下丘腦神經(jīng)元錯構瘤臨床研究進展*

齊洪武，喬 民，劉巖松，曾維俊

解放軍白求恩國際和平醫(yī)院神經(jīng)外科(石家莊 050082)

1下丘腦神經(jīng)元錯構瘤(Hypothalamic neuronal hamartoma，HNH)的流行病學錯構瘤并不是真正意義上的腫瘤，是指機體的某些器官在組織發(fā)育的進程中出現(xiàn)不正常的排列和組合，形成的畸形與腫瘤相似，并緩慢增長，很少發(fā)生惡變。顱內(nèi)的錯構瘤大部分居于下丘腦，甚少出現(xiàn)于其他部位。Le Marquand和Russell在1934年最先報道HNH是先天腦組織發(fā)育畸形，大多數(shù)是在嬰幼兒和兒童期發(fā)病。Diaz等提出胚胎在母體妊娠的第5～6周發(fā)生下丘腦神經(jīng)元錯位導致HNH。Boyko等報道發(fā)病率為1/100000～1/50000；Brandberg等報道發(fā)病率為1/200000。Nguyen等[1]對已發(fā)表文獻中的277例HNH患者進行總結，發(fā)病年齡平均2.49歲，男女性別比例為1.13：1。羅世琪等[2]對214例手術治療的HNH患者進行了報道，男女性別比例為1.52：1，表現(xiàn)有性早熟者占53.7%，平均發(fā)病年齡為1.47歲；表現(xiàn)有癡笑性癲癇者占44.9%，平均發(fā)病年齡為2.18歲。

2 HNH的病因及病理HNH是神經(jīng)管發(fā)育過程中出現(xiàn)閉合不全，造成異位腫塊在正常組織中形成，大致在妊娠期的第5～6周發(fā)生。對錯構瘤組織內(nèi)的細胞進行免疫組化檢測，結果發(fā)現(xiàn)多數(shù)細胞對微管相關蛋白-2抗體(MAP-2)呈強陽性反應，而MAP-2是神經(jīng)元特異性的，由此可證實HNH本質(zhì)是異位存在的腦組織。HNH其內(nèi)有各種神經(jīng)元不規(guī)則分布，這些神經(jīng)元分化良好且形態(tài)各異，在纖維基質(zhì)間散布有神經(jīng)節(jié)細胞和星形細胞。

HNH導致性早熟可能的機制為：①對HNH的病理分析、免疫熒光分析得以證實，異位的促性腺激素釋放激素(GnRH)神經(jīng)元存在于HNH中。有研究對青春期前性早熟臨床癥狀的HNH患者行手術治療，術后病理免疫組化檢測發(fā)現(xiàn)GnRH抗體出現(xiàn)不同水平的陽性反應，說明這些細胞具備分泌GnRH的潛在能力，成為獨立而不受中樞調(diào)控的神經(jīng)內(nèi)分泌單元。②HNH內(nèi)的神經(jīng)元與灰結節(jié)通過軸突進行銜接，并能夠釋放GnRH分泌物質(zhì)進入到垂體門脈系統(tǒng)，直接影響下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸，使性激素分泌過度，作用于靶器官引起性早熟。③HNH患者在癡笑性癲癇臨床發(fā)作時，實驗室檢驗發(fā)現(xiàn)生長激素(GH)、17-β雌二醇(Estradiol-17β)和促性腺激素(Gn) 血清濃度瞬態(tài)增高，遠遠大于正常值。

HNH神經(jīng)元變性、電生理異常活動對鄰近間腦的干擾是引起癲癇的可能機制。在HNH病例中，對臨床癥狀表現(xiàn)為頑固性癲癇患者進行了手術干預，術后病理檢查中不僅發(fā)現(xiàn)神經(jīng)節(jié)細胞，還有大型變性神經(jīng)元，說明變性神經(jīng)元對于癲癇的產(chǎn)生機制具有關鍵作用。目前認為HNH以下丘腦為核心與大腦皮質(zhì)、丘腦、腦干等建立了傳出和傳入信號的網(wǎng)絡鏈接，當腫瘤侵及間腦尤其是侵犯乳頭體及毗鄰結構，搭載乳頭體腦蓋束和乳頭體丘腦束，形成了促進癲癇傳導的皮層下環(huán)路。Usami等[3]對癡笑性癲癇表現(xiàn)的HNH患者發(fā)作時進行了電生理監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)扣帶回有癇樣放電，此種放電極有可能是通過皮層下環(huán)路播散到丘腦前核，途經(jīng)內(nèi)囊抵達海馬及扣帶回 (Papez環(huán)路)誘導癲癇的發(fā)作。此外異常的神經(jīng)肽分泌亦可能誘發(fā)癲癇。

