單核細胞增生李斯特菌腦膜炎兩例報道并文獻復(fù)習

魏冕，程麗妞，張亞恒

單核細胞增生李斯特菌（Listeria monocytogenes，LM）是一種食源性致病菌，多通過污染的食物如生牛奶、奶酪、冷藏食物等進行傳播。LM腦膜炎是由LM感染引起的一種細菌性腦膜炎癥，具有低發(fā)病率、高致死率的特點［1］，常發(fā)生于免疫功能缺陷患者，也可見于老年人、孕婦、新生兒等，但成年人LM腦膜炎較為少見。近年來，LM腦膜炎發(fā)病率呈現(xiàn)逐年升高趨勢，LM已成為許多發(fā)達國家急性細菌性腦膜炎的常見致病菌之一［2］。本文報道了兩例LM腦膜炎患者（其中第1例患者確診為LM腦膜炎合并結(jié)核性腦膜炎）并進行了文獻復(fù)習，旨在提高臨床對LM腦膜炎的認識并警惕LM腦膜炎合并結(jié)核性腦膜炎的可能。

1 病例簡介

患者1，女，54歲，主因“發(fā)熱5 d，惡心、嘔吐1 d”而于2018-04-19入住河南科技大學第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科ICU。患者于2018-04-14無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱（最高體溫38.0 ℃），于當?shù)厣鐓^(qū)醫(yī)院進行抗感染治療5 d但病情無好轉(zhuǎn)，2018-04-18出現(xiàn)高熱（最高體溫39.2 ℃）及惡心、嘔吐癥狀，河南科技大學第一附屬醫(yī)院急診科以“發(fā)熱待查”收入院?；颊呒韧邢到y(tǒng)性紅斑狼瘡兩個月余并服用糖皮質(zhì)激素進行治療，行血常規(guī)檢查示白細胞計數(shù)為2.2×109/L，中性粒細胞分數(shù)為71.9%，血紅蛋白為107 g/L，考慮狼瘡性腦病可能性大，遂轉(zhuǎn)至風濕免疫科進一步治療。風濕免疫科予以糖皮質(zhì)激素控制原發(fā)病并聯(lián)合頭孢類抗生素進行抗感染治療，行腦脊液檢查示壓力為200 mm H2O（1 mm H2O=0.009 8 kPa），白細胞計數(shù)為0.02×109/L，葡萄糖含量為2.5 mmol/L，Cl-含量為120.7 mmol/L，蛋白含量為524 mg/L，抗酸染色結(jié)果（-）?；颊咧委熎陂g仍反復(fù)發(fā)熱并出現(xiàn)復(fù)視及大、小便失禁，考慮中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染可能，于2018-05-15再次行腦脊液抗酸染色檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)抗酸桿菌，遂轉(zhuǎn)至神經(jīng)內(nèi)科進行治療。神經(jīng)系統(tǒng)查體：嗜睡狀，四肢肌力Ⅳ級，雙側(cè)巴氏征（+），腦膜刺激征（+），遂停用亞胺培南并給予抗結(jié)核治療，但經(jīng)抗結(jié)核治療后患者仍有高熱并出現(xiàn)腦積水，之后意識障礙逐漸加重、中度昏迷；行顱腦CT檢查發(fā)現(xiàn)腦積水，遂立即行腦室引流術(shù)；2018-05-19血培養(yǎng)結(jié)果發(fā)現(xiàn)LM且對氨芐西林敏感，腦脊液復(fù)查結(jié)果示白細胞計數(shù)為0.13×109/L，蛋白含量為1 114 mg/L，遂診斷為LM腦膜炎合并結(jié)核性腦膜炎。由于患者對青霉素過敏，因此在抗結(jié)核治療的同時根據(jù)藥敏試驗結(jié)果加用美羅培南聯(lián)合慶大霉素治療，治療后患者體溫逐漸下降，4 d后體溫降至參考范圍但呈淺昏迷狀、意識障礙程度較重，患者家屬放棄進一步治療并要求出院。

