Palbociclib、Ribociclib、Abemaciclib的臨床研究進(jìn)展

趙臨襄，韓 宇，佟 童

0 引言

乳腺癌發(fā)病率居女性惡性腫瘤首位，是癌癥相關(guān)死亡的第二大成因。盡管乳腺癌治療情況已取得重大進(jìn)展，但晚期乳腺癌的預(yù)后情況仍然很差[1]。事實(shí)上，轉(zhuǎn)移性癌癥是不可治愈的，25%的患者僅有5年的生存率[2]，其中ER+/HER2-的轉(zhuǎn)移性乳腺癌占60%[3]。為提高ER+/HER2-的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的內(nèi)分泌治療效果，新的治療策略亟待開發(fā)。

1 CDK4/6

1.1 CDK4/6在細(xì)胞周期的調(diào)控作用 細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(Cyclin dependent kinase，CDKs)和細(xì)胞周期蛋白(Cyclins)可活化控制細(xì)胞周期通過各個(gè)階段。其中，Cyclin D家族在G1期被誘導(dǎo)表達(dá)，結(jié)合并激活CDK4和CDK6，形成的CDK4/6-Cyclin D復(fù)合物可磷酸化Rb并引發(fā)Rb蛋白的結(jié)構(gòu)改變，繼而釋放與其結(jié)合并被抑制的蛋白，如轉(zhuǎn)錄因子E2F等。E2F激活并轉(zhuǎn)錄進(jìn)入S期所必須的一些基因，進(jìn)而使細(xì)胞從G1期過渡到S期[4]。

內(nèi)源性CDKs抑制劑分為2個(gè)家族，分別是細(xì)胞周期依賴性激酶抑制蛋白(CDK interacting protein/kinase inhibitor protein,Cip/Kip)和CDK4抑制蛋白(Inhibitors of CDK4，INK4)[5]。INK4蛋白家族由p15、p16、p18、p19組成，這些蛋白可以特異性地與CDK4/6結(jié)合[6]。Cip/Kip蛋白家族可以與所有參與細(xì)胞循環(huán)的CDKs結(jié)合，依據(jù)其結(jié)合蛋白種類的不同而發(fā)揮正性或負(fù)性的調(diào)節(jié)作用[7]。

1.2 CDK4/6在乳腺癌信號(hào)通路的作用 Cyclin-CDK-Rb軸的調(diào)節(jié)異常經(jīng)常發(fā)生在乳腺癌中。有報(bào)道，超過50%的乳腺癌中可能存在Cyclin D1過表達(dá)，在Luminal B和HER2陽性的亞型中Cyclin D1過表達(dá)的發(fā)生率更高[8]。Cyclin D1可以與ER結(jié)合并促進(jìn)ER的轉(zhuǎn)錄活性，這提高了ER陽性的Luminal乳腺癌對(duì)Cyclin D1的依賴性。因此，許多評(píng)估CDK抑制劑活性的試驗(yàn)都是針對(duì)ER陽性、HER2陰性的乳腺癌[9]。ER陽性乳腺癌的增殖和生存很大程度上依賴雌激素信號(hào)通路，ER拮抗劑可以使腫瘤細(xì)胞的生存能力下降，并且在G1期被阻斷。然而，并不是所有ER陽性腫瘤對(duì)激素治療有反應(yīng)。數(shù)據(jù)表明，HER2、PI3K/AKT等通路可以在不依賴ER的模式下增強(qiáng)Cyclin D1-CDK4/6通路，使ER陽性腫瘤對(duì)激素治療獲得性耐藥[10]。

2 CDK4/6抑制劑

基于以上結(jié)果，研究人員開發(fā)了用于治療乳腺癌的CDK抑制劑。第1代CDK抑制劑是非選擇性的，代表性的抑制劑是Flavopiridol，但由于毒副作用強(qiáng)，治療窗窄，其在臨床上的應(yīng)用受到限制[11]。

