尿毒癥性皮膚瘙癢癥治療的研究進(jìn)展

葛儉儉 陳利群

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 重慶 400016）

尿毒癥性皮膚瘙癢癥（Uremic Pruritus，UP）是血液透析患者常見(jiàn)并發(fā)癥之一。一項(xiàng)包含了17個(gè)國(guó)家的大規(guī)模流行病學(xué)研究[1]顯示，2012～2015年UP患者占透析患者比率約為69%。UP與患者生活質(zhì)量大幅下降、抑郁狀態(tài)、睡眠質(zhì)量降低和死亡率升高密切相關(guān)。UP為多種因素共同作用的結(jié)果，目前提出的相關(guān)假說(shuō)主要包括皮膚干燥癥、尿毒癥毒素蓄積、免疫炎癥假說(shuō)、透析前β2微球蛋白水平升高、鈣磷等離子紊亂、高水平的甲狀旁腺激素及與UP發(fā)生相關(guān)的常見(jiàn)并發(fā)癥，包括糖尿病、病毒性肝炎、內(nèi)分泌紊亂、軀體神經(jīng)病變等。也有學(xué)者提出尿毒癥患者血中組胺、阿片樣物質(zhì)、糖基化終產(chǎn)物水平的升高，必需脂肪酸的缺乏以及透析過(guò)程均有可能導(dǎo)致尿毒癥患者皮膚瘙癢的發(fā)生。

目前UP潛在的病理生理機(jī)制仍不清楚，且患者的個(gè)體化差異大，UP治療效果不理想，故對(duì)UP的治療目前無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)方案。以下從局部外用藥物、系統(tǒng)治療藥物、優(yōu)化透析充分性、光療法、中醫(yī)藥治療、手術(shù)治療和其他治療7個(gè)方面對(duì)已提出的UP治療方法做一綜述。

1 局部外用藥物

皮膚潤(rùn)滑劑主要通過(guò)保濕作用減輕患者的皮膚干燥從而緩解瘙癢，每天外用2～4次潤(rùn)膚劑或嬰兒油可緩解UP，提高患者的生活質(zhì)量，目前推薦皮膚潤(rùn)滑劑作為一線藥物使用。辣椒辣素可減少神經(jīng)末梢類阿片樣物質(zhì)的累積緩解瘙癢。研究顯示[2]，0.025%～0.030%辣椒辣素軟膏（2～4次 /d）對(duì) UP有效，除了引起燒灼樣疼痛外，無(wú)嚴(yán)重毒副作用，建議用于局部瘙癢患者。他克莫司臨床上主要用于治療特異性皮炎所致的瘙癢和皮疹，一項(xiàng)前瞻性研究顯示[3]，25名合并UP的透析患者使用他克莫司軟膏治療6周后瘙癢癥狀明顯改善，但考慮其增加皮膚癌、淋巴瘤風(fēng)險(xiǎn)，僅建議適用于頑固性UP患者，且使用時(shí)間最長(zhǎng)不超過(guò)6周。研究[2]證實(shí)每天使用2次1%普莫卡因洗液，4周后UP患者瘙癢癥狀會(huì)得到緩解，普莫卡因?yàn)榫致樗幬?，其作用機(jī)制可能為疼痛與瘙癢傳導(dǎo)途徑存在相似點(diǎn)，故有鎮(zhèn)痛、止癢效果。此外，有報(bào)道稱使用一種含高濃度γ-亞麻酸和必需脂肪酸的軟膏可以使重度UP患者瘙癢癥狀緩解，其機(jī)制可能與γ-亞麻酸的抗炎作用有關(guān)[3]。

2 系統(tǒng)治療藥物

2.1 抗組胺藥物 氯雷他定、阿司咪唑、西替利嗪、氯苯那敏（撲爾敏）、酮替芬等為目前臨床上常用的治療皮膚瘙癢的抗組胺藥物，但它們對(duì)UP的治療效果并不明顯，而最近一篇研究顯示[4]，地氯雷他定治療UP的效果優(yōu)于加巴噴丁，且患者對(duì)地氯雷他定有更好的耐受性。

2.2 抗癲癇藥 加巴噴丁和普瑞巴林作為治療神經(jīng)痛和抗癲癇藥物，其緩解UP機(jī)制可能為疼痛和瘙癢的神經(jīng)傳導(dǎo)中存在相似點(diǎn)。近期一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[5]納入了54名并發(fā)UP的透析患者，結(jié)果顯示加巴噴丁組患者瘙癢緩解率明顯高于安慰劑組，且當(dāng)加巴噴丁用量為100 mg/d（每周3次）時(shí)患者瘙癢緩解率最高，但嗜睡、頭暈、乏力為其常見(jiàn)副作用。Khan等[6]的縱向觀察性研究表明，難治性UP患者于透析后服用75 mg普瑞巴林，42 d時(shí)患者的瘙癢癥狀可顯著緩解，其不良反應(yīng)與加巴噴丁相似，普瑞巴林更適合于對(duì)局部保濕霜和抗組胺藥無(wú)效的難治性UP患者。

