急性心肌梗死患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療中無(wú)復(fù)流現(xiàn)象預(yù)測(cè)指標(biāo)及防治策略的研究進(jìn)展

趙倩，趙剛

1959年，SHEEHAN和DAVIS首次報(bào)道了腎臟無(wú)復(fù)流現(xiàn)象（no-reflow phenomenon，NRP），之后KLONER等于1974年詳細(xì)地描述了心臟NRP。目前，NRP的確切發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，微小栓塞、白細(xì)胞聚集、缺血再灌注損傷、內(nèi)皮功能障礙、外源性凝血途徑及補(bǔ)體激活等均可能與NRP的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。根據(jù)病理生理學(xué)特點(diǎn)可將NRP分為再灌注性NRP和介入性NRP兩大類(lèi)，其中以介入性NRP為主。介入性NRP指在冠狀動(dòng)脈無(wú)明顯狹窄、夾層、血栓或痙攣的情況下球囊擴(kuò)張或冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)后心肌組織灌注損傷或缺失。本文主要綜述了急性心肌梗死（AMI）患者PCI中NRP的預(yù)測(cè)指標(biāo)及防治策略，為有效減少NRP的發(fā)生提供參考。

1 NRP的預(yù)測(cè)指標(biāo)

1.1 臨床預(yù)測(cè)指標(biāo) NRP的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜并受多種因素影響，目前關(guān)于NRP危險(xiǎn)因素的研究報(bào)道較多，但關(guān)于NRP的預(yù)測(cè)指標(biāo)尚未達(dá)成共識(shí)。HARRISON等［1］研究表明，年齡＞65歲、ST段抬高型心肌梗死（STEMI）、發(fā)病至入院時(shí)間≥12 h、心源性休克是AMI患者PCI中NRP的危險(xiǎn)因素；DANESH等［2］研究表明，白細(xì)胞計(jì)數(shù)、平均血小板體積、血糖、血肌酐水平升高及高密度脂蛋白水平降低是AMI患者PCI中NRP的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。此外，還有研究表明，高血栓負(fù)荷（血栓評(píng)分＞4分）AMI患者PCI中NRP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高［3］，而中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)和血清腦鈉肽（BNP）、D-二聚體、內(nèi)皮素水平升高及血漿蛋白C活性降低與STEMI患者早期心肌壞死及PCI中NRP密切相關(guān)［4］。

1.2 SYNTAX 評(píng)分 SYNTAX評(píng)分可有效預(yù)測(cè)AMI患者冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（CABG）與PCI后遠(yuǎn)期病死率，是臨床選擇血運(yùn)重建方式的重要評(píng)分工具。有研究表明，SYNTAX評(píng)分＞21分的STEMI患者PCI中NRP發(fā)生率是SYNTAX ≤21分患者的兩倍，提示SYNTAX評(píng)分對(duì)STEMI患者PCI中NRP具有一定預(yù)測(cè)價(jià)值，SYNTAX評(píng)分升高的STEMI患者PCI中更易出現(xiàn)NRP［5］。SYNTAX Ⅱ評(píng)分是在SYNTAX評(píng)分基礎(chǔ)上增加了部分臨床資料，更有利于指導(dǎo)AMI患者手術(shù)方式的選擇及預(yù)后評(píng)估，有研究表明，SYNTAX Ⅱ評(píng)分升高的STEMI患者PCI中NRP發(fā)生率較高，且SYNTAX Ⅱ評(píng)分及NRP是STEMI患者住院期間主要不良心血管事件（MACE）的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子［6］。1.3 CHA2DS2-VASc評(píng)分 血栓形成和遠(yuǎn)端栓塞在NRP的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中具有重要作用。IPEK等［7］通過(guò)評(píng)估2 375例初次行PCI的STEMI患者血流狀態(tài)發(fā)現(xiàn)，伴有NRP者CHA2DS2-VASc評(píng)分明顯高于不伴有NRP者，且多因素Logistic回歸分析結(jié)果證實(shí)CHA2DS2-VASc評(píng)分是初次行PCI的STEMI患者NRP的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，而CHA2DS2-VASc評(píng)分≥2分預(yù)測(cè)初次行PCI的STEMI患者NRP的靈敏度為66%，特異度為59%；此外，CHA2DS2-VASc評(píng)分升高還與初次行PCI的STEMI患者住院期間死亡率有關(guān)。

