨床探索與研究，其相關(guān)報(bào)道呈增多趨勢(shì)，臨床應(yīng)用范圍越來(lái)越廣泛，具有廣闊的應(yīng)用前景。

3.1 術(shù)后鎮(zhèn)痛應(yīng)用納布啡在術(shù)后鎮(zhèn)痛方面的應(yīng)用在國(guó)內(nèi)亦得到臨床醫(yī)師廣泛的認(rèn)可。陳敬祥［37］等研究表明，1.0 mg/kg納布啡聯(lián)合1.25 μg/kg舒芬太尼用于全麻結(jié)直腸癌根治術(shù)后的PCIA，能提供更理想的鎮(zhèn)痛效果，不良反應(yīng)發(fā)生率減少，患者的滿意度明顯提高。謝言虎等報(bào)道［38］，納布啡在剖宮產(chǎn)術(shù)后自控靜脈鎮(zhèn)痛時(shí)，有效鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜的適宜配置劑量是2.0 mg/kg。王鳳梅等報(bào)道，納布啡每次2 mg單次注射用于老年全髖置換患者術(shù)后鎮(zhèn)痛，能提供有效鎮(zhèn)痛作用，且具有一定的鎮(zhèn)靜效果，促進(jìn)患者睡眠，減少術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物使用總劑量［39］。 曹哲［40］報(bào)道，全麻腰椎手術(shù)結(jié)束前20 min，給患者靜注0.1 mg/kg納布啡，術(shù)畢給予1.5 mg/kg納布啡加10 mg托烷司瓊加100 ml 0.9%氯化鈉進(jìn)行PCIA，結(jié)果顯示，納布啡比對(duì)照組舒芬太尼的鎮(zhèn)痛效果顯著，且并發(fā)癥較少。

3.2 超前鎮(zhèn)痛應(yīng)用王仕斌［41］等，對(duì)150例全麻老年患者的術(shù)后鎮(zhèn)痛分兩組進(jìn)行比較研究，全麻誘導(dǎo)前，分別靜脈注射20 mg納布啡和同體積生理鹽水，術(shù)后給予150 μg舒芬太尼行自控靜脈鎮(zhèn)痛，在術(shù)后 1 h （T1）、24 h （T2）、48 h （T3）和 72 h （T4）4 個(gè)時(shí)點(diǎn)抽取患者靜脈血，通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清白細(xì)胞介素 6（IL-6）、腫瘤壞死因子（TNF-α）和白細(xì)胞介素10（IL-10）的水平變化，進(jìn)行VAS評(píng)分觀察，結(jié)果顯示，納布啡組在 T2、T3、T4三個(gè)時(shí)點(diǎn)的IL-6和TNF-α數(shù)值低于對(duì)照組，而IL-10的水平高于對(duì)照組，研究表明，納布啡用于超前鎮(zhèn)痛可以抑制炎性反應(yīng)，有效緩解術(shù)后的急性疼痛。段鳳梅［42］等，對(duì)80例全麻下開(kāi)胸手術(shù)的老年患者比較研究發(fā)現(xiàn)，納布啡用于超前鎮(zhèn)痛確實(shí)可以降低術(shù)后炎性反應(yīng)。

3.3 日間手術(shù)及簡(jiǎn)單手術(shù)的治療應(yīng)用隨著經(jīng)濟(jì)和技術(shù)水平提高人民的生活水平改善，舒適化醫(yī)療的理念漸漸深入人心，為患者提供舒適化、人性化的就醫(yī)環(huán)境，是當(dāng)今醫(yī)學(xué)發(fā)展的必然趨勢(shì)。納布啡具有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜作用，呼吸抑制輕等優(yōu)點(diǎn)，已被廣泛應(yīng)用于日間手術(shù)及各種侵入性檢查與治療中。初陽(yáng)［43］等研究表明，老年患者進(jìn)行無(wú)痛胃鏡聯(lián)合結(jié)腸鏡檢查時(shí)，靜脈全麻采用0.10 mg/kg納布啡聯(lián)合丙泊酚的臨床鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜效果較好，患者術(shù)后的不良反應(yīng)并未增加，安全性好［44］。有研究表明，0.15 mg/kg納布啡復(fù)合2 mg/kg丙泊酚用于無(wú)痛人工流產(chǎn)術(shù)中鎮(zhèn)痛效果理想，且不良反應(yīng)較少［45，46］。

3.4 其他納布啡鞘內(nèi)單次注射應(yīng)用以及聯(lián)合局麻藥用于硬膜外持續(xù)鎮(zhèn)痛都已有大量相關(guān)報(bào)道。李志強(qiáng)［47］等進(jìn)行納布啡對(duì)硬膜外分娩鎮(zhèn)痛的影響研究，納布啡10 mg單次間斷靜脈注射（單次最大劑量20 mg/次，160 mg/d）可以明顯降低布比卡因在硬外膜阻滯時(shí)最低有效濃度，有效縮短產(chǎn)程時(shí)間。小兒疝氣手術(shù)的研究中發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合使用左旋布比卡因和納布啡用于骶管麻醉，可以延長(zhǎng)鎮(zhèn)痛持續(xù)時(shí)間，且無(wú)不良反應(yīng)［48］。納布啡作為佐劑在臂叢神經(jīng)阻滯方面的應(yīng)用，在國(guó)內(nèi)暫未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道。

