運(yùn)動防治阿霉素誘導(dǎo)的心肌損傷的證據(jù)和未來方向

孫忠廣 盧果 趙淋淋 鄭笑慈 劉文瀅 尚學(xué)東 徐昕

1上海體育學(xué)院運(yùn)動康復(fù)系（上海 200438）

2國家體育總局運(yùn)動醫(yī)學(xué)研究所（北京 100061）

癌癥是重大的公共衛(wèi)生問題[1]。阿霉素（Doxorubicin，DOX）是一種抗癌化療藥物，被列為“蒽環(huán)類抗生素”，在許多腫瘤性疾病（如造血系統(tǒng)惡性腫瘤，乳腺、卵巢、甲狀腺和骨骼的晚期實(shí)體瘤）的治療中起著關(guān)鍵作用，且療效顯著，已成為各種癌癥標(biāo)準(zhǔn)治療方案的一部分；但阿霉素治療后會出現(xiàn)一定的副作用，即劑量依賴性心肌損傷，長期使用會導(dǎo)致各種心肌病[2，3]。有研究顯示，心肌病會影響癌癥化療病人的治療效果，還會導(dǎo)致癌癥病人的死亡[4]。因此，如何緩解阿霉素誘導(dǎo)的心肌損傷，同時最大限度發(fā)揮其治療癌癥的益處，是目前亟待解決的問題。

本文回顧阿霉素誘導(dǎo)的心肌損傷的機(jī)制和支持運(yùn)動療效的現(xiàn)有證據(jù)，為癌癥患者的康復(fù)提供新觀點(diǎn)、新靶點(diǎn)和新方法。

1 文獻(xiàn)檢索和篩查

在Pubmed英文數(shù)據(jù)庫中，通過關(guān)鍵詞組合“Exercise AND Doxorubicin AND Heart”檢索英文文獻(xiàn)。在中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫中，選擇運(yùn)動領(lǐng)域相關(guān)的核心期刊進(jìn)行中文文獻(xiàn)檢索，檢索詞為“運(yùn)動和阿霉素和心臟”。所有英文文獻(xiàn)和中文文獻(xiàn)的檢索日期均截止到2019年1月20日。文獻(xiàn)錄入標(biāo)準(zhǔn)：（1）已在學(xué)術(shù)期刊上出版的全文或摘要；（2）有關(guān)運(yùn)動治療阿霉素誘導(dǎo)的心肌損傷的原創(chuàng)實(shí)驗(yàn)性研究。

在Pubmed數(shù)據(jù)庫中共檢索到英文文獻(xiàn) 123篇，中國知網(wǎng)上未發(fā)現(xiàn)相關(guān)中文文獻(xiàn)。經(jīng)初步閱讀標(biāo)題和摘要后，篩除不符合錄入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)81篇，對符合錄入標(biāo)準(zhǔn)的42篇英文文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀篩查。經(jīng)全文閱讀篩查后，剔除6篇不符合錄入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，共36篇文獻(xiàn)符合錄入標(biāo)準(zhǔn)。

2 阿霉素誘導(dǎo)的心肌損傷

2.1 阿霉素誘導(dǎo)的心肌損傷癥狀

阿霉素藥物治療的基本原理是損害癌細(xì)胞的有絲分裂和代謝過程，但同時，某些正常的細(xì)胞和組織也會受到化療的影響，導(dǎo)致各種輕度和嚴(yán)重的不良反應(yīng)，包括惡心、嘔吐、骨髓抑制和心血管副作用，即低血壓、心動過速、心律失常和心力衰竭等[5]。

