治療A型血友病新藥-Emicizumab

李艷嬌，張永凱，張姝月，王相峰*

0 引言

血友病是由凝血因子基因編碼缺陷引起的X連鎖隱性遺傳病，是一種以永久性出血為特征的遺傳性凝血障礙。血友病可分為凝血因子Ⅷ(FⅧ)缺乏引起的A型血友病和凝血因子Ⅸ(FⅨ)缺乏引起的B型血友病，其中A型血友病約占80%～85%[1]。

當(dāng)前A型血友病的標準治療方案為按需或預(yù)防性給予重組FⅧ制劑或者病毒滅活的血源性FⅧ制劑的替代治療[1-2]。然而，該方案除治療成本高昂外，還有3個主要缺點：①誘導(dǎo)FⅧ抑制物(即抗FⅧ的同種異體抗體)的產(chǎn)生，其中30%的嚴重血友病患者由于產(chǎn)生該抑制物而使治療無效[3]；②需要頻繁建立注射靜脈通路；③FⅧ的藥代動力學(xué)不良，表現(xiàn)為皮下生物利用度低，半衰期短[4]。針對上述缺陷，研究者在免疫和基因等層面進行了探索，通過結(jié)合活化的FⅨ和FⅩ來替代FⅧ功能的雙特異性單克隆抗體Emicizumab應(yīng)運而生，現(xiàn)已在美國、歐盟、日本等多地上市[5-8]。

Emicizumab(ACE910，商品名：HEMLIBRA?)由日本中外制藥株式會社與羅氏合作研發(fā)，此前被FDA認定其突破性藥物地位并授予優(yōu)先審批資格[9]。Emicizumab是一種模擬FⅧ輔因子功能的人源化雙特異性抗體，于2017年11月17日經(jīng)美國FDA批準用于已產(chǎn)生FⅧ抑制物的成人和兒童A型血友病患者的常規(guī)預(yù)防[10]，并于2018年4月9日再次被FDA授予突破療法指定用于未產(chǎn)生抑制物的A型血友病患者[11]。

1 藥物結(jié)構(gòu)和作用機制

Emicizumab是一種模擬FⅧ輔因子活性的人源化雙特異性抗體，其結(jié)構(gòu)是不對稱的雙特異性IgG4單克隆抗體，蛋白質(zhì)分子式為C6356H9810N1694O2014S48，相對分子質(zhì)量約145.6 kDa。Emicizumab可通過同時與FⅨa和FⅩ識別并結(jié)合形成穩(wěn)定復(fù)合體而催化FⅩa的活化，進而促進凝血酶的生物合成以發(fā)揮促凝作用[12-13]，從而糾正A型血友病患者因FⅧ缺乏引起的凝血過程紊亂并防止或減少患者出血發(fā)作。

2 藥效學(xué)(PD)

一項人體FⅧ缺陷血漿活性評估試驗表明，無論是否存在FⅧ抑制物，Emicizumab均能呈劑量依賴性地縮短FⅧ缺陷血漿中延長的活化部分凝血活酶時間(APTT)，并改進凝血酶合成參數(shù)，如升高游離凝血酶濃度峰值和內(nèi)源性凝血酶儲備。結(jié)果表明，即使是對于因產(chǎn)生抑制物而使FⅧ替代治療完全無效的患者，Emicizumab仍有潛力發(fā)揮足夠的FⅧ模擬活性，以用于常規(guī)的預(yù)防性應(yīng)用[12-14]。

在獲得性A型血友病非人類靈長類動物的短期模型中，與對照組相比，靜脈注射Emicizumab顯著減少擦傷區(qū)域面積，但不縮短凝血酶原時間和減少血小板數(shù)量，也不引起消耗性凝血功能障礙。而長期模型證實了Emicizumab防止自發(fā)性出血和關(guān)節(jié)損傷的作用，同時不會誘導(dǎo)FⅧ抑制物產(chǎn)生。其中，每周皮下注射Emicizumab(初始劑量3.97 mg/kg，維持劑量1 mg/kg)治療時，未見關(guān)節(jié)損傷臨床表現(xiàn)和關(guān)節(jié)鏡下?lián)p傷表現(xiàn)，但個別可見關(guān)節(jié)滑膜的亞臨床病理學(xué)改變[12,15]。