選擇性CDK4/6抑制劑的成功開發(fā)，改變了針對(duì)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療方式。目前有3個(gè)CDK4/6抑制劑被FDA批準(zhǔn)上市，用于治療ER陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。這3個(gè)藥物分別是哌柏西利(Palbociclib)、Ribociclib、Abemaciclib，其結(jié)構(gòu)相似，且均為口服給藥[7]。

2.1 哌柏西利(Palbociclib,商品名：愛博新，輝瑞公司，2018年在中國(guó)上市) 哌柏西利是最先開始應(yīng)用于臨床試驗(yàn)并且研究最多的特異性CDK4/6抑制劑。2015年2月獲得FDA的加速批準(zhǔn)，與來曲唑聯(lián)合用于治療ER+/HER2-、既往沒有針對(duì)轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行內(nèi)分泌治療的進(jìn)展期絕經(jīng)后乳腺癌。在2016年2月，哌柏西利被批準(zhǔn)與氟維司群聯(lián)合用于治療ER+/HER2-、已進(jìn)行內(nèi)分泌治療的進(jìn)展期或者轉(zhuǎn)移性乳腺癌。在2017年3月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)哌柏西利與芳香化酶抑制劑聯(lián)合使用作為絕經(jīng)后女性患者的初始內(nèi)分泌治療。在2016年9月，哌柏西利也得到了歐洲藥品管理局的批準(zhǔn)上市。 哌柏西利是高選擇性的CDK4/6抑制劑[IC50(CDK4)=0.011 μmol/L，IC50(CDK6)=0.015 μmol/L][12]。HER2陽性和ER陽性的乳腺癌細(xì)胞都是Luminal，依賴Cyclin D1活化CDK4/6。在乳腺癌模型中，聯(lián)合使用哌柏西利和他莫西芬或曲妥珠單抗對(duì)ER陽性或HER2陽性的細(xì)胞增殖具有協(xié)同作用[13-15]。聯(lián)合使用哌柏西利與激素治療可以治療激素抵抗的乳腺癌。有報(bào)道，二者的協(xié)同作用是由于激素治療可以抑制Cyclin D1，而聯(lián)用哌柏西利可以同時(shí)抑制CDK4/6。當(dāng)單用CDK4/6抑制劑時(shí)，由于Cyclin E2的持續(xù)性表達(dá)，細(xì)胞循環(huán)可以解除抑制[16]。

哌柏西利的首個(gè)臨床試驗(yàn)是針對(duì)Rb陽性、標(biāo)準(zhǔn)療法難治的晚期實(shí)體瘤進(jìn)行的一個(gè)開放、一期、劑量探索實(shí)驗(yàn)(NCT00141297)[17]。最終確定哌柏西利的給藥劑量為125 mg/d，給藥時(shí)間為21 d，28 d為1個(gè)周期。劑量限制性毒性是粒細(xì)胞減少。5例乳腺癌患者中有1例在10個(gè)治療周期后病情保持穩(wěn)定。

1項(xiàng)臨床Ⅱ期的單臂研究入組了37例Rb陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者(84%為ER陽性、HER2陰性)。患者的給藥劑量為125 mg/d，給藥時(shí)間21 d，28 d為1個(gè)周期。2例患者病情得到了部分緩解，5例患者在6個(gè)月后病情保持穩(wěn)定，臨床受益率(CBR)達(dá)到了19%，其中ER陽性的患者治療效果更好[18]。

臨床Ⅱ期的PALOMA-1/TRIO-18試驗(yàn)研究了哌柏西利與抗激素藥物的聯(lián)合作用。這是一個(gè)隨機(jī)、開放性試驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)對(duì)象為165例從未接受過系統(tǒng)治療的ER+/HER2-絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者?；颊弑浑S機(jī)分配至來曲唑單獨(dú)用藥或哌柏西利與來曲唑聯(lián)合用藥2個(gè)實(shí)驗(yàn)組。單獨(dú)用藥組PFS為10.2個(gè)月，對(duì)比之下，聯(lián)合用藥組PFS為20.2個(gè)月(HR=0.488,95%CI:0.319～0.748，P=0.000 4)。但兩組總生存(Overall survival，OS)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(聯(lián)合用藥組37.5個(gè)月，單獨(dú)用藥組33.3個(gè)月)。最常見的3～4級(jí)的不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少(聯(lián)合用藥組發(fā)生率為54%，單獨(dú)用藥組為1%)。除此之外，還有白細(xì)胞減少癥(19% vs. 0)、肥胖(4% vs.1%)[19]。但由于該試驗(yàn)樣本量以及隨訪時(shí)間的限制可能對(duì)試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生影響，因此，我們期待Ⅲ期PALOMA-2研究的數(shù)據(jù)公布，從而獲得更有說服力的結(jié)論[20]。