2.2 阿霉素誘導(dǎo)的心肌損傷機(jī)制

根據(jù)阿霉素注射的劑量可以分為急性心肌損傷（一次性注射劑量超過10 mg/kg體重）和慢性心肌損傷（多次注射，累計注射劑量20 mg/kg體重）[5]。目前阿霉素誘導(dǎo)心肌損傷有以下幾種機(jī)制：①阿霉素誘導(dǎo)心肌活性氧（reactive oxygen species，ROS）增加[10]，ROS增加導(dǎo)致細(xì)胞蛋白水解系統(tǒng)的激活，加速肌絲細(xì)胞凋亡，關(guān)鍵途徑涉及腫瘤抑制蛋白p53的激活[6]；②阿霉素通過下調(diào)GATA4蛋白的表達(dá)，抑制肌絲蛋白合成，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[7]；③阿霉素引起心肌細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)的改變，刺激鈣離子的釋放和抑制肌質(zhì)網(wǎng)鈣離子的攝取，導(dǎo)致胞漿鈣超載，這種鈣過載可能導(dǎo)致促進(jìn)凋亡因子細(xì)胞色素C的釋放[8]；④阿霉素影響心肌的線粒體DNA結(jié)構(gòu)[9，10]；⑤阿霉素改變肌球蛋白重鏈的比例，導(dǎo)致肌原纖維紊亂[20]；⑥阿霉素改變心臟能量代謝變化，降低細(xì)胞內(nèi)三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）的儲備，還降低了腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）蛋白水平及其堿性活化狀態(tài)，導(dǎo)致AMPK下游靶點(diǎn)的抗乙酰輔酶A羧化酶（acetyl-CoA carboxylase，ACC）的磷酸化水平降低，進(jìn)而導(dǎo)致脂肪酸氧化受損[6，11]。

2.3 阿霉素誘導(dǎo)的心肌損傷的早期檢測

心肌損傷的早期檢測對可逆的心肌損傷（2型相關(guān)的心臟功能障礙）或不可逆的心肌損傷（1型相關(guān)的心臟功能障礙）具有實(shí)質(zhì)性影響[12]。已有研究使用不同的心臟成像技術(shù)來測試心臟射血分?jǐn)?shù)，包括2D或3D超聲心動圖、組織多普勒成像和心臟核磁共振成像[13]。最常用的心臟監(jiān)測方法是通過2D超聲心動圖測量心臟射血分?jǐn)?shù)，如果在正常狀態(tài)下檢測出較低的心臟射血分?jǐn)?shù)或者阿霉素治療期間心臟射血分?jǐn)?shù)的無癥狀性降低，則表示存在心肌損傷。2D超聲心動圖檢測亞臨床心肌損傷的敏感性較差。心臟核磁共振成像可以評估心臟收縮期和舒張期功能，并支持心肌直接成像，但是其高成本和缺乏指標(biāo)的有效性限制了其日常使用[13]。同樣的，實(shí)時3D超聲心動圖似乎比常規(guī)2D超聲心動圖有優(yōu)勢，然而，由于成本的原因，其并沒有得到廣泛的應(yīng)用，并嚴(yán)重依賴于高質(zhì)量的圖像和操作人員的專業(yè)知識來實(shí)現(xiàn)上述卓越的功能[14]。因此敏感心臟成像技術(shù)需要納入未來的研究，如心肌代謝（如ATP/磷酸）配合心臟磁共振成像，循環(huán)生物標(biāo)志物與成像模式結(jié)合等，這些都可以作為心臟功能變化的早期檢測手段[15，16]。

2.4 阿霉素誘導(dǎo)的心肌損傷的治療措施

目前許多心臟保護(hù)措施正在被積極研究，以用于治療或預(yù)防阿霉素誘導(dǎo)的心肌損傷，這些措施包括運(yùn)動、高壓氧預(yù)處理、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、鈣通道阻滯劑和β受體阻滯劑等，其中運(yùn)動是能夠明顯減弱阿霉素誘導(dǎo)的心肌損傷的非藥物策略之一[17]。

3 運(yùn)動防治阿霉素誘導(dǎo)的心肌損傷的證據(jù)和機(jī)制

有關(guān)運(yùn)動緩解阿霉素誘導(dǎo)的心肌損傷的研究中，大部分文獻(xiàn)都是動物實(shí)驗(yàn)，研究了不同類型的運(yùn)動對急性或慢性心肌損傷的影響，有關(guān)阿霉素使用之前運(yùn)動干預(yù)的研究比較多，運(yùn)動形式可以分為有氧運(yùn)動（游泳、跑臺和自主轉(zhuǎn)輪）和抗阻運(yùn)動等。還有少部分文獻(xiàn)進(jìn)行了臨床癌癥患者的運(yùn)動干預(yù)研究。我們對以上研究進(jìn)行表格分類歸納，表1是阿霉素使用前運(yùn)動對急性心肌損傷影響的動物研究，表2是阿霉素使用前運(yùn)動對慢性心肌損傷影響的動物研究，表3是阿霉素使用期間或之后運(yùn)動對心肌損傷影響的動物研究。