研究發(fā)現(xiàn)HNH患者癡笑性癲癇發(fā)作時，SPECT檢查可見下丘腦區(qū)域、丘腦的血流量明顯增加。深部電極植入HNH行電刺激，可誘發(fā)癡笑性癲癇的發(fā)作。而當癡笑性癲癇發(fā)作時，顱內(nèi)深部電極可探測到HNH有同步的癇樣放電。Wellmer等[4]應用立體定向技術植入深部電極進行動態(tài)腦電圖監(jiān)測，亦證實癡笑性癲癇與HNH異常放電關系緊密，繼發(fā)性癲癇灶誘發(fā)導致癲癇大發(fā)作。另有SPECT和PET研究發(fā)現(xiàn)下丘腦及錯構瘤在發(fā)作期均有高灌注表現(xiàn)，而大腦皮層卻無高灌注表現(xiàn)。

HNH在顯微鏡下可見正常的神經(jīng)元以及正常的膠質(zhì)細胞。在電鏡下可見不同成熟階段的神經(jīng)細胞和細胞突起，這些結構內(nèi)富含圓形透明的神經(jīng)分泌小泡、亦含有一小部分的分泌顆粒。腫瘤間質(zhì)是神經(jīng)氈(Neuropil)形式存在，并分散點綴著神經(jīng)突觸，興奮性的神經(jīng)遞質(zhì)堆積于突觸前末梢。這些結構特點是HNH患者發(fā)病的形態(tài)學根基。Beggs等[5]對臨床癥狀表現(xiàn)為難治性癲癇的7例HNH手術患者進行了電子顯微鏡下病理組織分析，在重組連貫性的切片中發(fā)現(xiàn)大型神經(jīng)元和小型神經(jīng)元的游離核糖體、虎斑小體以及細胞核均具有明顯差別。Wu等[6]對手術切除即刻獲得的人體HNH組織單個細胞進行了檢測，采用標準膜片鉗電生理技術聯(lián)合組織化學的方法，發(fā)現(xiàn)90%以上的游離HNH細胞小胞體(6-9 μm)，對神經(jīng)元標記物(NeuN)以及谷氨酸脫羧酶(GAD)均具有免疫反應性，但對膠質(zhì)原纖維酸性蛋白無免疫反應性。單個游離細胞以及完整HNH切片的全細胞電流鉗記錄均得到了典型的神經(jīng)元去極化電流、超極化電流。研究證實具有成簇小的γ-氨基丁酸能神經(jīng)元是誘發(fā)癲癇相關的普遍結構特性。

大多HNH患者除錯構瘤外無其他的異常發(fā)育。Pallister-Hall綜合征除HNH以外，伴發(fā)其他異常發(fā)育，是常染色體顯性的一種疾病?；颊甙榘l(fā)多指(趾)、會厭裂、喉裂和肛門先天閉鎖等異常，病因是居于7號常染色體的p13位點Gli3基因發(fā)生突變。

3 HNH的臨床表現(xiàn)HNH患者主要臨床表現(xiàn)為青春期前性早熟(Precocious puberty)及癡笑性癲癇(Gelastic epilepsy)、以及其他類型癲癇、行為異常。

青春期前性早熟表現(xiàn)為嬰幼兒期生長發(fā)育速度增快，與同齡相比身高和體重明顯增高，隨年齡增長較早出現(xiàn)第二性征的發(fā)育，而喪失了身高繼續(xù)增長的潛力致最終矮小身高。內(nèi)分泌檢查血清黃體生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)、睪酮(T)和雌二醇(E2)水平升高。