4 納布啡的超說(shuō)明書(shū)應(yīng)用

納布啡作為一種強(qiáng)效的阿片類(lèi)受體激動(dòng)-拮抗劑，其在國(guó)內(nèi)外的臨床應(yīng)用中為患者提供有效鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜作用得到認(rèn)可，在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，納布啡在應(yīng)用中可以同時(shí)解決一些其他臨床問(wèn)題，有一定的臨床研究應(yīng)用價(jià)值。

4.1 阿片類(lèi)藥物引起瘙癢的治療應(yīng)用鞘內(nèi)注射嗎啡是術(shù)后鎮(zhèn)痛的常用方法，但其為患者提供有效鎮(zhèn)痛的同時(shí)又會(huì)帶來(lái)諸多的不良反應(yīng)，包括皮膚瘙癢、惡心、嘔吐等，瘙癢是鞘內(nèi)嗎啡應(yīng)用中最常見(jiàn)一種癥狀，其在一定程度上限制了其在臨床上的廣泛應(yīng)用，一項(xiàng)回顧性研究指出其瘙癢的發(fā)病率高達(dá)58%［49］。納布啡是一種半合成的阿片類(lèi)受體激動(dòng)劑-拮抗劑，其有效的鎮(zhèn)痛作用和可能的止癢作用是通過(guò)結(jié)合μ受體和κ受體發(fā)揮作用的。許多研究已證實(shí)靜脈注射納布啡在治療阿片類(lèi)藥物引起的瘙癢中的功效，而且不會(huì)逆轉(zhuǎn)其術(shù)后鎮(zhèn)痛效果或出現(xiàn)其他顯著的不良反應(yīng)［50］。 Moustafa［51］等研究發(fā)現(xiàn)納布啡在預(yù)防剖宮產(chǎn)術(shù)后鞘內(nèi)嗎啡引起的瘙癢方面更有效，并且比昂丹司瓊更受歡迎。戚忠等報(bào)道，斷臍后預(yù)防性靜脈注射納布啡4 mg能安全有效地降低剖宮產(chǎn)術(shù)后鞘內(nèi)嗎啡鎮(zhèn)痛導(dǎo)致瘙癢等不良反應(yīng)的發(fā)生率，且可以明顯減輕瘙癢的程度［52］。與苯海拉明、納洛酮和丙泊酚相比，納布啡在治療阿片類(lèi)藥物引起的瘙癢方面更有效，而且納布啡可以減少患者的惡心、嘔吐，逆轉(zhuǎn)呼吸抑制等不良反應(yīng)。因此，建議把納布啡作為治療阿片類(lèi)藥物引起瘙癢的一線治療藥物［53］。

4.2 其他方面的治療應(yīng)用Schmidt等報(bào)告了納布啡聯(lián)合納洛酮應(yīng)用于3例難治性神經(jīng)病理性三叉神經(jīng)痛治療的反應(yīng)，3例患者都發(fā)生了周?chē)窠?jīng)病變，使用μ受體類(lèi)鎮(zhèn)痛藥物治療，疼痛未緩解或者不能耐受藥物的不良反應(yīng)，但經(jīng)過(guò)納布啡與納洛酮聯(lián)合治療后，疼痛明顯減少，此結(jié)果提示，這可能是一種新的治療神經(jīng)病理性疼痛的方法［54］。Malinovsky等報(bào)告，使用阿片受體激動(dòng)-拮抗劑納布啡成功逆轉(zhuǎn)了硬膜外應(yīng)用嗎啡對(duì)膀胱引起的尿潴留等不良反應(yīng)［55］。一項(xiàng)納布啡與嗎啡聯(lián)合應(yīng)用于大鼠的實(shí)驗(yàn)表明，聯(lián)合用藥時(shí)，納布啡可以減弱中腦邊緣通路多巴胺的活性，阻斷嗎啡誘導(dǎo)的多巴胺代謝產(chǎn)物的增加，會(huì)減弱嗎啡引起的耐受性和軀體依賴性，結(jié)果表明，納布啡作為阿片類(lèi)藥物濫用的藥物治療有很大的潛力［56］。Jang等的研究結(jié)果表明，在慢性疼痛治療中，納布啡與嗎啡聯(lián)合使用，是一種有效的治療方法，可以明顯減少嗎啡的耐受性和依賴性［57］。

綜上所述，納布啡是一種半合成的阿片類(lèi)受體激動(dòng)-拮抗劑，在發(fā)揮強(qiáng)效的鎮(zhèn)痛作用時(shí)，又兼有鎮(zhèn)靜作用，臨床治療應(yīng)用時(shí)不良反應(yīng)發(fā)生率相對(duì)較低，而治療安全范圍廣，可以廣泛應(yīng)用于院前急救、臨床麻醉、術(shù)后鎮(zhèn)痛等多個(gè)領(lǐng)域。納布啡與其他阿片類(lèi)藥物協(xié)同使用既可以有效提高鎮(zhèn)痛質(zhì)量，又可以減少不良反應(yīng)的發(fā)生率，具有廣闊的應(yīng)用前景。但納布啡應(yīng)用過(guò)程中的過(guò)度鎮(zhèn)靜現(xiàn)象亦不容忽視?？傊?，在當(dāng)今舒適化醫(yī)療的醫(yī)學(xué)發(fā)展模式下，納布啡是臨床用藥中一個(gè)較好的選擇，為舒適化醫(yī)療開(kāi)辟一條新思路。