患者2，女，32歲，主因“間斷發(fā)熱2個月，關(guān)節(jié)痛1個月，加重3 d”而于2018-11-03入住河南科技大學第一附屬醫(yī)院風濕免疫科?；颊咂剿伢w健，意識清；入院查體：體溫39.6 ℃，脈搏108次/min，呼吸頻率22次/min，血壓159/94 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；咽部充血，雙側(cè)扁桃體無腫大；雙肺呼吸音粗，未聞及明顯干、濕啰音，腦膜刺激征（-）?；颊哂?018-09-02無明顯誘因出現(xiàn)低熱但未尋求診治，2018-10-05出現(xiàn)雙踝非凹陷性水腫并伴有散在皮疹、尿蛋白（+），隨后出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛，偶有咳嗽、咳痰等癥狀，遂就診于當?shù)啬扯夅t(yī)院。當?shù)啬扯夅t(yī)院考慮“肺部感染”，給予抗感染治療但患者癥狀緩解不明顯；2018-10-11行免疫功能檢查發(fā)現(xiàn)雙鏈DNA（dsDNA）陽性、抗核抗體（ANA）陽性、抗Ro抗體（SSA）陽性、抗La抗體（SSB）陽性，考慮“系統(tǒng)性紅斑狼瘡”，遂轉(zhuǎn)入河南科技大學第一附屬醫(yī)院風濕免疫科并診斷如下：（1）系統(tǒng)性紅斑狼瘡，心包積液，肺動脈高壓，肝功能異常；（2）肺部感染；（3）膽囊炎。患者經(jīng)甲潑尼龍、羥氯喹、嗎替麥考酚酯調(diào)節(jié)免疫及頭孢唑肟抗感染治療后，病情好轉(zhuǎn)、出院。患者本次入院后行血常規(guī)檢查示白細胞計數(shù)為9.7×109/L，中性粒細胞分數(shù)為93.7%，考慮肺部感染可能性大并給予頭孢哌酮舒巴坦抗感染、甲強龍抗炎治療，但治療效果欠佳，2018-11-06出現(xiàn)意識模糊、惡心、嘔吐且體溫升高至41.0 ℃，行腦脊液檢查示壓力明顯升高，Na+含量為129.9 mmol/L，Cl-含量為108.9 mmol/L，蛋白含量為1 986 mg/L，白細胞計數(shù)為0.42×109/L，抗酸染色結(jié)果（-）；同時送檢的血液及腦脊液均培養(yǎng)出LM，考慮為中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，遂轉(zhuǎn)至河南科技大學第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科ICU。神經(jīng)系統(tǒng)查體：意識模糊，雙側(cè)瞳孔等大等圓（直徑3.0 mm）、對光反應(yīng)靈敏；四肢肌力檢查不合作，可見自主活動；四肢肌張力減弱；左側(cè)巴氏征（+），右側(cè)巴氏征（-）；頸強直，左側(cè)Kering征（+），右側(cè)Kering征（-）。給予青霉素聯(lián)合復(fù)方新諾明治療兩周后患者體溫降至參考范圍，意識障礙完全好轉(zhuǎn)，繼續(xù)治療4周后復(fù)查腦脊液恢復(fù)正常，治愈后出院。

2 文獻復(fù)習結(jié)果

通過檢索萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、維普網(wǎng)、中國知網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫共發(fā)現(xiàn)資料較完整的、關(guān)于LM腦膜炎的病例報告25篇［3-27］，包括33例病例，加上本文兩例病例共35例。35例LM腦膜炎患者中25例（占71%）出現(xiàn)誤診，其中11例確診前被誤診為結(jié)核性腦膜炎并有9例采用抗結(jié)核治療；20例（占57%）確診前采用頭孢類抗生素治療；16例（占46%）行腦脊液抗酸染色或結(jié)核菌培養(yǎng)等排除結(jié)核性腦膜炎可能，本文1例腦脊液抗酸染色發(fā)現(xiàn)抗酸桿菌而考慮為LM腦膜炎合并結(jié)核性腦膜炎；19例確診后采用青霉素類或聯(lián)合其他抗生素進行抗感染治療，其中6例采用美羅培南。35例LM腦膜炎患者中28例預(yù)后良好且未遺留明顯后遺癥，1例意識障礙程度較重，6例死亡。6例死亡的LM腦膜炎患者血培養(yǎng)結(jié)果均發(fā)現(xiàn)LM，其中5例伴有免疫功能抑制，2例繼發(fā)蛛網(wǎng)膜下腔出血，1例繼發(fā)消化道出血，1例合并肝功能不全并因肝衰竭而死亡，1例繼發(fā)呼吸衰竭，1例合并嚴重皮膚破潰、感染。

3 討論

李斯特菌分為兩群7種，其中LM是唯一一種可導(dǎo)致人類患病的李斯特菌。LM廣泛分布于肉類、蛋類、禽類、乳制品、蔬菜等食品，最適生長溫度為30～37 ℃，具有耐鹽、耐低溫、耐熱等特性，可通過消化道、破損皮膚及黏膜侵入人體而致病。LM屬寄生于細胞內(nèi)的條件致病菌，侵入人體后可在細胞內(nèi)繁殖，因此人體主要通過細胞免疫而清除LM，因此細胞免疫功能缺陷患者易感染LM而患?。?8］。此外，LM還具有噬神經(jīng)性，易導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染并引發(fā)LM腦膜炎［29］，本文兩例患者均患有系統(tǒng)性紅斑狼瘡并有長期應(yīng)用激素史，免疫功能受抑制，易感染LM而患病。

LM腦膜炎發(fā)病率低，但致死率較高，有文獻報道LM腦膜炎患者病死率約為17%［30］，而伴有免疫功能低下者病死率約為21%，伴有血流感染者病死率達57%［7］。本文通過文獻復(fù)習共發(fā)現(xiàn)伴有免疫功能低下的LM腦膜炎患者13例，其中4例患者死亡；伴有血流感染的LM腦膜炎患者19例，其中6例患者死亡，分析伴有血流感染的LM腦膜炎患者病死率降低的主要原因與近年來關(guān)于LM腦膜炎的研究報道較多、臨床對LM腦膜炎及膿毒血癥的積極防治有關(guān)，因此早期診斷并給予敏感抗生素是降低LM腦膜炎患者死亡風險的關(guān)鍵。