3.1 阿霉素使用前運(yùn)動對急性心肌損傷影響的動物研究證據(jù)和機(jī)制

關(guān)于阿霉素使用前運(yùn)動對急性心肌損傷影響的動物研究有20篇，如表1所示。大部分采用的跑臺運(yùn)動；另外有7篇是短期運(yùn)動（1～5天），有4篇是中期運(yùn)動（2～3周），有9篇是長期運(yùn)動（8～14周）。

運(yùn)動可以增加心肌抗氧化酶，抑制心肌氧化應(yīng)激，保護(hù)心臟免受ROS的損傷。如阿霉素使用前的短期和長期跑臺運(yùn)動可以導(dǎo)致心臟保護(hù)標(biāo)記物谷胱甘肽（glutathione，GSH）、熱休克蛋白 70（heat shock protein 70，HSP70）、HSP60、HSP72和超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）顯著增加，還可導(dǎo)致心臟損傷標(biāo)記物丙二醛（malonaldehyde，MDA）、肌酸激酶和肌酸磷酸激酶減少[18，21，22，25，37，38]。母體進(jìn)行的運(yùn)動也可以通過增加抗氧化酶調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激增加新生鼠心臟對阿霉素毒性的抗性[34]。

運(yùn)動通過改變心臟肌球蛋白重鏈（myosin heavy chain，MHC）同種型分布來保護(hù)心臟。早期鍛煉可以降低阿霉素誘導(dǎo)的慢性心肌損傷，且這種保護(hù)機(jī)制和α-MHC同種型的上調(diào)以及MHC亞型分布的保存相關(guān)[20，23]。另外，抗阻運(yùn)動也可以產(chǎn)生類似的保護(hù)作用[35]。

運(yùn)動訓(xùn)練通過血管平滑肌松弛保護(hù)心臟，心肌收縮協(xié)調(diào)性增加，增強(qiáng)心肌收縮力，提高左室射血分?jǐn)?shù)，改善心臟自主神經(jīng)功能。如14周的自主轉(zhuǎn)輪運(yùn)動可以減弱與阿霉素使用相關(guān)的血管平滑肌功能障礙，還能維持血管平滑肌在阿霉素使用后的收縮和舒張反應(yīng)[29]。

運(yùn)動通過維持心臟細(xì)胞中的鈣離子穩(wěn)態(tài)來保護(hù)心臟。肌漿網(wǎng)（SR）Ca2+-ATP酶 2a（Serca2a）在調(diào)節(jié)心臟功能方面扮演著重要角色[39]。阿霉素使用之前的短期運(yùn)動可以抵消急性心肌損傷和左心室不良重塑，其機(jī)制與維持心肌細(xì)胞中的鈣離子穩(wěn)態(tài)以及Serca2a的表達(dá)增加有關(guān)[33，40]。

運(yùn)動訓(xùn)練通過減少心肌阿霉素的積累來保護(hù)心臟。中期和長期的運(yùn)動預(yù)處理都可以減少心肌中阿霉素的積累，這種減少與保留的心臟功能相關(guān)，表明運(yùn)動對DOX誘導(dǎo)的損傷的心臟保護(hù)作用可能部分是由于心肌阿霉素積累的減少[27，28，36]。

運(yùn)動訓(xùn)練可以降低阿霉素誘導(dǎo)自噬/溶酶體信號的傳導(dǎo)。阿霉素使用之前的運(yùn)動可以抑制阿霉素誘導(dǎo)的心臟中自噬信號/基因表達(dá)的增加，抑制自噬/溶解系統(tǒng)通路的激活，從而抵抗阿霉素誘導(dǎo)的心肌損傷[30，41]。