2.3 白三烯受體拮抗劑 孟魯司特鈉臨床常用于過(guò)敏性皮炎、特發(fā)性蕁麻疹等的治療，其緩解瘙癢的機(jī)制可能與其抗炎作用有關(guān)。Mahmudpour等[7]進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)納入了80例皮膚瘙癢的透析患者，隨機(jī)分為孟魯司特鈉組和安慰劑組，分別每天服用10 mg孟魯司特鈉和安慰劑，持續(xù)時(shí)間1個(gè)月，結(jié)果顯示孟魯司特鈉組瘙癢視覺(jué)模擬評(píng)分（VAS）顯著低于安慰劑組，且C反應(yīng)蛋白平均值較安慰劑組也明顯降低，提示孟魯司特鈉可在一定程度上緩解UP癥狀。

2.4 口服藥用炭 藥用炭屬于廣譜的吸附劑，它可通過(guò)對(duì)尿毒癥毒素的有效吸附，減輕毒素蓄積從而緩解皮膚瘙癢。有研究[8]顯示維持性血液透析患者經(jīng)口服藥用炭治療后，血清肌酐、尿素、尿酸等水平均顯著下降，皮膚瘙癢的有效緩解率為71.43%。

2.5 阿片受體拮抗劑/激動(dòng)劑 由于UP發(fā)病可能和內(nèi)源性阿片肽有關(guān)，故嘗試使用阿片受體拮抗劑治療UP。納曲酮為非選擇性阿片受體拮抗劑，然而有兩個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[9]結(jié)果顯示納曲酮對(duì)UP治療無(wú)效，且不良反應(yīng)較多，主要為惡心和睡眠障礙。皮膚真皮細(xì)胞和淋巴細(xì)胞表達(dá)的κ阿片受體的激活可能抑制皮膚的瘙癢，故推測(cè)κ阿片受體激動(dòng)劑可緩解皮膚瘙癢。納呋拉啡為高選擇性κ阿片受體激動(dòng)劑，日本的一項(xiàng)大規(guī)模安慰劑對(duì)照試驗(yàn)[10]證實(shí)納呋拉啡用于治療透析患者的頑固性瘙癢是安全有效的。目前納呋拉啡已被正式批準(zhǔn)用于難治性UP的治療，其最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為睡眠障礙，但Jaiswal等[11]認(rèn)為仍需更多長(zhǎng)期對(duì)照試驗(yàn)來(lái)證實(shí)納呋拉啡的療效及其對(duì)睡眠和生活質(zhì)量的影響。納布啡為混合μ阿片受體拮抗劑/κ阿片受體激動(dòng)劑。一項(xiàng)迄今為止最大規(guī)模的關(guān)于納布啡對(duì)UP患者作用的研究表明，口服納布啡緩釋片120 mg，2次/d，可緩解患者瘙癢及瘙癢引起的睡眠問(wèn)題，而口服60 mg，2次/d，納布啡緩釋片對(duì)UP患者無(wú)效[12]。

2.6 抗抑郁藥 抗抑郁藥物可緩解慢性瘙癢癥狀，其止癢機(jī)制可能與其影響5-羥色胺和組胺水平有關(guān)。歐洲慢性瘙癢指南推薦抗抑郁藥用來(lái)治療其他療法無(wú)效的瘙癢。舍曲林為選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑。近期一項(xiàng)來(lái)自伊朗南部的隨機(jī)雙盲實(shí)驗(yàn)[13]納入了50名UP透析患者，實(shí)驗(yàn)組予舍曲林50 mg，2次/d，服用8周，對(duì)照組予以相同劑量安慰劑，結(jié)果證實(shí)舍曲林可以安全有效地緩解尿毒癥患者的皮膚瘙癢。Yong等[14]曾報(bào)道稱阿米替林有效緩解了2例UP患者瘙癢癥狀。Kouwenhoven等[15]總結(jié)了抗抑郁藥治療UP的效果：曾有氟西汀成功治療1例UP患者的報(bào)道，兩個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明多塞平可緩解UP，有研究顯示氟伏沙明、帕羅西汀均可有效緩解UP。