3 藥代動力學(xué)(PK)

Emicizumab在0.3～3 mg/kg劑量范圍內(nèi)每周1次皮下注射呈現(xiàn)劑量相關(guān)的PK特征。皮下注射給藥后，平均吸收半衰期和平均消除半衰期分別為(1.7±1) d和(27.8±8.1) d，平均表觀分布容積(Vd)為11.4 L，平均表觀清除率(CL)為0.24 L/d。1 mg/kg劑量下絕對生物利用度約為80.4%～93.1%。皮下注射部位差異(如腹部、上臂、大腿等)不影響其藥代動力學(xué)表現(xiàn)。

此外，Emicizumab的PK特征不受年齡(3～75歲)、種族(白種人、黑種人、黃種人)、抑制物水平、輕度肝損傷(即總膽紅素1～1.5倍正常值上限和任何AST水平)及中度肝損傷(即總膽紅素1.5～3倍正常值上限和任何AST水平)等因素的影響。但是在14.2～131 kg的體重范圍內(nèi)，其Vd和CL隨體重增加而增加[16]。

4 臨床研究

4.1 Ⅰ期臨床 在一項單中心、隨機、對照、雙盲、個體間劑量遞增的Ⅰ期臨床試驗中，通過Emicizumab單次皮下注射探究其在健康成年男性(40例日本人和24例白人)中的安全性、耐受性、藥動學(xué)和藥效學(xué)。結(jié)果顯示，①健康受試者的耐受劑量為1 mg/kg，未發(fā)生顯著的高凝反應(yīng)、超敏反應(yīng)、注射部位反應(yīng)。凝血標志物測定中未見臨床相關(guān)異常高凝風(fēng)險。血壓、脈搏、體溫和血清細胞因子濃度未見顯著異常。②單次皮下給藥呈線性藥動學(xué)特征，且不同人種(日本人和白人)血藥濃度未見明顯區(qū)別。③具有與FⅧ相似的凝血活性，在模擬血友病患者的FⅧ缺乏血漿中呈劑量依賴地縮短APTT并增加凝血酶生物合成(Thrombin generation，TG)峰值和內(nèi)源性凝血酶儲備，但在正常人血漿中此改變較輕微，不引起正常人實驗室指標和臨床表現(xiàn)上的高凝狀態(tài)[17]。

4.2 Ⅰ/Ⅱ期臨床 在一項為期12周的非隨機、開放標簽、個體間劑量遞增的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(JapicCTI-121934)中，18例伴或不伴FⅧ抑制物的嚴重日本A型血友病患者(12～58歲)被分為3組，每周1次皮下注射Emicizumab以觀察其安全性、PK、PD和年化出血率(Annualized bleeding rates，ABR)。

結(jié)果顯示，①安全性方面，所有不良事件(Adverse events，AEs)均為輕度或中度，即使間歇性合用FⅧ或旁路藥物也未發(fā)生血栓栓塞或臨床相關(guān)凝血異常。②PK與PD方面，Emicizumab血藥濃度呈劑量依賴型遞增。所有患者給藥后均觀察到APTT縮短和TG增加。③與未接受Emicizumab治療相比，所有劑量組患者接受Emicizumab每周1次皮下注射后ABR均下降，其中0.3 mg/kg劑量組、1 mg/kg劑量組和3 mg/kg劑量組所有出血事件的平均ABR分別由32.5、18.3、15.2下降到4.4、0、0，因此，Emicizumab的出血預(yù)防效果得到了證實[18]。

在對上述Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗的長期擴展研究(JapicCTI-132195)中，上述18例患者中的16例繼續(xù)接受長達33.3個月的Emicizumab每周1次皮下注射治療。長期治療的耐受性好，無血栓栓塞報告，也無抗Emicizumab中和抗體產(chǎn)生。治療期間，共8例患者未發(fā)生出血事件，同時，在治療期間，為控制患者出血而輔助使用旁路藥物的次數(shù)減少。血漿濃度呈劑量比例增加，APTT呈劑量比例縮短。長期治療時3個劑量組ABRs進一步降低(在12周的研究中，從4.4、0、0降至1.4、0.2、0)。