運(yùn)動訓(xùn)練可以調(diào)節(jié)心臟能量代謝，調(diào)節(jié)AMPK在心臟組織中的活性。2個月的跑臺運(yùn)動可以改善心臟局部功能和運(yùn)動容量，AMPK-mTOR信號傳導(dǎo)在其中起著重要作用[32]。另外，有氧運(yùn)動可以增加總AMPK活性以及AMPKα同種型和心肌中AMPK的下游靶標(biāo)（ACC;glucose transport-4，GLUT4），減少脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，最終改善心肌能量紊亂[42]。

運(yùn)動訓(xùn)練的有益適應(yīng)與線粒體相關(guān)機(jī)制的調(diào)節(jié)有關(guān)，即控制以及重建心臟線粒體網(wǎng)絡(luò)的能力。在阿霉素治療過程之前和期間進(jìn)行的運(yùn)動會抑制心臟線粒體的細(xì)胞凋亡信號傳導(dǎo)，并調(diào)節(jié)心臟中線粒體動力學(xué)和自噬的改變[43]。急性運(yùn)動也可以保護(hù)心臟線粒體功能障礙，保持線粒體磷酸化能力，減弱阿霉素誘導(dǎo)的對線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔（mitochondrial permeability transition pore，MPTP）開放的耐受性[24]。

運(yùn)動訓(xùn)練通過抑制心肌中凋亡和萎縮蛋白的表達(dá)來緩解心肌損傷。跑臺運(yùn)動能抑制阿霉素誘導(dǎo)的凋亡因子活性的增加，從而保護(hù)心功能[31，41]。短期運(yùn)動可以防止阿霉素誘導(dǎo)的心肌中叉頭轉(zhuǎn)錄因子1（FoxO1）和肌肉環(huán)指蛋白1（Muscle ring finger protein 1，MuRF-1）的增加，還增加過氧化物酶體增殖物受體γ共活化因子-1α（PGC-1α），導(dǎo)致FoxO靶基因的表達(dá)降低。

表1 阿霉素使用前運(yùn)動對急性心肌損傷影響的動物研究

3.2 阿霉素使用前運(yùn)動對慢性心肌損傷影響的動物研究證據(jù)和機(jī)制

目前有4篇關(guān)于運(yùn)動防治阿霉素誘導(dǎo)的慢性心肌損傷的動物研究，如表2所示。其中Hydock等[45]發(fā)現(xiàn)注射阿霉素后，轉(zhuǎn)輪組大鼠的心臟相比安靜組含有更高水平的α-MHC亞型，并且阿霉素注射顯著降低轉(zhuǎn)輪組大鼠的自主轉(zhuǎn)輪距離，這可能是一種心臟保護(hù)反應(yīng)。Marquesaleixo等[47]發(fā)現(xiàn)心臟線粒體的可塑性和適應(yīng)能力可能是運(yùn)動誘發(fā)的心臟保護(hù)機(jī)制，長期有氧運(yùn)動使心肌細(xì)胞線粒體膜及線粒體呼吸鏈逸出形成的活性氧減少，MPTP開放的耐受性降低，使心肌線粒體DNA免受損傷，保護(hù)心肌線粒體的功能結(jié)構(gòu)。Chicco等[44]發(fā)現(xiàn)低強(qiáng)度運(yùn)動緩解了阿霉素誘導(dǎo)的心肌損傷，與降低了凋亡信號通路的活性有關(guān)，也與谷胱甘肽過氧化物酶的增加有關(guān)。Matsuura等[59]發(fā)現(xiàn)6周跑臺運(yùn)動降低了阿霉素引起的動物死亡率，恢復(fù)了血管平滑肌的松弛特性，其機(jī)制可能至少部分是由于恢復(fù)了血管平滑肌松弛的特性，從而減少了周圍血管的阻力和對心臟的壓力。

