腹腔熱灌注化療在晚期卵巢癌治療中的應用

吳 瀾綜述 林仲秋審校

卵巢癌是最常見的婦科惡性腫瘤之一，由于起病隱匿，進展迅速，臨床診斷時約有75%～80%已屬臨床晚期，表現(xiàn)為盆腹腔局部浸潤和廣泛種植轉移，治療效果差。標準的治療模式為盆腹腔腫瘤細胞減滅及術后輔以鉑類為基礎聯(lián)合化療。雖然大部患者能達到臨床緩解，但仍有60%～70%的患者以腹膜種植轉移為主要復發(fā)形式，預后差。因此防止盆腹膜種植和轉移對改善患者預后有極為重要的意義。腹腔化療能保持腹腔內化療藥物高濃度及強大對癌細胞滅殺作用，具有明顯的藥代動力學優(yōu)勢和療效，在防止盆腹膜種植和轉移、改善患者預后有重要作用。有報道腹腔靜脈聯(lián)合化療與靜脈化療比較，前者可降低卵巢癌患者20%的復發(fā)風險和25%的死亡風險[1]。局限性是IP的藥物滲透到正?；蚵殉舶┙M織的深度僅為1～2 mm，適用于微小轉移灶。腹腔熱灌注化療(hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC)自1980年由Spratt首先應用于臨床，至今已有近20年的歷史，HIPEC集熱效應、腹腔化療、腹腔灌洗于一體，從單一熱灌注腹腔化療發(fā)展至當今高精度持續(xù)循環(huán)熱灌注腹腔化療，在預防與治療原發(fā)和繼發(fā)腹膜種植轉移、惡性腹水等具有獨特的療效，現(xiàn)僅對HIPEC在晚期卵巢癌中的應用進展作一綜述。

1 腹腔熱灌注化療的理論基礎

HIPEC是將化療與溫熱療法相結合的治療手段，將較大容量的灌注液與抗腫瘤化療藥物混合，加熱后持續(xù)循環(huán)恒溫地灌注入患者腹腔內，并在腹腔內留置一定時間，HIPEC集熱效應、腹腔化療、腹腔灌洗于一體，有以下優(yōu)勢。

1.1 腹腔內給藥藥代動力學優(yōu)勢

體現(xiàn)在腹膜-血漿屏障的存在，使大分子化療藥物不易被吸收，而在腹腔內保持較高的藥效濃度，有利于藥物滲入瘤體組織內，更好的發(fā)揮化療藥物細胞毒作用，同時降低全身的毒副反應。有研究報道[2]腹腔給藥局部藥物濃度比靜脈途徑給藥可高出20～1000倍。

1.2 熱效應作用

正常組織與惡性腫瘤組織存在熱效應耐受差異，這種差異體現(xiàn)在正常組織細胞在高溫條件下能持續(xù)耐受47 ℃達1 h， 而惡性腫瘤細胞僅能持續(xù)耐受43 ℃ 1 h，47 ℃和43 ℃持續(xù)1 h被稱為正常組織細胞和惡性腫瘤細胞不可逆損害的臨界溫度[3]。因此將腹腔溫度控制在43 ℃ 1 h左右可達到熱效應對惡性腫瘤細胞致死損傷。目前高精度持續(xù)循環(huán)熱灌注腹腔化療在理論上、技術上都可實現(xiàn)精準控溫，測溫精度≤±0.1 ℃，控溫精度≤±0.5 ℃，能完全滿足臨床需求。HIPEC 熱效應損傷機制主要通過抑制DNA復制、轉錄和修復必不可少的核基質介導的功能，選擇性殺傷腫瘤細胞。其作用是多重的，表現(xiàn)在組織水平能抑制癌組織內血管再生，使腫瘤細胞變性、壞死；在細胞水平破壞細胞的自穩(wěn)機制，激活溶酶體、破壞胞質和胞核并誘導細胞凋亡；在分子水平使癌細胞膜蛋白變性，干擾蛋白質、DNA和RNA合成[4]。

1.3 熱效應與化療藥物協(xié)同作用

這種作用主要表現(xiàn)在：①熱效應可破壞腫瘤細胞的自穩(wěn)機制，導致腫瘤細胞膜及血管通透性增加，有利于化療藥物的滲透和吸收，使化療藥物更易于進入腫瘤組織；②熱效應可加快化療藥物與腫瘤細胞結合，使藥物毒性作用增強，藥物活性增加；③熱效應還能消除某些癌基因對細胞攝取和排泄化療藥物的調控能力，導致熱化療后癌細胞內化療藥物排泄減少，蓄積濃度增加；④腫瘤細胞加熱后合成熱休克蛋白可刺激機體免疫系統(tǒng)，產生特異性免疫反應[5]。⑤熱效應與化療藥物協(xié)同作用在43 ℃明顯增強，熱效應可增強抗癌藥物的滲透性，使藥物的滲透深度從1～2 mm加深至5 mm[6]。