1.4 回聲衰減斑塊 血管內(nèi)超聲（IVUS）能夠精確測(cè)定管腔、血管直徑并對(duì)斑塊成分進(jìn)行模擬成像和定量分析?；芈曀p斑塊因富含脂質(zhì)核心、形成低回聲斑塊后有回聲衰減現(xiàn)象而得名，近年研究表明，回聲衰減斑塊與冠狀動(dòng)脈介入術(shù)圍術(shù)期NRP密切相關(guān)，回聲衰減斑塊會(huì)引起PCI中NRP及遠(yuǎn)端栓塞，但其對(duì)PCI后3年內(nèi)MACE無(wú)明顯影響［8］。

1.5 冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張癥（CAE） CAE是指各種原因引起的冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張樣改變，其直徑超過(guò)相鄰正常冠狀動(dòng)脈的1.5倍及以上。目前，關(guān)于普通人群CAE患病率的研究報(bào)道不盡相同，尸檢發(fā)現(xiàn)CAE患病率約為1.4%，且以右冠狀動(dòng)脈（RCA）多見(jiàn)。一項(xiàng)回顧性病例對(duì)照研究結(jié)果顯示，STEMI患者急診PCI后伴有NRP者CAE發(fā)生率為33.8%，高于不伴有NRP者（3.9%），但該研究樣本量較小、CAE發(fā)生率較低且主要影響RCA，非RCA相關(guān)CAE病例極少，因此非RCA相關(guān)CAE與NRP危險(xiǎn)度的相關(guān)性并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）［9］。

2 NRP的防治策略

2.1 機(jī)械防治策略

2.1.1 血栓抽吸 血栓抽吸可快速降低局部血栓負(fù)荷、預(yù)防遠(yuǎn)端栓塞、提高心肌再灌注效率，但機(jī)械血栓抽吸僅適用于較大的冠狀動(dòng)脈且價(jià)格昂貴、操作復(fù)雜，手工血栓抽吸與機(jī)械血栓抽吸相比更易操作，有利于更好地改善PCI后心肌再灌注效率，但其對(duì)臨床預(yù)后的改善作用尚存在爭(zhēng)議。TOTAL試驗(yàn)證實(shí)，冠狀動(dòng)脈造影無(wú)可見(jiàn)血栓的STEMI患者在PCI基礎(chǔ)上加用血栓抽吸與單純PCI相比復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率并未明顯降低，而PCI后30 d卒中發(fā)生率明顯升高［10］。因此，血栓抽吸僅適用于伴有高血栓負(fù)荷的AMI患者。

2.1.2 遠(yuǎn)端保護(hù)裝置 及時(shí)采用遠(yuǎn)端保護(hù)裝置進(jìn)行濾過(guò)可有效防止微栓子進(jìn)入冠狀動(dòng)脈微循環(huán)。2017年經(jīng)導(dǎo)管心血管治療學(xué)術(shù)會(huì)議（TCT）首次公布的VAMPIRE3研究表明，經(jīng)IVUS評(píng)估回聲衰減斑塊長(zhǎng)度而證實(shí)存在遠(yuǎn)端栓塞高危風(fēng)險(xiǎn)的AMI患者應(yīng)用遠(yuǎn)端保護(hù)裝置獲益明顯，可有效降低PCI后NRP及MACE發(fā)生率。

2.1.3 延遲/直接支架植入術(shù) 既往研究表明，行延遲支架植入術(shù)的STEMI患者NRP及遠(yuǎn)端血管栓塞發(fā)生率明顯降低［11］，因此認(rèn)為對(duì)于伴有高血栓負(fù)荷的STEMI患者延遲支架植入術(shù)是一種明智的治療策略，但2016年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)公布的DANAMI3研究結(jié)果顯示，與傳統(tǒng)支架植入術(shù)相比，延遲支架植入術(shù)并不能有效降低STEMI患者死亡、心力衰竭、心肌梗死及再次血運(yùn)重建發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。需要指出的是，由于DANAMI3研究納入的研究對(duì)象并非延遲支架植入術(shù)最能獲益的高血栓負(fù)荷人群，因此有可能限制延遲支架植入術(shù)效果的顯現(xiàn)。近年研究表明，與球囊預(yù)擴(kuò)張后支架植入術(shù)相比，直接支架植入術(shù)能更有效地降低老年AMI患者PCI中NRP發(fā)生率，但對(duì)于近段血管閉塞者，使用＜1 823.4 kPa（18 atm）的壓力擴(kuò)張球囊以釋放支架可有效減少NRP的發(fā)生，是較理想的選擇［12］。