表2 阿霉素使用前運(yùn)動對慢性心肌損傷影響的動物研究

3.3 阿霉素誘導(dǎo)的心肌損傷后運(yùn)動對心肌損傷影響的動物研究證據(jù)和機(jī)制

目前大部分研究都是運(yùn)動對阿霉素誘導(dǎo)的心肌損傷的的防治研究，阿霉素使用期間和之后的運(yùn)動干預(yù)研究還較少。目前只有3項(xiàng)研究考察了阿霉素使用期間和之后運(yùn)動的影響，如表3所示。其中Hydock等[46]發(fā)現(xiàn)在阿霉素給藥期間和之后的轉(zhuǎn)輪運(yùn)動通過保持最大二尖瓣和主動脈血流速度來防止阿霉素誘導(dǎo)的心臟毒性，與MHC亞型表達(dá)變化有關(guān)。Dolinsky等[40]研究發(fā)現(xiàn)阿霉素可以引起不良的左心室重塑，阿霉素注射之后的運(yùn)動可以部分減弱不良的左心室重塑，其機(jī)制和運(yùn)動訓(xùn)練增加線粒體電子傳遞鏈復(fù)合物以及線粒體融合蛋白1和2有關(guān)，還與Serca2、過氧化物歧化酶的增加有關(guān)。Marquesaleixo等[60]發(fā)現(xiàn)在阿霉素治療過程之前和期間進(jìn)行的有氧運(yùn)動改善線粒體生物能量適應(yīng)性，其機(jī)制可能與部分抑制線粒體氧化應(yīng)激和損傷有關(guān)，如線粒體鏈復(fù)合物1和2升高，對心臟具有保護(hù)作用的Sirt3含量升高。

上述研究表明，阿霉素使用前和使用后，運(yùn)動都可以緩解慢性或急性心肌損傷，我們總結(jié)了以下作用機(jī)制，如圖1所示：運(yùn)動訓(xùn)練增加了心肌抗氧化酶保護(hù)心臟免受ROS的損傷作用；改變MHC同種型分布的變化；使血管平滑肌松弛；維持心臟細(xì)胞中的鈣離子穩(wěn)定；減少心肌阿霉素積累；降低阿霉素誘導(dǎo)的自噬/溶酶體信號的傳導(dǎo)；調(diào)節(jié)心肌能量代謝；改善線粒體功能障礙、抑制心肌中萎縮蛋白的表達(dá)和抑制凋亡因子的活性。

表3 阿霉素使用期間或之后運(yùn)動對心肌損傷影響的動物研究

圖1 運(yùn)動緩解阿霉素誘導(dǎo)的心肌損傷機(jī)制圖

3.4 運(yùn)動防治阿霉素誘導(dǎo)的心肌損傷的臨床研究證據(jù)

除動物研究外，也有一些關(guān)于運(yùn)動防治阿霉素誘導(dǎo)的心肌損傷的臨床研究。其中阿霉素治療前的運(yùn)動干預(yù)可以預(yù)防阿霉素治療過程中誘導(dǎo)的心肌損傷。有研究發(fā)現(xiàn)每次阿霉素治療前24小時進(jìn)行的運(yùn)動訓(xùn)練對臨床心臟損傷的標(biāo)志物沒有影響，但對乳腺癌患者的血流動力學(xué)、肌肉骨骼癥狀、情緒和體重具有積極的全身作用，可以減輕乳腺癌患者的癥狀[48]。在阿霉素治療之前24小時進(jìn)行的跑步運(yùn)動對心臟提供了保護(hù)作用，包括減弱氨基末端腦鈉尿肽（NT-proBNP）的釋放和增加收縮功能[49]。

也有臨床研究表明阿霉素治療過程中的運(yùn)動干預(yù)能緩解阿霉素誘導(dǎo)的心肌損傷。心血管事件是非轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者過早發(fā)病和死亡的主要原因，乳腺癌患者經(jīng)常運(yùn)動可以降低死亡率[50]。有研究對2973名患有非轉(zhuǎn)移性乳腺癌的女性進(jìn)行了6年的跟蹤調(diào)查，發(fā)現(xiàn)其心血管事件的發(fā)生率隨著活動水平的增加而降低，遵循癌癥運(yùn)動指南并且運(yùn)動代謝當(dāng)量（metabolic equivalent，MET）≥9 MET/小時/周的心血管事件相比每周運(yùn)動＜9 MET/小時/周的人減少了23%[51]。有研究對20名接受阿霉素治療的早期乳腺癌婦女進(jìn)行有氧運(yùn)動干預(yù)，發(fā)現(xiàn)有氧運(yùn)動可以改善癌癥的副作用和患者的心肺能力[52]。中等強(qiáng)度運(yùn)動不僅可以維持，而且可以顯著改善接受化療的女性的有氧運(yùn)動能力和肌肉力量[53]。重要的是，在女性癌癥患者接受化療期間，包括高強(qiáng)度有氧間歇訓(xùn)練在內(nèi)的監(jiān)督式有氧訓(xùn)練計劃是安全的（且耐受性相對較好）[54]。