總之，無論A型血友病患者體內(nèi)是否存在FⅧ抑制物，Emicizumab長期治療均顯示出良好的安全性和有效性[19]。

4.3 Ⅲ期臨床

4.3.1 HAVEN 1 HAVEN 1研究是一項多中心、隨機、開放標簽的Ⅲ期臨床試驗，評估了109例體內(nèi)存在FⅧ抑制物的12～75歲A型血友病成年和青少年男性(體重>40 kg)每周1次預(yù)防性應(yīng)用Emicizumab的有效性、安全性和藥代動力學(xué)，且受試者均曾接受旁路制劑(Bypassing agents，BPA)按需或預(yù)防性治療。受試者分為預(yù)防組(A組、C組和D組)和非預(yù)防組(B組)，其中預(yù)防組接受每周1次Emicizumab預(yù)防(前4周3 mg/kg，之后1.5 mg/kg)[20]。

研究結(jié)果顯示，①是否接受Emicizumab預(yù)防治療者的ABR具有顯著性差異，其中預(yù)防組ABR(35例)為2.9次，而未預(yù)防組ABR(18例)為23.3次。同時，預(yù)防組共63%的受試者(22例)未發(fā)生出血事件，而非預(yù)防組僅6%的受試者(1例)未發(fā)生出血事件。②與BPA預(yù)防相比，Emicizumab預(yù)防可使出血率下降79%。③103例接受Emicizumab預(yù)防治療的受試者共報告198例不良事件，其中15%的受試者出現(xiàn)了注射部位反應(yīng)，該反應(yīng)是最常見的不良事件。④治療期間多次使用活性凝血酶原復(fù)合物(Activated prothrombin complex concentrate，APCC)治療突破性出血的2例受試者發(fā)生了血栓性微血管病(Thrombotic microangiopathy，TMA)和血栓形成事件，雖然其發(fā)病機制尚需進一步探討，但不推薦同時使用APCC與Emicizumab。⑤治療期間未檢測到抗Emicizumab抗體。

4.3.2 HAVEN 2 HAVEN 2是一項多中心、隨機、開放標簽的Ⅲ期臨床研究該項研究評估了60例體內(nèi)存在FⅧ抑制物的2～12歲A型血友病患兒每周1次預(yù)防性應(yīng)用Emicizumab的有效性、安全性和藥代動力學(xué)，探究預(yù)防應(yīng)用Emicizumab與按需應(yīng)用BPA在減少患者出血率方面的療效差異。

結(jié)果顯示，①Emicizumab不僅能顯著降低ABR、減少出血事件，還可改善健康相關(guān)的生活質(zhì)量。② 9周隨訪期間僅出現(xiàn)1例自發(fā)性出血和3例治療性出血(分別為關(guān)節(jié)、肌肉和髖關(guān)節(jié)出血)，94.7%的患者未出現(xiàn)治療性出血，64.9%的患者無出血現(xiàn)象。對20例患者的24周以上長期隨訪中發(fā)生了65例出血(關(guān)節(jié)出血8例，肌肉出血2例，其他出血55例)。③Emicizumab耐受性良好，最常見(5%以上)的AEs包括病毒性上呼吸道感染和注射部位反應(yīng)。嚴重AEs與Emicizumab無相關(guān)性，共6例患者出現(xiàn)7例次嚴重AEs(肌肉出血2例，眼痛1例，導(dǎo)管部位感染1例，器械感染1例，口腔出血1例，闌尾炎1例)。治療期間未發(fā)生血栓栓塞或血栓性微血管病變事件，也未檢測到抗Emicizumab抗體。④Emicizumab平均最低穩(wěn)態(tài)濃度維持在50 μg/kg左右，且不同年齡和體重組的PK曲線一致[21-22]。

4.3.3 HAVEN 3 HAVEN 3是一項多中心、隨機、開放標簽的Ⅲ期臨床研究。這一研究評估了152例體內(nèi)不含F(xiàn)Ⅷ抑制物的12歲及以上A型血友病患者每周或每2周接受Emicizumab預(yù)防治療的有效性、安全性和藥代動力學(xué)，且受試者均有當(dāng)前標準治療方案(即FⅧ按需或預(yù)防性治療)的治療史。