癡笑性癲癇是HNH最主要的臨床表現(xiàn)。人類平時正常的發(fā)笑，笑前、笑后均有微笑，且無語言功能障礙，是腦內(nèi)多結構協(xié)同作用的結果，涉及大腦額葉新皮質(zhì)、顳葉底面、顳葉新皮質(zhì)、嗅覺和視覺及聽覺相關皮質(zhì)、邊緣系統(tǒng)的扣帶回、腦干等。上述任一結構出現(xiàn)異常病變均可造成病理性的笑和哭。癡笑性癲癇的診斷標準：①出現(xiàn)沒有誘因、反復發(fā)作刻板的癡笑，每日發(fā)作可達數(shù)十次，發(fā)作時沒有意識喪失，持續(xù)幾秒或幾十秒后突然停止。②常伴有其他類型癲癇發(fā)作形式，如局限性發(fā)作、強直陣攣性發(fā)作、跌倒發(fā)作、復雜部分性發(fā)作，甚至頑固性癲癇大發(fā)作。③在發(fā)作期和發(fā)作間期的EEG均有癇樣放電，這種發(fā)作沒有其他疾病能解釋。

癡笑性癲癇多在兒童時期發(fā)作，隨著年齡增長其發(fā)作頻率增多、發(fā)作延續(xù)時間增長。病情逐漸發(fā)展，幾乎全部的患兒在4～10歲間出現(xiàn)其他類型的癲癇發(fā)作。這些繼發(fā)性癲癇極為嚴重，藥物治療效果不佳，隨病情發(fā)展可演變?yōu)閲乐氐陌d癇腦病。也可以同時伴隨行為異常和智力障礙癥狀。

研究發(fā)現(xiàn)：①HNH患者的精神行為及認知能力，與是否出現(xiàn)癲癇發(fā)作呈正相關，且隨著癲癇發(fā)作的變化程度、發(fā)作間期異常腦電圖的進展而逐漸嚴重。智商測試結果提示HNH患者智力低下。②成年后發(fā)病的HNH患者認知水平以及精神行為癥狀較輕，可能是由于此類患者成年后癲癇發(fā)作癥狀相對較輕。而兒童期即發(fā)病的患者癲癇發(fā)作不斷進展，不斷損害尚未發(fā)育完全的大腦，最終導致發(fā)展為癲癇腦病。③對于同年齡組患者，癲癇發(fā)作的影響因素包括HNH的大小(小于或大于10 mm)、位于下丘腦區(qū)的位置(灰結節(jié)或乳頭體)、和下丘腦的結構關系(根據(jù)Valdueza分型有蒂型或無蒂型)、是否形成下丘腦移位等，而這些綜合因素在一定程度上又影響了患者的認知和精神行為。

4 HNH的分型根據(jù)HNH的生長方式和部位有幾種分型的方法。Arita對HNH進行分型(1999)：①下丘腦旁型。病變主要位于下丘腦底部，附著于乳頭體和(或)垂體柄的后方，上緣未累及三腦室底，主體可進入腳間池，下緣甚至可達橋前池。此型主要癥狀為青春期前性早熟，很少伴有癡笑性癲癇及其他形式癲癇的發(fā)作。②下丘腦內(nèi)型。病變廣泛累及三腦室壁，沿垂體柄水平向上生長可使三腦室底部抬高，向下侵犯伸入腳間池。此型均伴有神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀，包括癡笑性癲癇及其他形式癲癇、智能減退及精神行為異常，青春期前性早熟少見。Valdueza等將HNH分為2種類型：①Ⅰ型病變較小，與下丘腦通過蒂相附著。主要臨床表現(xiàn)為青春期前性早熟。②Ⅱ型病變相對較大，與下丘腦無蒂附著。主要臨床表現(xiàn)為癲癇。Delalande等根據(jù)總結HNH的手術資料，提出4種分類法：①Ⅰ型病變水平嵌入下丘腦平面，且完全居于單側(cè)，可采用經(jīng)翼點入路手術。②Ⅱ型病變垂直侵入三腦室內(nèi)，累及三腦室壁?？缮窠?jīng)導航內(nèi)鏡下切除腦室內(nèi)病變。③Ⅲ型病變是Ⅰ型和Ⅱ型病變的結合體，可先常規(guī)行導航內(nèi)鏡腦室內(nèi)入路切斷Ⅱ型病變，再經(jīng)翼點入路手術切除殘留的Ⅰ型病變。④Ⅳ型病變?yōu)榫薮笮?，各種手術入路均難以全部切除。Regis等將HNH分為6種類型：①Ⅰ型病變體積小，主要位于下丘腦內(nèi)。②Ⅱ型病變主要位于三腦室內(nèi)。③Ⅲ型病變侵犯三腦室底，可波及乳頭體及穹隆。④Ⅳ型病變位于腳間窩且無蒂。⑤Ⅴ型病變有蒂且與下丘腦相連。⑥Ⅵ型病變?yōu)榫薮笮?。羅世祺等[2]通過總結分析診治過的214例HNH，提出新的分型：①Ⅰ型及Ⅱ型的病變均位于下丘腦的下方、腳間池內(nèi)，三腦室底部無明顯受壓，Ⅰ型病變與下丘腦附著面小，與下丘腦之間有較窄的蒂相連。②Ⅱ型病變與下丘腦的附著面寬大，其基底寬且與下丘腦之間無蒂連接。③Ⅲ型病變騎跨于三腦室底，壓迫三腦室底部使其明顯變形。④Ⅳ型病變完全位于三腦室底和三腦室內(nèi)，病變最大直徑多在1.0 cm左右。