1.4 機械灌洗作用

大容量液體持續(xù)的循環(huán)灌注，可對腹腔內游離癌細胞和腹膜微小轉移病灶起到機械性沖刷作用，從而清除腹腔內殘留的癌細胞和微小轉移。

2 腹腔熱灌注化療藥物選擇

主要依據(jù)藥物藥代動力學特征、分子量、熱穩(wěn)定性等。常用的化療藥物有順鉑、紫杉醇、泰素帝、奧沙利鉑、卡鉑等，吉西他賓和依立替康也可用于腹腔熱灌注化療。順鉑最常用于HIPEC，劑量以70 mg/m242 ℃灌注1 h為最佳(Clinical Trials identifier:NCT02217956)。不同藥物在治療效果上是否存在差異目前尚無證據(jù)。Cascales-Campos等[7]報道了一組111例Ⅲc/Ⅳ期卵巢癌患者病例對照研究，CRS+HIPEC(泰素60 mg/m2)50例和CRS+HIPEC(順鉑75 mg/m2)51例，其1、2、3年PFS分別為79%、60%、46%和64%、50%、40%，差異無統(tǒng)計學意義。

3 腹腔熱灌注化療臨床療效

對初治晚期卵巢癌患者，腫瘤細胞減滅術或NATC后間期性腫瘤細胞減滅術術后輔以鉑類為基礎化學治療是其治療主要模式，雖然大部患者能達到臨床緩解，但仍然有60%～70%患者將仍以腹膜種植轉移為主要復發(fā)形式，HIPEC可能對這些患者預后產生積極影響，能提高患者的PFS和OS。Leighthoim 等[8]回顧性分析1051例CRS+HIPEC卵巢癌患者，其中位生存期達73.4個月，認為理想的CRS+HIPEC可以延長患者生存期。Cascales-Campos等[9]報道了一組87例Ⅲc/Ⅳ期卵巢癌患者病例對照研究，CRS+HIpE組52例，術中采用紫杉醇60 mg/m2、42 ℃熱灌化療，CRS組35例，結果顯示二組1年無瘤生存率分別為81.0%和66.0%，3年無瘤生存率分別為63.0%和18.0%,多因素分析表明，HIPEC是影響生存的獨立預后因素。而對不適合手術或預計手術不能完全達到滿意腫瘤細胞減滅術患者，合理應用HIPEC的NACT能改善患者手術質量，提高手術完整切除率，降低手術并發(fā)癥的發(fā)生率及早期死亡風險。2017年Medina-Franco等[10]報道了一組接受NACT+IDS的Ⅲc/Ⅳ期卵巢癌患者更容易達到滿意減瘤的手術效果，其腫瘤的完整切除(即肉眼無殘留灶)率高達64.5%，而另一組PDS的完整切除率僅為35.5%；接受NACT+IDS的患者出現(xiàn)手術部位感染、深靜脈血栓、肺炎、肺栓塞等并發(fā)癥的發(fā)生率分別為8.7%、5.1%、2.7%和0，低于接受PDS的患者(分別為12.7%、8.9%、2.7%和1.7%)。Ba等[11]評估53例卵巢癌合并惡性腹水的患者治療結果：34例一般情況好的患者在CRS后立即實施HIPEC(CRS+HIPEC組)；19例一般狀況差的患者則實施CRS(HIPEC+dCRS組)，發(fā)現(xiàn)其腹水消退率達100%，CRS+HIPEC組有30例達到滿意腫瘤細胞減滅，HIPEC+dCRS組17例達到滿意腫瘤細胞減滅，在CRS+HIPEC組和HIPEC+dCRS組中的中位生存期分別為39個月和38個月。Ryu 等[12]回顧性分析了117 例Ⅰc～Ⅲ期卵巢癌患者，其中57 例行兩次腫瘤減滅術+腹腔熱灌注化療， 60例行腫瘤減滅術治療及常規(guī)化療， 5 年生存率分別為為 63.4%，52.8%(P<0.05)，認為腹腔熱灌注化療是卵巢癌預后的獨立影響因素，且不受手術分期、二次手術殘留病灶大小及患者年齡的影響。

