生物制劑治療炎癥性腸病的進(jìn)展

關(guān)雅迪，鄭長(zhǎng)清

炎癥性腸病(Inflammatory bowel disease,IBD)、克羅恩病(Crohn′s disease,CD)和潰瘍性結(jié)腸炎(Ulcerative colitis,UC)是慢性、進(jìn)行性、可致殘的疾病。雖然氨基水楊酸、類固醇和免疫抑制劑等大多數(shù)非生物制劑藥物能改善癥狀，但不能阻止?jié)撛诘难装Y過程，也不能改變疾病進(jìn)程[1]?？鼓[瘤壞死因子α(Anti-tumor necrosis factor-α，anti-TNF-α)藥物(包括英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗、賽妥珠單抗)的出現(xiàn)極大地改變了IBD的治療方式，改變了2種疾病的病程，降低手術(shù)率、住院率，提高黏膜愈合率，改善患者的生活質(zhì)量[2-3]。然而，仍有大約30%的患者對(duì)抗腫瘤壞死因子α原發(fā)性無應(yīng)答，隨著時(shí)間的推移，另外1/3的患者將繼發(fā)性失應(yīng)答[4]?？鼓[瘤壞死因子還有局部或急性輸液反應(yīng)和遲發(fā)性過敏反應(yīng)、機(jī)會(huì)致病菌感染，甚至惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)[5-6]?？紤]到這些問題，新型生物制劑和口服小分子藥物已經(jīng)或正在開發(fā)。

目前已批準(zhǔn)用于治療IBD的6種生物制劑：4種抗腫瘤壞死因子制劑，英夫利昔單抗(Infliximab)、阿達(dá)木單抗(Adalimumab)、戈利木單抗(Golimumab)和賽妥珠單抗(Certolizumab-pegol)，以及2種抗整合素制劑，那他珠單抗(Natalizumab)和維多珠單抗(Vedolizumab)。本文介紹在IBD中使用生物制劑的實(shí)際見解并回顧這些藥物的有效性和安全性，還介紹了治療IBD中生物制劑的國(guó)際指南以及成本問題、患者偏好和目前正在開發(fā)的制劑等。

1 抗腫瘤壞死因子

促炎細(xì)胞因子TNF在引起IBD的慢性腸道炎癥中起著關(guān)鍵作用。因此，目前在開發(fā)的大多數(shù)治療IBD的生物制劑都是為了中和TNF。2013年之前，歐洲僅批準(zhǔn)了英夫利昔單抗和阿達(dá)木單抗，美國(guó)、瑞士和俄羅斯批準(zhǔn)了賽妥珠單抗[7]。

英夫利昔單抗是治療炎癥性腸病的有效但昂貴的藥物，監(jiān)測(cè)英夫利昔單抗的谷值水平和抗英夫利昔單抗抗體(Anti-infliximab antibody，ATI)的形成，可以使英夫利昔單抗治療更具成本-效益。第1次基線水平英夫利昔注射后85%的患者癥狀緩解，第2、3次輸注根據(jù)治療算法得出劑量的英夫利昔后，88%的患者緩解，并且每年藥品成本減少7.4%[8]。約55%的患者在停用抗腫瘤壞死因子后復(fù)發(fā)，CD和UC患者的平均復(fù)發(fā)時(shí)間分別為32個(gè)月和18個(gè)月。用同樣的抗腫瘤壞死因子進(jìn)行再治療的成功率為84%[9]。Inokuchi 等[10]發(fā)現(xiàn)，首次用IFX治療和首次用阿達(dá)木單抗治療的患者的無類固醇緩解率和無手術(shù)率沒有顯著差異。先用IFX治療的患者可能因不良事件而停用藥物，而先用阿達(dá)木單抗治療的患者可能因治療失敗或失應(yīng)答而停用藥物。

與英夫利昔單抗和阿達(dá)木單抗相似，戈利木單抗被FDA和EMA批準(zhǔn)用于治療類固醇和硫唑嘌呤都不敏感的UC。戈利木單抗是一種皮下注射的全人類抗腫瘤壞死因子抗體，被批準(zhǔn)用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎和銀屑病性關(guān)節(jié)炎。在一項(xiàng)Ⅱ/Ⅲ期多中心、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、誘導(dǎo)研究(PURSIT-SC)中，對(duì)常規(guī)治療無應(yīng)答的中重度UC患者隨機(jī)分為安慰劑組和戈利木單抗治療組，在第6周，戈利木單抗顯著提高了臨床反應(yīng)、臨床緩解和黏膜愈合率，改善了患者的生活質(zhì)量[11]。在維持性研究(PURSIT-M)中，有臨床反應(yīng)的患者接受戈利木單抗治療，在第54周時(shí)，與安慰劑組相比，接受戈利木單抗治療的患者獲得了更顯著的持續(xù)緩解率和黏膜愈合率[12]。