臨床Ⅲ期的PALOMA-2研究數(shù)據(jù)確證了哌柏西利與來曲唑的聯(lián)合用藥在從未接受過系統(tǒng)治療的ER+/HER2-絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者治療中的優(yōu)越性。這是一個(gè)隨機(jī)、雙盲試驗(yàn)，666例實(shí)驗(yàn)對(duì)象被隨機(jī)分配至哌柏西利與來曲唑聯(lián)合用藥組或來曲唑與安慰劑共同用藥組。結(jié)果顯示，安慰劑組中位PFS為14.5個(gè)月，哌柏西利組的中位PFS為24.8個(gè)月(HR=0.58，95%CI:0.46～0.72，P<0.001)。最常見的3～4級(jí)不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少(哌柏西利組發(fā)生率為66.4%，安慰劑組發(fā)生率為1.4%)、白細(xì)胞減少癥(24.8% vs. 0)、貧血癥(5.4% vs. 1.8%)、肥胖(1.8% vs. 0.5%)等。1.8%的哌柏西利組患者會(huì)發(fā)生發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少，而安慰劑組沒有出現(xiàn)該項(xiàng)不良反應(yīng)[21]。此外，哌柏西利與來曲唑的聯(lián)合用藥可以提高健康相關(guān)的生命質(zhì)量。基于這項(xiàng)臨床試驗(yàn)，F(xiàn)DA批準(zhǔn)哌柏西利聯(lián)合來曲唑用于ER+的轉(zhuǎn)移性絕經(jīng)后乳腺癌患者[22]。

PALOMA-3是一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，研究哌柏西利與氟維司群的聯(lián)合作用。實(shí)驗(yàn)對(duì)象為521例曾接受過內(nèi)分泌治療的、ER+/HER2-轉(zhuǎn)移型乳腺癌患者?；颊弑浑S機(jī)分配至哌柏西利與氟維司群聯(lián)合用藥組或氟維司群與安慰劑共同用藥組。結(jié)果顯示，安慰劑組PFS為4.6個(gè)月，哌柏西利組的PFS為9.5個(gè)月(HR=0.46,95%CI:0.36～0.59，P<0.000 1)。最常見的3～4級(jí)不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少(哌柏西利組發(fā)生率為65%，安慰劑組發(fā)生率為1%)、貧血癥(3% vs. 2%)、白細(xì)胞減少癥(28% vs. 1%)?；谶@項(xiàng)臨床試驗(yàn)，在2016年2月，哌柏西利被批準(zhǔn)與氟維司群聯(lián)合用于治療HR+/HER2-、已進(jìn)行內(nèi)分泌治療的進(jìn)展期或者轉(zhuǎn)移性乳腺癌[23]。

2.2 Ribociclib(Kisqali，諾華公司) Ribociclib是第2個(gè)上市的CDK4/6抑制劑。在2017年3月13日獲FDA審批與來曲唑聯(lián)合，作為絕經(jīng)后激素受體陽性、HER2陰性的晚期乳腺癌患者的首選治療[24]。Ribociclib是口服生物可利用的選擇性CDK4/6抑制劑[IC50(CDK4)=0.011 μmol/L，IC50(CDK6)=0.039 μmol/L][25-26]。LED803是主要的活性代謝物[27]，研究發(fā)現(xiàn)，Ribociclib及其活性代謝物廣泛分布于大鼠除大腦以外的各個(gè)組織。Ribociclib主要由細(xì)胞色素P450(CYP)代謝，因此，CYP3A4抑制劑可能會(huì)影響其毒性[28]。臨床前研究表明，Ribociclib無論作為單藥使用還是與來曲唑或PI3K抑制劑聯(lián)用，對(duì)ER陽性的乳腺癌移植模型均有很好的抗腫瘤作用[29]。