具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染表現(xiàn)并滿足下列條件之一可診斷為LM腦膜炎：（1）腦脊液培養(yǎng)或涂片檢查發(fā)現(xiàn)LM；（2）血培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)LM且腦脊液白細胞計數(shù)＞100×106/L或蛋白含量升高。LM腦膜炎主要表現(xiàn)為發(fā)熱（本文通過文獻復(fù)習發(fā)現(xiàn)的35例LM腦膜炎患者均有發(fā)熱癥狀）、頭痛、嘔吐、意識改變及腦膜刺激征，約43%的LM腦膜炎患者會出現(xiàn)典型的發(fā)熱、頸強直及意識改變?nèi)?lián)征［31］；由于LM腦膜炎臨床表現(xiàn)缺乏特異性，因此其診斷主要依據(jù)血或腦脊液培養(yǎng)結(jié)果。此外，LM腦膜炎還易導(dǎo)致腦實質(zhì)損傷、中樞神經(jīng)局部受累及癲癇發(fā)作，本文兩例患者中1例入院后出現(xiàn)偏癱，1例出現(xiàn)癲癇發(fā)作。

LM腦膜炎腦脊液變化亦缺乏特異性，多數(shù)患者表現(xiàn)為白細胞計數(shù)輕度升高且以淋巴細胞計數(shù)升高為主，部分患者以中性粒細胞分數(shù)升高為主并伴有Cl-、糖含量降低，蛋白含量升高等［32］。由于LM腦膜炎腦脊液改變與結(jié)核性腦膜炎相似且涂片檢查LM陽性率較低，因此LM腦膜炎早期、獲得細菌學證據(jù)前易被誤診為結(jié)核性腦膜炎，且約有40%的LM腦膜炎患者會接受抗結(jié)核治療［33］。本文患者1有長期免疫抑制劑使用史且腦脊液抗酸染色檢查發(fā)現(xiàn)抗酸桿菌，經(jīng)抗結(jié)核治療效果不佳后血培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)LM，最終診斷為LM腦膜炎合并結(jié)核性腦膜炎，經(jīng)正規(guī)抗結(jié)核治療聯(lián)合美羅培南、慶大霉素治療后患者未再發(fā)熱但預(yù)后仍不佳、意識障礙無好轉(zhuǎn)。目前，經(jīng)檢索未發(fā)現(xiàn)有關(guān)LM合并結(jié)核桿菌感染的病例報道，本文患者1很可能為首例LM腦膜炎合并結(jié)核性腦膜炎患者，分析其原因可能與既往文獻報道的多數(shù)病例確診LM腦膜炎后未再排除結(jié)核性腦膜炎有關(guān)，提示臨床考慮為結(jié)核性腦膜炎或LM腦膜炎的患者，應(yīng)盡早排除結(jié)核桿菌合并LM感染的可能，以期通過早期、正規(guī)治療而改善此類患者預(yù)后。

LM屬革蘭陽性桿菌，對三代頭孢類抗生素不敏感，首選抗生素為青霉素或氨芐青霉素，而聯(lián)合使用氨基糖苷類抗生素可減少LM感染復(fù)發(fā)［34］。本文患者2入院早期便進行了血培養(yǎng)及腦脊液培養(yǎng)，明確LM感染后及時給予了青霉素聯(lián)合慶大霉素進行抗感染治療，后患者病情逐漸好轉(zhuǎn)、體溫降至參考范圍、意識恢復(fù)且未遺留明顯后遺癥，因此LM腦膜炎患者的抗生素選擇及應(yīng)用時機十分重要。對于對青霉素過敏或耐藥的LM感染患者，可根據(jù)藥敏試驗結(jié)果選擇萬古霉素、喹諾酮類或紅霉素類藥物作為二線治療藥物。近期研究表明，LM對美羅培南的敏感率達100%［35］，多數(shù)LM膿毒癥患者應(yīng)用美羅培南治療后預(yù)后良好，因此有研究者認為美羅培南治療LM感染的效果要優(yōu)于青霉素［36］。反思本文患者1在使用美羅培南后意識恢復(fù)不明顯的主要原因可能與腦實質(zhì)損傷程度較重、合并結(jié)核性腦膜炎有關(guān)。

綜上所述，LM腦膜炎臨床表現(xiàn)及腦脊液變化缺乏特異性，并易誤診為結(jié)核性腦膜炎，因此對于疑似LM腦膜炎的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染患者，應(yīng)早期完善血及腦脊液培養(yǎng)以明確致病菌、早期應(yīng)用有效抗生素并達到改善患者預(yù)后的目的，而對于已確診的LM腦膜炎患者尤其是伴有免疫功能缺陷者仍應(yīng)警惕結(jié)核性腦膜炎的發(fā)生。