首次批準(zhǔn)后，研究者對(duì)抗腫瘤壞死因子制劑的安全性的問題仍然存在分歧。一項(xiàng)針對(duì)CD患者的薈萃分析顯示(包括13項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和>4 000例患者)，除了增加惡性腫瘤或嚴(yán)重感染的風(fēng)險(xiǎn)外，抗腫瘤壞死因子降低了嚴(yán)重不良事件(Serious adverse events，SAEs)的發(fā)生率。并且阿達(dá)木單抗治療組的SAEs發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，而英夫利昔單抗、賽妥珠單抗治療組的SAEs發(fā)生率與對(duì)照組相似[13]。

2 抗黏附分子

在IBD中，炎癥表現(xiàn)主要以腸固有層的白細(xì)胞浸潤(rùn)為特征[14]。因此，抑制從循環(huán)系統(tǒng)到腸道炎癥部位的白細(xì)胞聚集過程可能是控制炎癥級(jí)聯(lián)的可行策略。白細(xì)胞聚集過程主要通過此過程：內(nèi)皮細(xì)胞通過白細(xì)胞表面的L-選擇素與其在內(nèi)皮細(xì)胞上的配體(Pand E-selectins)之間的相互作用捕獲白細(xì)胞[15]。然后，屬于整合素家族的次級(jí)黏附分子允許白細(xì)胞通過血管壁遷移。T細(xì)胞釋放趨化因子，然后激活選擇素或整合素，除了選擇素和黏附分子外，白細(xì)胞還通過特定的趨化因子受體(Chemokine receptors，CCR)與趨化因子相互作用[14]。

那他珠單抗是一種抗α4整合素的特異性人源化IgG4單克隆抗體。雖然初期那他珠單抗可誘導(dǎo)和維持CD臨床緩解，但由于JC病毒的激活，那他珠單抗增加了致命的進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病(Fatal progressive multifocal leukoencephalopathy，PML)的風(fēng)險(xiǎn)[16-17]，2005年，那他珠單抗退出市場(chǎng)。隨后市場(chǎng)上推出一種不激活JC病毒的腸道選擇性α4β7整合素拮抗劑—維多株單抗。

為證實(shí)維多珠單抗在UC誘導(dǎo)和維持緩解中的作用，GEMINI 1臨床試驗(yàn)[18]納入了800多例中、重度UC患者(梅奧評(píng)分6～12，內(nèi)窺鏡評(píng)分≥2)。該試驗(yàn)包括2個(gè)誘導(dǎo)隊(duì)列：第1個(gè)雙盲隊(duì)列，包括374例在第0周和第2周隨機(jī)接受靜脈注射安慰劑或維多珠單抗的患者；另一個(gè)隊(duì)列，納入521例開放標(biāo)簽接受維多珠單抗治療的患者，為產(chǎn)生所需數(shù)量的應(yīng)答者，以滿足維持緩解階段試驗(yàn)中樣本量的要求。納入條件為對(duì)類固醇、免疫抑制藥物或抗腫瘤壞死因子α治療沒有應(yīng)答或不能接受上述藥物所引起的不良事件。

在第1個(gè)隊(duì)列中，接受維多珠單抗治療的患者在6周時(shí)臨床有效率(47% vs.25.5%，P<0.001)、臨床緩解率(17% vs.5%，P=0.001)和黏膜愈合率(41% vs.25%，P=0.001)明顯高于安慰劑組。在第2個(gè)隊(duì)列試驗(yàn)中，維持緩解階段的第52周，維多利珠單抗治療組的臨床緩解率明顯高于安慰劑組(44.8% vs.15.9%，P<0.001)，并且具有更高的黏膜愈合率和無類固醇緩解率。在第52周，維多珠單抗能夠使>50%內(nèi)鏡下愈合的患者達(dá)到病理愈合，還能使腸道免疫相關(guān)基因表達(dá)不完全恢復(fù)[19]。

Feagan等[20]發(fā)現(xiàn)，在未接受腫瘤壞死因子拮抗劑治療和腫瘤壞死因子拮抗劑治療失敗的患者中，維多珠單抗誘導(dǎo)和維持治療UC的療效好于安慰劑，并且在接受維多珠單抗治療的第6周，未接受腫瘤壞死因子拮抗劑治療者的治療效果優(yōu)于接受腫瘤壞死因子拮抗劑治療失敗者。