Ribociclib的臨床Ⅰ期試驗(yàn)針對(duì)Ribociclib單獨(dú)用藥，實(shí)驗(yàn)對(duì)象為Rb陽性的晚期實(shí)體瘤及淋巴瘤患者。給藥方式為連續(xù)給藥或每周3次節(jié)律給藥。結(jié)果顯示，在受試的132例患者中(包括20例乳腺癌患者)，最大耐受劑量(MTD)為900 mg/d，給藥時(shí)間21 d，28 d為1個(gè)周期。劑量限制性毒性主要有白細(xì)胞減少癥以及中性粒細(xì)胞減少癥。最普遍的不良反應(yīng)為肥胖和惡心。其中有3例患者病情得到部分緩解，分別是伴隨CDKN2A丟失的頭頸腺泡癌，具有BRAF/NRAS野生型、CCDN1擴(kuò)增的黑色素瘤，以及ER陽性PI3KCA突變的CCND1擴(kuò)增的乳腺癌。43例患者病情比較穩(wěn)定[27]。

臨床1b試驗(yàn)分析了來曲唑與Ribociclib的聯(lián)合用藥作用，實(shí)驗(yàn)對(duì)象為絕經(jīng)后ER+/HER2-的晚期乳腺癌患者，給藥劑量為600 mg/d，給藥時(shí)間21 d，28 d為1個(gè)周期。相關(guān)的3～4級(jí)不良反應(yīng)包括中性粒細(xì)胞減少(43%)、淋巴細(xì)胞減少癥(4%)、白細(xì)胞減少癥(2%)。在曾接受過治療的患者中ORR為5%，而在初次治療患者中ORR為39%，初次經(jīng)受乳腺癌治療的患者顯示了完全應(yīng)答[30]。

MONALEESA-2是一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的臨床Ⅲ期試驗(yàn)，用于評(píng)估來曲唑與Ribociclib聯(lián)用作為一線治療的有效性。受試對(duì)象為668例絕經(jīng)后HR+/HER2-既往未針對(duì)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行治療的晚期乳腺癌患者?；颊弑浑S機(jī)分配至Ribociclib與來曲唑藥物聯(lián)用組或安慰劑與來曲唑共同用藥組，結(jié)果表明，Ribociclib與來曲唑藥物聯(lián)用組PFS顯著提高。相關(guān)的3～4級(jí)不良反應(yīng)包括中性粒細(xì)胞減少癥(Ribociclib組發(fā)生率為59.3%，安慰劑組發(fā)生率為0.9%)和白細(xì)胞減少癥(21% vs. 0.6%)。兩組治療的停用率分別為7.5%和2.1%[31]。基于此結(jié)果，在2017年3月13日Ribociclib獲FDA審批與來曲唑聯(lián)合，作為絕經(jīng)后激素受體陽性、HER2陰性的晚期乳腺癌患者的首選治療。

MONALEESA-7試驗(yàn)與MONALEESA-2類似，用于評(píng)估Ribociclib與芳香化酶抑制劑聯(lián)用對(duì)絕經(jīng)前婦女的治療效果。MONALEESA-7試驗(yàn)是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。受試者是672例絕經(jīng)前的ER+/HER2-的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，之前可能接受過內(nèi)分泌治療?；颊弑环峙渲罵ibociclib與非甾體類芳香化酶抑制劑聯(lián)用組(335例，600 mg/d，給藥時(shí)間21 d，28 d為1個(gè)周期)或安慰劑與非甾體類芳香化酶抑制劑聯(lián)用組(337例)。安慰劑組中位PFS為13.0個(gè)月，Ribociclib組的中位PFS為23.8個(gè)月(HR=0.55，95%CI:0.44～0.69)。相關(guān)的3～4級(jí)不良反應(yīng)包括中性粒細(xì)胞減少癥(Ribociclib組發(fā)生率為61%，安慰劑組發(fā)生率為4%)和白細(xì)胞減少癥(14% vs. 1%)[32]。