阿霉素藥物治療的兒童癌癥患者也存在心肌病的風(fēng)險，有研究評估了兒童癌癥患者在12周運(yùn)動干預(yù)前后的身體組成、力量和心肺適應(yīng)性，發(fā)現(xiàn)運(yùn)動訓(xùn)練也可以提高兒童癌癥患者的運(yùn)動能力[55]。

上述證據(jù)支持運(yùn)動是預(yù)防或治療DOX誘導(dǎo)的心臟損傷的有效策略。應(yīng)該鼓勵乳腺癌、兒童癌癥等患者定期運(yùn)動，因?yàn)檫\(yùn)動已證實(shí)可以改善癌癥相關(guān)的疲勞、心肺能力、身體健康和生活質(zhì)量[56]。

4 運(yùn)動防治阿霉素誘導(dǎo)的心肌損傷的問題和未來方向

4.1 運(yùn)動是否會影響阿霉素藥物化療的效果

雖然運(yùn)動可以緩解阿霉素藥物導(dǎo)致的心肌損傷，但也要考慮運(yùn)動是否會影響阿霉素藥物化療的效果。在動物研究中，Parry等[57]發(fā)現(xiàn)阿霉素治療后的耐力運(yùn)動對阿霉素抗腫瘤功效沒有影響，且運(yùn)動可以保持心臟功能，并減少心室中阿霉素積聚，其機(jī)制與上調(diào)心室中多藥耐藥蛋白（ multidrug resistance protein，MRP）的表達(dá)有關(guān)。臨床研究也表明適當(dāng)?shù)捏w育活動是減少乳腺癌幸存者死亡和乳腺癌事件的重要干預(yù)措施，并且不會降低阿霉素的抗腫瘤功效[58]。目前的動物研究和臨床研究結(jié)果均表明運(yùn)動在緩解阿霉素導(dǎo)致的心肌損傷的同時，不會影響阿霉素藥物化療的效果。今后應(yīng)通過更多的臨床研究來驗(yàn)證，如其他的運(yùn)動方案或者不同癌癥患者。

4.2 不同運(yùn)動處方的問題

目前，防治阿霉素誘發(fā)的心臟損傷的最合適和有效的運(yùn)動處方是未知的，因此對不同運(yùn)動處方的比較分析是有意義的。如有研究發(fā)現(xiàn)短期有氧運(yùn)動可以緩解阿霉素誘導(dǎo)的心臟功能障礙，這種短期的運(yùn)動干預(yù)比較有吸引力，因?yàn)闀r間比較短，比較容易執(zhí)行。也有研究發(fā)現(xiàn)長時間的有氧運(yùn)動也能緩解阿霉素誘導(dǎo)的心肌損傷，但與短期有氧運(yùn)動相比效果如何尚不清楚。另外，有氧運(yùn)動或者無氧運(yùn)動方式的相關(guān)研究均表明其可以防止阿霉素誘導(dǎo)的心肌損傷，包括跑步、轉(zhuǎn)輪、游泳和爬梯，但這些運(yùn)動方式的防治效果是否有差異還需要進(jìn)一步研究。我們最終的目標(biāo)是將運(yùn)動與癌癥治療結(jié)合在一起，并尋找適合癌癥患者的最佳運(yùn)動方式，因此未來的研究還應(yīng)著重于確定運(yùn)動保護(hù)心臟損傷的最佳運(yùn)動強(qiáng)度和時間，以及比較不同運(yùn)動形式的保護(hù)效果。