GEMINI 2臨床試驗(yàn)[21]證實(shí)了維多珠單抗治療中、重度CD的作用。入選的CD患者需滿足疾病活動(dòng)指數(shù)(Crohn′s Disease Activity Index，CDAI)為220～450，并且符合以下至少1項(xiàng)：①血清C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)>2.87 mg/L；②結(jié)腸鏡下≥10個(gè)阿弗他潰瘍，或≥3個(gè)大潰瘍；③糞便鈣衛(wèi)蛋白>250 μg/g，結(jié)合計(jì)算機(jī)斷層掃描或磁共振腸鏡檢查、小腸造影或膠囊內(nèi)鏡檢查可發(fā)現(xiàn)CD潰瘍。納入的患者同時(shí)需對(duì)類固醇、免疫抑制藥物或抗腫瘤壞死因子α治療沒有應(yīng)答或不能接受上述藥物所引起的不良事件。在第6周進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)接受維多珠單抗治療的患者的臨床緩解率顯著高于安慰劑組(14.5% vs.6.8%,P=0.02)。接受維多珠單抗治療的患者在第52周(本階段的主要終點(diǎn))的臨床緩解率明顯高于安慰劑組(36.4% vs.21.6%，P=0.004)。維多利單抗治療組的類固醇緩解率也顯著高于安慰劑組。

GEMINI 2臨床試驗(yàn)中對(duì)維多珠單抗誘導(dǎo)治療6周后緩解的461例應(yīng)答者進(jìn)行分析，153例(33%)患者有造瘺病史，57例(12%)患者至少有1處活動(dòng)性引流瘺。第14周，28%的維多珠單抗繼續(xù)治療者與11%的安慰劑繼續(xù)治療者實(shí)現(xiàn)了瘺管閉合，第52周瘺管閉合率分別為31%和11%，接受維多珠單抗持續(xù)治療的患者瘺管閉合時(shí)間更短[22]。

Etrolizumab是一種全人源化單克隆抗體，選擇性結(jié)合異二聚體整合素α4β7和αEβ7的β7亞單位。Ⅱ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，與那他珠單抗和維多珠單抗相似，Etrolizumab在中、重度活動(dòng)性UC患者中是有效的[23]。在這一雙盲、安慰劑對(duì)照、隨機(jī)性的研究中，募集了11個(gè)國(guó)家40個(gè)研究中心的對(duì)常規(guī)療法無應(yīng)答的患者。124例患者被隨機(jī)分成3組：在第0、4、8周服用100 mg Etrolizumab，第0周服用420 mg(負(fù)荷劑量)，第2、4、8周服用300 mg；安慰劑組。結(jié)果顯示，100 mg Etrolizumab和300 mg Etrolizumab的臨床緩解率分別為21%和8%，安慰劑組無緩解。Etrolizumab的治療效果有待于正在進(jìn)行的第3階段試驗(yàn)確認(rèn)。一項(xiàng)薈萃分析指出，Etrolizumab和英夫利昔單抗在臨床緩解和嚴(yán)重不良事件方面沒有顯著差異，此外，Etrolizumab的不良反應(yīng)明顯少于英夫利昔單抗[24]。

3 抗IL-12/23

IL-12和IL-23是具有共同p40亞基的促炎細(xì)胞因子。IL-12(p35+p40)可誘導(dǎo)Th1分化，而IL-23、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(Transforming growth factor，TGF)-β和IL-6可誘導(dǎo)Th17分化[25]。IL-12和IL-23在自然殺傷細(xì)胞和CD4+T淋巴細(xì)胞的活化和分化中起著重要作用。因此，阻斷其作用有助于治療慢性炎癥性疾病，如斑塊型銀屑病、銀屑病性關(guān)節(jié)炎和CD等[26]。烏司奴單抗是一種抗IL-12/IL-23的p40亞單位的單克隆抗體，被FDA和EMA批準(zhǔn)用于治療銀屑病和銀屑病關(guān)節(jié)炎[27]。

已有試驗(yàn)證明，烏司奴單抗對(duì)CD患者誘導(dǎo)和維持緩解是有效的。研究者通過3個(gè)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中對(duì)烏司奴單抗的安全性和有效性進(jìn)行評(píng)價(jià)，即誘導(dǎo)治療的UNITI-1和UNITI-2，維持治療的IM-UNITI。在UNITI-1試驗(yàn)中，741例患者接受了至少1種抗腫瘤壞死因子治療，并經(jīng)歷了1級(jí)或2級(jí)無應(yīng)答或出現(xiàn)不良反應(yīng)。在第6周，烏司奴單抗治療組和安慰劑組的臨床有效率分別為33.7%、21.5%(P<0.01)，第8周的緩解率分別為20.9%、7.3%(P<0.001)[28]。