5 HNH的影像學特征HNH典型的CT表現(xiàn)是顱腦中線附近(三腦室下方、鞍上池、垂體柄后方、腳間池等部位)可見圓形或類圓形等密度占位病變。因HNH結構是正常腦組織，血腦屏障正常，所以增強掃描無明顯強化。病變與周邊腦組織界限清晰，體積較大的病變可擠壓三腦室底部并使之變形，甚至突入三腦室內(nèi)，而病變直徑小于0.5 cm常易漏診。

MR被認為是HNH的首選檢查，可定位定性診斷，為術前制定手術計劃、評估術中風險及判斷預后提供極其有力的依據(jù)。其多方位成像可顯示病變的特性、大小、邊界、病變與周邊組織結構關系等，尤其MR冠狀位和矢狀位掃描能清晰展現(xiàn)HNH的形態(tài)、其與鄰近垂體柄和乳頭體的位置關系及侵犯程度。MR對直徑小于0.5 cm的HNH亦可有效檢出。如HNH合并其他的發(fā)育異常, 高分辨率的MR均可一并發(fā)現(xiàn)，如大腦半球發(fā)育不良、腦積水、小腦蚓部缺如、胼胝體缺如、灰質(zhì)異位、視隔發(fā)育不全、蛛網(wǎng)膜囊腫、微小腦回畸形等。

HNH特征性的MR表現(xiàn)是鞍上區(qū)圓形或類圓形腫物，部分病變有“蒂”或呈寬基底，腫物信號均勻、邊界清晰，可侵及三腦室底部或乳頭體和灰結節(jié)。增強后病變無強化。T1像上和大腦皮質(zhì)信號相似，而T2像上則表現(xiàn)為等或稍高信號。這種表現(xiàn)原因可能為：①與腫瘤內(nèi)的軸索髓鞘形成有關。②由于瘤體內(nèi)細胞種類和瘤體與下丘腦連接區(qū)域成分的不同。③與腫瘤內(nèi)的組織成分壞死、脂肪或鈣化有關。有研究對HNH和正常腦組織進行了MR質(zhì)子波譜成像對比分析，發(fā)現(xiàn)瘤體內(nèi)的氮-乙酰天門冬氨酸(N-acetyl aspartate，NAA)濃度降低，提示瘤體內(nèi)神經(jīng)元密度減少。肌醇(Myoinositol，MI)濃度增加，提示瘤體內(nèi)神經(jīng)膠質(zhì)細胞增多。而谷氨酸鹽、肌酸、及膽堿的濃度無明顯改變。

影像學需與以下幾種疾病進行鑒別：顱咽管瘤、視路膠質(zhì)瘤、下丘腦膠質(zhì)瘤、鞍上池生殖細胞瘤、神經(jīng)節(jié)膠質(zhì)瘤等，這些疾病臨床上缺乏青春期前性早熟、癡笑性癲癇等特征表現(xiàn)，且瘤體進行性增大，增強MR后均可見不同程度的強化。