4.3 動物研究向人體的轉(zhuǎn)化

關(guān)于運(yùn)動防治阿霉素引起的心臟損傷的研究主要集中在動物研究，臨床相關(guān)研究相對較少。根據(jù)動物研究的結(jié)果，我們總結(jié)了運(yùn)動防治心肌損傷的機(jī)制（圖1），包括有氧運(yùn)動抑制氧化應(yīng)激、調(diào)節(jié)能量代謝等，但這些機(jī)制是否也可適用于人類，需要更多的臨床研究確認(rèn)。另外，由于大部分研究使用的嚙齒類動物模型，故運(yùn)動方法僅限于跑步、轉(zhuǎn)輪、游泳和爬梯。但在臨床研究中，大部分是跑步運(yùn)動，還有一部分間歇有氧運(yùn)動，均能有效降低癌癥患者的心血管事件。跑臺運(yùn)動方式對于動物模型和癌癥患者均適用；癌癥患者無法進(jìn)行轉(zhuǎn)輪運(yùn)動，但是癌癥患者的間歇運(yùn)動可能與轉(zhuǎn)輪運(yùn)動有一定的相似之處，如可以根據(jù)自身情況調(diào)整運(yùn)動強(qiáng)度，在較低的強(qiáng)度和較高的強(qiáng)度中切換。另外，癌癥患者心肺能力比較差，容易疲勞，不太適合進(jìn)行游泳和爬梯等大強(qiáng)度運(yùn)動。因此我們要根據(jù)癌癥患者的身體情況和個人喜好選擇適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動方式。

動物研究表明阿霉素使用前長時間的有氧運(yùn)動可以緩解阿霉素帶來的心肌損傷。但我們需要考慮到臨床癌癥患者的現(xiàn)實(shí)情況，癌癥患者從確診到開始使用藥物化療的時間很短，不足以進(jìn)行長時間運(yùn)動；另外，癌癥患者不止化療一次，周期比較長，還要考慮到后續(xù)化療過程和化療之后造成的心肌損傷。因此，還需要進(jìn)行更多的阿霉素治療期間或治療后的運(yùn)動干預(yù)研究。

4.4 運(yùn)動在防治心肌損傷過程中的安全性問題

盡管運(yùn)動對心臟保護(hù)益處得到很好的驗(yàn)證，但運(yùn)動中仍然存在一定的風(fēng)險，尤其是長時間較大強(qiáng)度的運(yùn)動，強(qiáng)度較小的運(yùn)動可以很大程度上降低風(fēng)險。不管疾病狀況和運(yùn)動效果如何，重要的是要考慮運(yùn)動的安全性。如在癌癥患者中，我們要考慮患者的心血管風(fēng)險因素（如年齡、高血壓、血脂異常）和生理狀態(tài)（如疲勞、運(yùn)動耐受性），癌癥患者可能病情太重，無法堅持規(guī)定的運(yùn)動劑量，甚至?xí)霈F(xiàn)不良的運(yùn)動反應(yīng)，可能會減弱運(yùn)動的益處。另外，因?yàn)閮和┌Y幸存者和成年癌癥幸存者在相對壽命、阿霉素使用量、心肌損傷程度和運(yùn)動耐受性方面也不同，今后應(yīng)分開研究兒童和成人癌癥幸存者的運(yùn)動效果。

5 結(jié)論

本文概述了阿霉素誘導(dǎo)的心肌損傷的性質(zhì)和機(jī)制，并列出支持運(yùn)動緩解阿霉素誘導(dǎo)的急性或慢性心肌損傷的動物研究和臨床研究證據(jù)，提出運(yùn)動治療阿霉素誘導(dǎo)的心肌損傷的保護(hù)機(jī)制，包括增加了心肌抗氧化酶、改變MHC同種型分布的變化、使血管平滑肌松弛、維持心臟細(xì)胞中的鈣處理、減少心肌阿霉素積累、降低阿霉素誘導(dǎo)的自噬/溶酶體信號的傳導(dǎo)、調(diào)節(jié)心肌能量代謝、改善線粒體功能障礙、抑制心肌中萎縮蛋白的表達(dá)和抑制凋亡因子的活性。今后應(yīng)該著重于確定運(yùn)動保護(hù)心臟損傷的最佳運(yùn)動強(qiáng)度和時間，比較不同運(yùn)動形式的保護(hù)效果；進(jìn)行更多的臨床研究；進(jìn)行更多的阿霉素治療期間或治療后的運(yùn)動干預(yù)研究；注重癌癥患者運(yùn)動的安全性。