UNITI-2試驗(yàn)中，628例患者治療失敗或常規(guī)治療出現(xiàn)了不可接受的不良反應(yīng)(68.6%的患者未接受抗腫瘤壞死因子治療，而其余患者至少接觸過1種抗腫瘤壞死因子，且沒有經(jīng)歷不可接受的不良事件或初級(jí)/次級(jí)無應(yīng)答)，在第6周觀察到烏司奴單抗治療組和安慰劑組的臨床有效率分別為55.5%和28.7%(P<0.001)，第8周的緩解率分別為40.2%和19.6%(P<0.001)[29]。完成這些誘導(dǎo)試驗(yàn)的患者被納入IM-UNITI，其中397例對(duì)烏司奴單抗有反應(yīng)的患者被隨機(jī)分配接受皮下維持注射90 mg烏司奴單抗或安慰劑，另外884例患者進(jìn)入了IM-UNITI，但沒有進(jìn)行隨機(jī)分組。在第44周接受烏司奴單抗治療者的臨床緩解率顯著高于安慰劑組(53.1% vs.48.8%)。值得注意的是，在44周內(nèi)，只有2.3%的受試人群對(duì)烏司奴單抗抗體呈陽性[30]。

UNIFI[31]是一項(xiàng)3期、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、平行組、多中心研究，旨在評(píng)估在8周內(nèi)靜脈輸注烏司奴單抗(130 mg或6 mg/kg)對(duì)中、重度活動(dòng)性UC患者的療效和安全性；在44周的維持治療中，評(píng)估烏司奴單抗對(duì)誘導(dǎo)治療有反應(yīng)的UC患者每8或12周皮下注射(90 mg)的維持治療的療效和安全性。隨后有1個(gè)持續(xù)3年的擴(kuò)展研究[32]。

4 JAK抑制劑

Janus激酶(JAK)1和JAK3參與IL-2R和IL-6R細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，使抑制Janus激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子(JAK/STAT)信號(hào)通路成為IBD的潛在治療靶點(diǎn)。托法替尼(Tofacitinib)是JAK家族的一種口服的非選擇性抑制劑，主要影響JAK1和JAK3，可調(diào)節(jié)大量促炎性細(xì)胞因子(如IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21)的信號(hào)傳導(dǎo)[11]。這些細(xì)胞因子是淋巴細(xì)胞活化、功能和增殖的組成部分。托法替尼目前已被FDA批準(zhǔn)用于治療對(duì)甲氨蝶呤無反應(yīng)或?qū)λ幬锊荒褪艿念愶L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。

2012年第1項(xiàng)托法替尼治療IBD的第2階段研究評(píng)估了不同劑量的托法替尼治療中、重度UC的療效[33]。中、重度UC患者隨機(jī)接受4種托法替尼治療方案(0.5 mg，3 mg，10 mg，15 mg，2次/d口服)或安慰劑，持續(xù)8周，在194例隨機(jī)治療患者中，接受0.5 mg、3 mg、10 mg和15 mg劑量托法替尼治療者的臨床緩解率分別為13%、33%、48%和41%，而接受安慰劑者的臨床緩解率為10%[33]。3 mg組內(nèi)鏡下緩解率為18%，10 mg組為30%，15 mg組為27%，而安慰劑組為2%[15]。2項(xiàng)第3階段的誘導(dǎo)研究(OCTAVE 1 和 OCTAVE 2)和維持研究(OCTAVE Sustain)中也證明了托法替尼的有效性，在第8周，接受10 mg、2次/d口服治療的患者的緩解率和黏膜愈合率均顯著高于安慰劑組[34]。與安慰劑相比，托法替尼的總感染率和嚴(yán)重感染率更高，OCTAVE Sustain試驗(yàn)中，5 mg組3例(1.5%)，10 mg組10例(5.1%)，安慰劑組1例(0.5%)。目前1項(xiàng)正在進(jìn)行的Ⅲ期誘導(dǎo)和維持治療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)仍在招募，旨在評(píng)估托法替尼治療UC患者的安全性和有效性[15]。

托法替尼治療CD的第2階段研究結(jié)果差強(qiáng)人意。治療4周后，托法替尼組與安慰劑組的緩解率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[35]。并且在長(zhǎng)期隨訪后發(fā)現(xiàn)，托法替尼誘導(dǎo)和維持CD治療的2個(gè)階段均未能達(dá)到事件終點(diǎn)[36]。

5 結(jié)論

隨著研發(fā)手段、對(duì)疾病認(rèn)識(shí)程度的進(jìn)步，出現(xiàn)了越來越多的治療炎癥性腸病的藥物，使得在可用的生物制劑中選擇有效的治療藥物成為一個(gè)難題。希望各大診治中心進(jìn)行大規(guī)模的生物制劑間頭對(duì)頭試驗(yàn)，制定關(guān)于一線生物制劑選擇的決策，并確定在對(duì)第1種生物制劑的1級(jí)或2級(jí)應(yīng)答失效后，是選擇在同一藥物類別內(nèi)切換還是切換成其他藥物類別。最后，隨著生物制劑使用的增加，將改變IBD治療的格局，并使治療方法不斷發(fā)展。