MONALEESA-3試驗(yàn)用于評(píng)估Ribociclib與氟維司群聯(lián)用的治療效果。受試對(duì)象為726例絕經(jīng)后ER+/HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，這些患者既往僅接受了一線內(nèi)分泌治療?；颊弑环峙渲罵ibociclib與氟維司群聯(lián)用組或安慰劑與氟維司群聯(lián)用組，結(jié)果表明，Ribociclib組PFS顯著提高(HR=0.593,95%CI:0.480～0.732)。最常見的不良反應(yīng)是中性粒細(xì)胞減少癥(Ribociclib組發(fā)生率為70%，安慰劑組發(fā)生率為2%)、惡心(45% vs. 28%)、肥胖(31% vs. 33%)[33]。

2.3 Abemaciclib(Verzenio，禮來公司) Abemaciclib是第3個(gè)上市的CDK4/6抑制劑。2017年9月28日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Abemaciclib用于治療內(nèi)分泌治療后進(jìn)展的、激素受體ER+/HER2-晚期或轉(zhuǎn)移乳腺癌。Abemaciclib可以與氟維司群聯(lián)合用藥，治療內(nèi)分泌治療后進(jìn)展的乳腺癌患者；或者其單獨(dú)用藥，治療內(nèi)分泌治療和化療后擴(kuò)散的乳腺癌患者。2018年2月26日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Abemaciclib與芳香化酶抑制劑聯(lián)合應(yīng)用治療絕經(jīng)后ER+/HER2-晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。

Abemaciclib是口服高效的選擇性CDK4/6抑制劑[IC50(CDK4)=0.002 μmol/L，IC50(CDK6)=0.005 μmol/L][12]。此外，Abemaciclib抑制CDK9的活性。臨床前研究結(jié)果顯示，Abemaciclib無論作為單藥使用還是與吉西他濱聯(lián)用都有很好的抑制腫瘤效果[34]。Abemaciclib可以抑制Rb的磷酸化，引起G1期阻滯，從而抑制ER陽性的乳腺癌細(xì)胞增殖。在ER陽性的移植瘤模型中也顯示出很好的抗腫瘤活性[35]。Abemaciclib可以透過血腦屏障，在顱內(nèi)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤異種移植模型中顯示出很好的延長(zhǎng)生存作用，同時(shí)對(duì)包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)在內(nèi)的所有轉(zhuǎn)移性腫瘤都顯示出良好的治療效果[36-37]。

Abemaciclib的臨床Ⅰ期研究作為單藥治療進(jìn)展性惡性腫瘤的劑量遞增試驗(yàn)，其安全性較好，并且可以觀察到早期臨床療效。受試對(duì)象為55例患有非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)、惡性膠質(zhì)瘤、乳腺癌、黑色素瘤或結(jié)腸癌的患者。給藥方式為每天1次或2次。當(dāng)給藥方式為每天2次時(shí)，最大耐受劑量(MTD)為200 mg，劑量限制性毒性為3級(jí)肥胖。主要的毒副作用有腹瀉(發(fā)生率為52%，5%為3級(jí))、惡心(發(fā)生率為30%，4%為3級(jí))、肥胖(發(fā)生率為21%，7%為3級(jí))、嘔吐(發(fā)生率為18%，2%為3級(jí))、中性粒細(xì)胞減少(發(fā)生率為16%，7%為3級(jí))。其中1例KRAS突變NSCLC患者腫瘤縮小了27%，1例CDKN2A-/-NRAS突變黑色素瘤患者病情得到部分緩解[38]?；谝陨辖Y(jié)果，對(duì)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者進(jìn)行了進(jìn)一步的評(píng)估，給藥方式為口服150～200 mg，每日2次，共28 d。在47例轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中，33%患者的病情得到了部分緩解，其中ER陽性的乳腺癌患者PFS為9.1個(gè)月[39]。