2.1.4 缺血后適應(yīng) 缺血后適應(yīng)可通過(guò)抑制再灌注早期氧自由基生成、鈣超載、線(xiàn)粒體通透性轉(zhuǎn)換通道的開(kāi)放及促進(jìn)一氧化氮合酶（NOS）的表達(dá)而加快冠狀動(dòng)脈復(fù)流速度，從而改善心肌微循環(huán)。MEWTON等［13］研究發(fā)現(xiàn)，STEMI患者進(jìn)行1 min缺血后適應(yīng)訓(xùn)練后心臟磁共振成像顯示的微血管阻塞（MVO）明顯減少，血管收縮能力明顯改善，有利于減少NRP的發(fā)生、縮小梗死面積、升高左心室射血分?jǐn)?shù)。

2.1.5 體外超聲（ETUS）+微泡造影劑+藥物 微小栓塞形成在NRP發(fā)生發(fā)展過(guò)程中具有重要作用，減少微小血栓形成及局部血栓可有效減少AMI患者PCI中NRP的發(fā)生。ETUS通過(guò)利用空化效應(yīng)可形成局部高溫、高壓強(qiáng)沖擊波、高速射流等極端物理?xiàng)l件，有利于促進(jìn)溶栓藥物向血栓內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)并使血栓內(nèi)纖維蛋白網(wǎng)架斷裂，而加入微泡造影劑能加速血栓滲透并增強(qiáng)溶栓效果。近期一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，ETUS聯(lián)合替羅非班可有效減輕缺血再灌注心肌細(xì)胞損傷，促進(jìn)微血管再通、心肌單次融合及無(wú)復(fù)流區(qū)心肌變形的恢復(fù)［14］。

2.1.6 球囊穿孔注藥技術(shù) NRP可導(dǎo)致微血管阻塞及治療藥物難以到達(dá)靶病變，因此通過(guò)指引導(dǎo)管或灌注導(dǎo)管將藥物輸送至梗死相關(guān)血管可提高用藥效果，但由于冠狀動(dòng)脈開(kāi)口返流、壓力灌注差異等原因而使大部分藥物并未到達(dá)靶病變，且注藥過(guò)程中壓力不易把控、易帶入更多的造影劑而不利于血流灌注。球囊穿孔注藥技術(shù)選擇用于病變預(yù)擴(kuò)張的冠狀動(dòng)脈球囊導(dǎo)管，通過(guò)在充氣裝置中填充藥物及使用多根細(xì)針在充氣球囊段不同區(qū)域進(jìn)行穿刺而完成注藥，注藥過(guò)程中通過(guò)使充氣裝置維持1～2個(gè)大氣壓而消除所有可能的微氣泡，可有效降低冠狀動(dòng)脈內(nèi)空氣栓塞發(fā)生率，具有定位精確、藥物輸送速度均勻等優(yōu)勢(shì)，是一種冠狀動(dòng)脈內(nèi)注藥新技術(shù)，有利于減少AMI患者PCI中NRP的發(fā)生［15］。

2.2 藥物防治策略

2.2.1 抗血小板藥物/抗凝劑 抗血小板藥物主要包括血小板環(huán)氧化酶抑制劑、二磷酸腺苷（ADP）受體拮抗劑及糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑，其中糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑可選擇性抑制血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體與纖維蛋白原結(jié)合，進(jìn)而抑制血小板激活并減少微血栓形成，有利于改善心肌灌注。目前，臨床上應(yīng)用較多的糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑主要為替羅非班和阿昔單抗，二者均可使伴有高血栓負(fù)荷的AMI患者明顯獲益，且冠狀動(dòng)脈內(nèi)用藥效果優(yōu)于靜脈用藥、與血栓抽吸聯(lián)合應(yīng)用效果更佳［16］。王洪濤等［17］研究表明，冠狀動(dòng)脈內(nèi)應(yīng)用替羅非班可有效降低STEMI患者急診PCI中出現(xiàn)NRP時(shí)心律失常、心率減慢、血壓降低發(fā)生率，挽救更多的心肌細(xì)胞，改善患者心功能及預(yù)后。

2.2.2 血管擴(kuò)張劑

2.2.2.1 硝酸酯類(lèi)藥物 研究表明，硝酸酯類(lèi)藥物能有效擴(kuò)張血管平滑肌、抑制血小板激活及聚集、縮小心肌梗死面積、減輕再灌注后NRP及血管攣縮，而冠狀動(dòng)脈內(nèi)給予硝酸酯類(lèi)藥物可有效改善AMI患者PCI后即刻血流，減少遠(yuǎn)期MACE的發(fā)生，其中硝普鈉較硝酸甘油效果更佳［18］。