6 HNH的治療方案繼發(fā)于HNH的單純性早熟，可以長期應用促性腺激素類似物(GnRHa)，如注射用醋酸曲普瑞林(商品名達菲林)。治療目的是抑制性早熟癥狀和防止骨骺早閉而導致身材矮小，GnRHa可抑制LH及FSH的分泌，進而反饋抑制下丘腦-垂體-性腺軸，但需持續(xù)用藥至病人青春期，費用昂貴。中醫(yī)應用相火學說治療兒童性早熟有一定的效果[7]。目前認為早期手術是最佳治療方案。

癡笑性癲癇發(fā)作與腦電圖的異常呈現(xiàn)同步變化，包括繼發(fā)性癲癇癥狀的單純藥物治療均難以有效控制。各種HNH的非藥物治療(如手術切除、熱毀損及射頻毀損等)效果良好，癲癇發(fā)作的臨床癥狀得到改善、異常腦電圖亦同時逐漸減少。去除HNH原發(fā)病灶的持續(xù)影響，能有效消除及減少繼發(fā)癲癇灶演化成為獨立病灶的可能，而單純定位皮層的致癇灶行手術切除并不能改善臨床癥狀。

HNH常用手術入路為額下入路、經(jīng)終板入路、顳下入路、翼點入路及經(jīng)胼胝體入路等。Palmini等[8]認為應根據(jù)病變與視束平面的關系決定手術方法的選擇，如HNH位于視束平面以上，宜采用經(jīng)胼胝體入路，而位于視束平面以下則可采用翼點入路。經(jīng)胼胝體入路提供了抵達三腦室前部的直捷的垂直通道，腦室內(nèi)病變清晰可見，該入路的局限性在于對穹窿操作有導致記憶障礙的風險。應用翼點和顳下聯(lián)合入路可充分利用解剖間隙顯露顱底結構，在直視下切除鞍區(qū)、下丘腦區(qū)、腦干腹側(cè)及小腦幕下的腫瘤。巨大腫瘤可經(jīng)翼點入路切除腫瘤的前部，巖斜區(qū)的腫瘤適于經(jīng)顳下入路切除，必要時可切除部分顳葉切開小腦幕，即使腦橋腹側(cè)腫瘤也能在直視下切除[9]。多模態(tài)神經(jīng)導航融合能夠在術前提供全面的影像學資料和信息，對合理設計手術入路和切口、預判大腦的功能結構提供精確指導，增加了手術的安全性。如腫瘤位置深在，應用神經(jīng)內(nèi)鏡輔助有助于保護重要結構和全切腫瘤。單純內(nèi)鏡下病灶切除適用于三腦室內(nèi)的錯構瘤[10]。作為一種微侵襲入路，內(nèi)鏡下經(jīng)鼻入路手術具有巨大潛力，但是目前使用這種入路切除HNH的經(jīng)驗有限[11]。

HNH具有內(nèi)源性致癇性，因此只要切斷病變與下丘腦的聯(lián)系并解除可能存在的視神經(jīng)受壓，即可達到手術目的。對于沒有明顯占位效應的病變，只要應用立體定向技術對病變進行毀損，即可達到治療效果。Buckley等[12]采用SPECT與MR圖像融合技術發(fā)現(xiàn)下丘腦與錯構瘤間的過度灌注區(qū)域，認為此區(qū)域可能是癲癇傳導的關鍵區(qū)域，對該區(qū)域進行射頻毀損獲得了良好的臨床療效。

立體定向放射外科的發(fā)展為HNH提供了新的治療途徑，伽瑪?shù)吨委焹?yōu)勢在于并發(fā)癥少、幼兒亦可安全接受治療、費用相對較低[13]。對于體積較小、術后殘留的HNH患者，伽瑪?shù)犊勺鳛槭走x，而其他手術禁忌或不愿手術治療的患者也可考慮行伽瑪?shù)吨委?。因為伽瑪?shù)吨委熀笃鹦r間較長, 所以對于那些癲癇發(fā)作頻繁、已有嚴重認知障礙及行為異常、錯構瘤體積較大的患者應首選手術治療。伽瑪?shù)对诒ＷC安全的前提下盡量提高邊緣劑量至16Gy左右可獲得較好的治療效果[14]。

HNH內(nèi)植入放射性125I粒子進行內(nèi)放射治療、植入迷走神經(jīng)刺激器等治療目前臨床亦有開展，但遠期效果尚未得到證實。