2.7 抗炎藥物 沙利度胺為鎮(zhèn)靜類藥物和免疫抑制劑，具有一定的抗炎作用，治療多種皮膚病作用顯著，但由于其致畸作用及可能導(dǎo)致周圍神經(jīng)病變，故應(yīng)用受限。一個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果[9]顯示沙利度胺對(duì)重度UP患者效果顯著，其最嚴(yán)重的不良反應(yīng)為周圍神經(jīng)病變，發(fā)生率約為20%。己酮可可堿（PTX）為弱效的腫瘤壞死因子α（TNF-α）抑制劑，具有一定的抗炎作用。研究表明己酮可可堿幾乎可以完全緩解對(duì)加巴噴丁和光照療法無(wú)效的難治性UP患者的瘙癢癥狀[3]。目前關(guān)于己酮可可堿用于治療UP的報(bào)道較少，其不良反應(yīng)多，患者耐受性差，仍需更多的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證實(shí)其效果，現(xiàn)僅推薦用于治療重度難治性UP。肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑：目前嘗試用于治療UP的肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑主要包括煙酰胺、色甘酸鈉和硫辛酸，它們主要通過(guò)抑制肥大細(xì)胞釋放組胺等物質(zhì)發(fā)揮一定的抗炎效果，從而減輕患者的瘙癢。煙酰胺是一種維生素B衍生物。Omidian等[16]的一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)雙盲試驗(yàn)結(jié)果顯示，1個(gè)月內(nèi)煙酰胺對(duì)緩解皮膚瘙癢作用不大，但他們推測(cè)增加煙酰胺使用時(shí)間，可能對(duì)UP治療有效。兩個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[9]用色甘酸鈉和安慰劑對(duì)比，結(jié)果均顯示色甘酸鈉組患者的瘙癢明顯得到緩解，但一些病人服用后出現(xiàn)胃部灼燒和腹脹感。一項(xiàng)隨機(jī)研究[17]比較了口服硫辛酸和安慰劑對(duì)治療UP的效果，結(jié)果顯示硫辛酸用于治療UP是有效的但效果不顯著，可能與試驗(yàn)樣本量少有關(guān)。目前關(guān)于肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑對(duì)于UP治療效果的研究最長(zhǎng)周期為8周，還需要更多臨床試驗(yàn)以評(píng)估其長(zhǎng)期效果。Ω-3脂肪酸為人體必需脂肪酸，其具有減輕炎癥及減少自由基、白三烯B-4產(chǎn)生的作用，且必需脂肪酸的缺乏可能與UP的發(fā)生相關(guān)，故推測(cè)其可緩解UP。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)[18]共納入了22例難治性透析UP患者，其結(jié)果顯示Ω-3脂肪酸治療UP比安慰劑更有效。美國(guó)心臟協(xié)會(huì)已經(jīng)頒布了CKD患者Ω-3脂肪酸攝入指南，Ω-3脂肪酸合理的攝入量大約為每日1 g EPA+DHA，這種劑量下患者僅有如魚腥味、惡心等輕度的不適感，無(wú)其他嚴(yán)重不良反應(yīng)[19]。

3 優(yōu)化透析充分性

近幾十年以來(lái)，UP的發(fā)生率逐漸降低，這可能與透析技術(shù)的不斷提高以及生物相容性膜的使用相關(guān)。Min等[20]的研究表明血液透析患者皮膚瘙癢的發(fā)病率低于腹膜透析患者。同時(shí)有研究[21～22]證實(shí)在常規(guī)血液透析的基礎(chǔ)上聯(lián)合血液濾過(guò)或血流灌流治療較常規(guī)透析均有更好的緩解皮膚瘙癢的效果，且UP患者在每周2次血液透析的基礎(chǔ)上加1次血液灌流（HD+HP）相較于加1次血液透析濾過(guò)（HD+HDF）對(duì)皮膚瘙癢的療效更顯著。我國(guó)權(quán)威指南推薦HD和HP（HA130-樹脂灌流器）聯(lián)合治療為治療UP的相對(duì)理想的血液凈化方式。近期一項(xiàng)為期8周的研究[23]將90名合并UP的透析患者隨機(jī)分為三組，對(duì)照組行常規(guī)每周3次血液透析治療（RHD），實(shí)驗(yàn)組在常規(guī)血液透析基礎(chǔ)上每2周接受1次血液灌流治療，一組使用的血液灌流儀器為HA130-HP，即RHD+HA130-HP，另一組使用的灌流儀器為HA330-HP，即為RHD+HA330-HP，結(jié)果顯示HD+HP聯(lián)合治療較RHD可以更好地改善患者皮膚瘙癢、鈣磷代謝紊亂和繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)等，隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，HA330治療效果優(yōu)于HA130。但目前HA330-樹脂灌流器主要用于危重病人，鮮有對(duì)它在合并UP患者中應(yīng)用的報(bào)道。