2.2.2.2 鈣離子拮抗劑 一項(xiàng)納入8項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的Meta分析結(jié)果顯示，冠狀動(dòng)脈內(nèi)給予非二氫吡啶鈣通道阻滯劑維拉帕米和地爾硫 可有效降低PCI中NRP發(fā)生率，減少校正的TIMI幀數(shù)及PCI后6個(gè)月MACE的發(fā)生［19］。

2.2.2.3 腺苷 腺苷可擴(kuò)張微血管、改善微循環(huán)、抑制中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的血管內(nèi)皮損傷及氧自由基的體外生成。研究表明，冠狀動(dòng)脈內(nèi)注入腺苷能有效降低急診PCI患者心力衰竭發(fā)生率、縮短平均缺血時(shí)間、提高左心室射血分?jǐn)?shù)、減少短期及長(zhǎng)期MACE的發(fā)生［20］，但與維拉帕米相比，腺苷不良反應(yīng)如心動(dòng)過(guò)緩、低血壓、房室傳導(dǎo)阻滯等發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高［21］。

2.2.2.4 尼克地爾 研究表明，對(duì)于AMI患者，靜脈注射尼可地爾可有效改善微血管灌注、縮小梗死體積、提高左心室射血分?jǐn)?shù)、減少PCI圍術(shù)期NRP的發(fā)生，而由于尼可地爾t1/2較腺苷長(zhǎng)，因此其臨床應(yīng)用效果優(yōu)于腺苷；預(yù)防性冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射尼可地爾可有效改善STEMI患者術(shù)后即刻心肌血流灌注，減少再灌注心律失常的發(fā)生，但并未能有效改善患者短期預(yù)后［22］。

2.2.3 山莨菪堿 山莨菪堿可解除迷走神經(jīng)對(duì)心臟的抑制作用并在一定程度上加快心率、改善微血管灌注。研究表明，冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射山莨菪堿可有效改善STEMI患者心功能，減少PCI中NRP及再灌注心律失常的發(fā)生［23］，尤其適用于伴有惡性心動(dòng)過(guò)緩的急性下壁心肌梗死患者；此外，山莨菪堿與替羅非班聯(lián)用時(shí)治療效果更為理想，且不會(huì)增加并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，安全性較高［24］。

2.2.4 其他藥物 （1）腎上腺素具有血管舒、縮作用，對(duì)于低血壓、慢心率的NRP患者，直接冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射腎上腺素可有效改善其血流、心率及血壓［25］；（2）對(duì)于STEMI患者，PCI前予以負(fù)荷劑量阿托伐他汀可有效減少PCI中NRP及PCI后 30 d內(nèi)MACE的發(fā)生［26］；（3）有研究表明，環(huán)孢素A可有效減少心肌缺血再灌注后微血管阻塞、改善左心室功能［27］，但也有研究表明，靜脈注射環(huán)孢素A并不能有效抑制AMI患者左心室重構(gòu)［28］。

2.2.5 中醫(yī)中藥 多種因素相互作用所致微循環(huán)功能障礙是導(dǎo)致NRP的主要原因。劉寨華等［29］結(jié)合氧自由基損傷、炎性反應(yīng)及細(xì)胞凋亡等微觀(guān)表征，提出從“陽(yáng)虛痰瘀”論治PCI后NRP的理論；周歡等［30］研究認(rèn)為，“大氣拂郁”是再灌注后NRP的主要病機(jī)，而“大氣一轉(zhuǎn)，其氣乃散”是治療NRP的主要原則。近年來(lái)，部分中藥制劑如丹參酮Ⅱa磺酸鈉注射液、疏血通注射液、麝香保心丸、通心絡(luò)膠囊等在防治NRP方面應(yīng)用效果良好，且均可在一定程度上改善AMI患者微循環(huán)［31］。

3 小結(jié)與展望

綜上所述，NRP是多因素共同作用的結(jié)果，但目前尚無(wú)單品種藥物顯示出良好的NRP防治效果，因此根據(jù)患者臨床特征確定其危險(xiǎn)分層、針對(duì)特定靶點(diǎn)預(yù)防NRP、必要時(shí)聯(lián)用藥物及器械裝置等綜合性、個(gè)性化管理可能成為防治NRP的新趨勢(shì)，相信隨著對(duì)NRP病理生理機(jī)制的進(jìn)一步深入研究及部分新型藥物、器械裝置的研發(fā)等，AMI患者PCI中NRP的防治策略將更為豐富并將取得更好的防治效果。