對復發(fā)性卵巢癌患者，HIPEC同樣能提高患者的PFS和OS。2012年意大利的一項研究比較了復發(fā)性卵巢癌鉑類敏感患者SCS+HIPEC(37例)和SCS不加HIPEC(37例)治療研究結果，他們發(fā)現(xiàn)，HIPEC患者中沒有出現(xiàn)延遲輔助化療現(xiàn)象，在2年內，所有對照組的患者均再次復發(fā)，而在HIPEC組中只有三分之二的患者出現(xiàn)再次復發(fā)，且53%的患者在復發(fā)后的臨床緩解期比最初的要長[13]。2015年，該組織發(fā)布了其5年和7年生存率，他們的發(fā)現(xiàn)與2012年的報告一致，SCS+HIPEC組超過52%的患者臨床緩解期比最初的要長，中位PFS間隔27個月(5～104個月)，5年和7年中位PFS分別為52.8%和44.7%[14]。Spiliotis等[15]報道了一項雙盲前瞻性Ⅲ期120例初次手術加化療失敗的Ⅲc/Ⅳ期上皮性卵巢癌患者臨床研究，接受CRS+HIPEC加全身化療60例，接受CRS加全身化療60例?；颊咧形籓S分別是26.7、13.4 個月(P<0.01)，3 年生存率分別是75.0%、18.0%(P<0.01)。在HIPEC治療組中，鉑類敏感和不敏感患者中位OS分別為26.8、26.6個月(P>0.01)。Bakrin等[16]回顧性分析了HIPEC冶療的566例卵巢癌患者的法國多中心研究，其中92例為初治晚期卵巢癌，474例復發(fā)性卵巢癌(鉑敏感者223例，耐藥者247例)，結果顯示復發(fā)性卵巢癌患者1年、3年、5年總生存率分別為89%、59%、37%，中位生存期45.7個月，滿意CRS后復發(fā)鉑敏感與不敏感患者中位生存期分別為47.2個月和51.6個月，差異無統(tǒng)計學意義。Giorgio等[17]報道意大利一項511例初治和復發(fā)晚期卵巢癌的多中心回顧性研究，72.6%患者達到滿意CRS，中位隨訪時間53.8個月，總生存期54.2個月，無瘤生存期16.6個月。該研究將CRS+HIPEC治療時間點分：PDS術后，間期性減滅術后無反應、部分有效、完全緩解，初次復發(fā)無瘤間隔小于12個月、大于12個月、大于12個月并接受過再次化療、大于12個月并接受再次或多次手術和化療。結果顯示CRS+HIPEC初治卵巢癌患者OS和PFS均高于復發(fā)性卵巢癌患者，特別是PFS延長明顯，而在復發(fā)性卵巢癌各治療時間點的OS和PFS均存在統(tǒng)計學差異，多因素分析顯示滿意的CRS、PCI、CRS+HIPEC治療時間點是獨立的預后因素。

2016年由Huo等[18]執(zhí)導的一項meta分析會集了9個病例對照研究和28個HIPEC治療初冶和復發(fā)性卵巢癌研究，結果顯示：與CRS+化療相比較，HIPEC+CRS+化療患者有更高的一年生存期和較優(yōu)的2、3、4、5和8年生存時間，在初治卵巢癌患者中，其1、3、5年中位OS分別為88.2%、62.7%、51% (46.1個月)，而在復發(fā)性卵巢癌患者，其1、3、5年中位OS分別為88.6%、64.8%、46.3% (34.9個月)，認為無論初始治療還是復發(fā)性卵巢癌治療，HIPEC均可改善患者PFS和OS。

4 腹腔熱灌注化療不良反應

HIPEC主要不良反應有骨髓抑制、感染、化學性腹膜炎、腸穿孔、臟器損傷及腹痛等。其不良反應與常溫下腹腔內化療相似，不同的是溫熱本身對腹膜及腹腔內臟器不良刺激如灼傷、燙傷導致的功能紊亂和疼痛等，而大多不良反應仍與手術相關，對術中有腸管損傷或腸管切除的患者，HIPEC可能會增加腸瘺和穿孔及出血風險。HIPEC的Ⅲ/Ⅳ不良反應發(fā)生率約8～31%[16,19]。Hotouras等[20]對卵巢癌的HIPEC使用進行了系統(tǒng)回顧，在16項研究中，包括11000名患者，其中82%接受了HIPEC治療，不良反應發(fā)生率始終在12%到30%之間，最常見的與HIPEC相關的并發(fā)癥是血液毒性和腎臟毒性，HIPEC并不增加患者不良反應發(fā)生率。Bakrin等[16]報道566例HIPEC治療患者中，Ⅲ/Ⅳ不良反應發(fā)生率為31.3%，約有8%的患者出現(xiàn)急性腎功能損害,2%的患者進展到慢性腎功能不全。

目前有關腹腔熱灌注化療臨床研究多以病例對照研究和回顧性研究為主，缺乏大型前瞻性隨機對照臨床研究和循證醫(yī)學證據(jù)。 HIPEC藥物種類、給藥劑量、給藥時間點、給藥時溫度、持續(xù)時間等也不統(tǒng)一，在灌注的技術方法等方面也存在很大差異，尚未制定出規(guī)范化并統(tǒng)一治療標準。目前已有多項有關晚期卵巢癌初治、復治及術前NATC的HIPEC前瞻性隨機研究正在進行，我們期待不久的將來，能夠有完善的技術方法及大樣本實驗研究數(shù)據(jù)來指導臨床。