4 光療法

光療法緩解皮膚瘙癢的機(jī)制尚不清楚，可能與光照引起瘙癢物質(zhì)失活、具有止癢作用的光合物形成和維生素D的產(chǎn)生改變離子分布有關(guān)。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[24]共納入了30名UP透析患者，隨機(jī)分為A、B組。A組患者每3天進(jìn)行1次時(shí)長(zhǎng)15 min的窄譜紫外線B照射治療，共15個(gè)療程；B組患者在同一時(shí)間局部使用液體石蠟和口服西替利嗪10 mg/d治療。結(jié)果顯示A組患者的瘙癢較B組明顯緩解，且實(shí)驗(yàn)過(guò)程中未觀察到明顯的不良反應(yīng)。

5 中醫(yī)藥治療

中醫(yī)藥治療UP的方法主要包括針灸、穴位按摩、耳穴貼壓、中藥灌腸、中藥藥浴。針灸和穴位按摩主要通過(guò)刺激腧穴發(fā)揮相應(yīng)的生理功能，實(shí)驗(yàn)證實(shí)這兩種方法均對(duì)UP有效[25]，經(jīng)皮穴位電刺激緩解UP的效果與穴位按摩法相似[26]。Yan等[27]進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究顯示耳穴貼壓法可緩解UP患者的瘙癢。中藥灌腸主要通過(guò)促進(jìn)尿毒癥毒素的排出，減少尿毒癥毒素的吸收和沉積來(lái)緩解瘙癢，常用的藥物包括大黃、生牡蠣、附子、土茯苓、蒲公英等。中藥藥浴可促進(jìn)患者體液循環(huán)，通過(guò)藥物的皮膚滲透、交換以及熏蒸過(guò)程中對(duì)穴位、經(jīng)絡(luò)的刺激作用，將患者體內(nèi)毒素隨汗液排出體外等機(jī)制發(fā)揮止癢作用，可選用一些具有止癢作用的藥物進(jìn)行藥浴。

6 手術(shù)治療

甲狀旁腺全切術(shù)：繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥是尿毒癥患者常見(jiàn)的并發(fā)癥之一。PTH增高被認(rèn)為是UP的一個(gè)重要致病因素。有研究顯示[28]，30例UP透析患者接受甲狀旁腺切除治療，術(shù)后1個(gè)月有29例皮膚瘙癢癥狀均有改善，癥狀完全消失者占90%，總有效率超過(guò)95%。患者血磷、血鈣水平、甲狀旁腺激素水平較術(shù)前均顯著降低，提示這可能與瘙癢癥狀改善有關(guān)。腎移植：行腎移植手術(shù)治療的患者皮膚瘙癢癥狀可完全消失。

7 其他療法

絲膠蛋白是從蠶中提取的水溶性蛋白，具有保濕、減少色素沉著的功效，還可降低血清中促炎因子、腫瘤壞死因子α和白介素-1β的水平。Aramwit等[29]進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，絲膠在緩解透析患者的瘙癢癥狀方面很有潛力。國(guó)內(nèi)也有絲膠蛋白可緩解UP的報(bào)道。姜黃即姜黃根的粉末，通常作為膳食調(diào)料，在亞洲和伊朗也被用于治療炎癥和皮膚傷口。高劑量的姜黃也是安全的。有研究顯示姜黃可以減輕尿毒癥患者的瘙癢癥狀[30]，且無(wú)明顯副作用，機(jī)制可能與其抗炎作用有關(guān)。目前關(guān)于姜黃對(duì)UP影響的報(bào)道較少，姜黃對(duì)UP的治療作用仍需更多的臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)。

8 展望

UP在血液透析患者中發(fā)生率較高，給患者帶來(lái)巨大的痛苦。UP的產(chǎn)生為多種因素共同作用的結(jié)果，目前對(duì)UP治療的效果不盡如人意，僅有腎移植可以完全消除瘙癢。臨床醫(yī)生需注重患者的健康教育，囑患者盡量避免搔抓引起繼發(fā)性皮損。輕癥患者予以局部保濕治療，重癥患者可通過(guò)增加透析次數(shù)、調(diào)整透析方式等方式優(yōu)化透析充分性治療。癥狀仍持續(xù)者，可在保濕治療的基礎(chǔ)上，考慮透析后口服加巴噴丁100～300 mg治療，無(wú)好轉(zhuǎn)者可予以光療、口服活性炭6 g/d或口服納呋拉啡2.5～5.0 mg治療。瘙癢仍無(wú)明顯改善者，可嘗試使用納曲酮、他克莫司軟膏、針灸等治療。經(jīng)上述措施瘙癢仍舊持續(xù)者，需考慮腎移植治療。