MONARCH-1是一個(gè)單臂、Ⅱ期臨床試驗(yàn)，考察Abemaciclib單藥治療的效果。受試對(duì)象為132例ER+HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，患者之前至少接受過免疫治療或2線化療。給藥方式為口服200 mg，每天2次?？陀^應(yīng)答率(ORR)為19.7%，中位PFS為6個(gè)月，中位OS為17.7個(gè)月。常見的3～4級(jí)不良反應(yīng)為腹瀉(發(fā)生率為19.7%)、白細(xì)胞減少癥(發(fā)生率為27.7%)、中性粒細(xì)胞減少癥(發(fā)生率為26.9%)。其中，6.8%的患者由于不良反應(yīng)終止了試驗(yàn)[40]。

MONARCH-2是1項(xiàng)臨床Ⅲ期雙盲試驗(yàn)，用于研究Abemaciclib與氟維司群聯(lián)用治療內(nèi)分泌治療失敗的HR+/HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的情況?；颊弑浑S機(jī)分配至Abemaciclib與氟維司群聯(lián)用組(446例)或氟維司群與安慰劑聯(lián)用組(223例)。最初的給藥方式為200 mg/d，每天2次，28 d為1個(gè)周期。安全性評(píng)估之后，劑量調(diào)整為每次150 mg。安慰劑組中位PFS為9.3個(gè)月，Abemaciclib組的中位PFS為16.4個(gè)月(HR=0.553,95%CI:0.449～0.681，P<0.001)。Abemaciclib組的ORR也顯著提高(48.1% vs. 21.3%)。常見的不良反應(yīng)為腹瀉(Abemaciclib組發(fā)生率為86.4%，安慰劑組發(fā)生率為24.7%)、中性粒細(xì)胞減少癥(46% vs. 4%)、惡心(45.1% vs. 22.9%)、肥胖(39.9% vs. 26.9%)[41]。

MONARCH-3是1項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、臨床Ⅲ期試驗(yàn)，用于研究Abemaciclib與非甾體類芳香化酶抑制劑聯(lián)用的效果。受試對(duì)象為493例絕經(jīng)后ER+/HER2-、從未接受過系統(tǒng)治療的晚期乳腺癌患者?；颊弑浑S機(jī)分配至Abemaciclib與來曲唑(或阿那曲唑)聯(lián)用組或來曲唑(或阿那曲唑)與安慰劑聯(lián)用組。給藥方式為150 mg/d，每天2次，連續(xù)給藥。安慰劑組中位PFS為14.7個(gè)月，Abemaciclib組PFS顯著提高(中位值沒有達(dá)到，HR=0.54,95%CI:0.41～0.72，P<0.000 021)。最常見的不良反應(yīng)為腹瀉(Abemaciclib組發(fā)生率為81.3%，且主要為1級(jí)，占44.36%)。常見的3～4級(jí)不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少癥(21.1% vs. 1.2%)、腹瀉(9.5% vs. 1.2%)和白細(xì)胞減少癥(7.5% vs. 0.6%)[42]?；诖私Y(jié)果，2018年2月26日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Abemaciclib與芳香化酶抑制劑聯(lián)合應(yīng)用于絕經(jīng)后ER陽性HER2陰性晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。

3 展望

對(duì)于ER陽性的晚期乳腺癌的治療，靶向細(xì)胞周期已被證實(shí)是有效的策略。尤其是CDK4/6抑制劑的成功上市，標(biāo)志著該類抑制劑的出現(xiàn)是ER陽性晚期乳腺癌治療上的一個(gè)重大進(jìn)步。然而，仍有許多問題亟待解決。目前，除了ER陽性外，還沒有很好的能提示療效的生物學(xué)標(biāo)志物，而且，需要開發(fā)更好的藥物聯(lián)用方式以解決原發(fā)性和繼發(fā)性耐藥問題，除此之外，我們需要尋找依賴于Cyclin D-CDK4/6-Rb1通路的其他癌癥亞型，以擴(kuò)大CDK4/6抑制劑的應(yīng)用范圍。