研究顯示，與未接受Emicizumab預(yù)防相比，每周或每2周預(yù)防性皮下注射1次Emicizumab的患者零治療出血事件比例分別是55.6%和60%，并使患者的出血事件發(fā)生率分別下降96%和97%，而未預(yù)防治療組患者零出血事件比例為0。更重要的是，通過對受試者的非干預(yù)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，與FⅧ按需或預(yù)防性治療相比，Emicizumab預(yù)防可減少68%的治療性出血。

結(jié)果表明，Emicizumab預(yù)防療法的療效優(yōu)于當(dāng)前標準療法。此外，與之前的血友病標準療法比較，Emicizumab預(yù)防治療患者的血友病特異性生活質(zhì)量指數(shù)和身體健康次量表評分明顯上升，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。HAVEN 3研究中，Emicizumab不良事件與之前的研究一致，最常見(5%以上)的AEs為注射部位反應(yīng)、關(guān)節(jié)疼痛(關(guān)節(jié)痛)、普通感冒癥狀(鼻咽炎)、頭痛、上呼吸道感染和流感。治療期間未出現(xiàn)與Emicizumab相關(guān)的意外或嚴重不良事件。

4.3.4 HAVEN 4 HAVEN 4是一項多中心、單臂、開放標簽的Ⅲ期臨床研究，評估48例體內(nèi)含或不含F(xiàn)Ⅷ抑制物的12歲及以上A型血友病患者每4周1次Emicizumab預(yù)防性治療的有效性、安全性和藥代動力學(xué)。受試者均曾接受過FⅧ或旁路藥物按需或預(yù)防治療。

結(jié)果顯示，Emicizumab每4周皮下給藥1次的平均ABR為0且發(fā)生3次以下治療性出血的患者比例為90.2%，表明每4周給藥能有效控制有或沒有FⅧ抑制物的A型血友病患者的臨床出血。此外，在一項患者偏好調(diào)查中，所有的參與者均表示Emicizumab優(yōu)于之前的血友病常規(guī)治療。治療期間未出現(xiàn)與Emicizumab相關(guān)的嚴重不良事件，最常見(5%以上)的AEs為注射部位反應(yīng)[23-24]。

5 藥物相互作用與不良反應(yīng)

Emicizumab和APCC合用導(dǎo)致血栓栓塞和血栓性微血管病(TMA)。有報道，當(dāng)APCC的平均累積劑量>100 U·kg/24h、輸注時間超過24 h時，Emicizumab預(yù)防治療患者出現(xiàn)血栓性事件和TMA。Emicizumab預(yù)防治療的患者同時輸注APCC時，需監(jiān)測患者血栓形成事件和TMA的發(fā)展，如果出現(xiàn)相關(guān)癥狀，則需停用Emicizumab和APCC[16]。

結(jié)果表明，Emicizumab治療期間發(fā)生率≥5%的不良反應(yīng)有：注射部位反應(yīng)、頭痛、關(guān)節(jié)痛、發(fā)熱、腹瀉及肌痛，其中，最常見(≥10%)的為注射部位反應(yīng)、頭痛和關(guān)節(jié)疼痛。注射部位反應(yīng)均為輕度到中度，88%患者不需特殊治療會自行好轉(zhuǎn)，常見的癥狀是注射部位紅斑(7.4%)、注射部位瘙癢(5.3%)和注射部位疼痛(5.3%)。有4例患者(2.1%)因嚴重的不良反應(yīng)(TMA、注射部位反應(yīng)、皮膚壞死和淺表血栓性炎)而停止Emicizumab的治療。此外，還需注意Emicizumab潛在的免疫原性[16]。

6 結(jié)語

Emicizumab是首個療效優(yōu)于當(dāng)前標準治療方案FⅧ預(yù)防療法的A型血友病藥物，不受年齡、體重、有無FⅧ抑制物的影響，在PK、PD、安全性、有效性和耐受性方面具有良好表現(xiàn)，為血友病的預(yù)防管理提供了一種安全、有效、方便的選擇。Emicizumab較長的半衰期可以減少患者皮下注射的頻率，從而顯著減輕血友病患者的疾病負擔(dān)，提升患者的生存質(zhì)量。