老年癡呆臨床發(fā)病機制和最新診治進展

北京醫(yī)藥集團職工大學(xué)（100079）高菲菲

北京老年醫(yī)院（100095）薛宇

老年癡呆包含阿爾茨海默病（Alzheimer disease，AD）、血管性癡呆（vasculardementia，VD）和其他類型的癡呆，以AD最為常見[1]，主要見于老年及老年前期，以進行性記憶力減退和認知障礙、人格和行為改變等全面性癡呆表現(xiàn)為特征，主要損害腦部高級神經(jīng)功能，不僅嚴重降低患者日常行為和自我管理能力，同時給家庭造成嚴重的負擔(dān)[2]。據(jù)WHO預(yù)計，2050年老年癡呆患者將超過1.1個億，AD患者占比超過50%，可見在老年人群中老年癡呆具有較高的發(fā)病率，且危害較大，所以早期診斷與治療具有重要的意義和作用。但目前老年癡呆的病因和發(fā)病機制均處于研究探討階段，尚未有統(tǒng)一的結(jié)論和觀點，目前認為AD的發(fā)生和發(fā)展的影響因素具有多樣性，包括遺傳、環(huán)境、代謝等多種因素。

1 老年癡呆的病理

研究[3]發(fā)現(xiàn)，AD發(fā)生后以腦室顳、頂、額葉尤其是擴大顳角廣泛性的腦萎縮為主要表現(xiàn)，鏡下觀則出現(xiàn)神經(jīng)元內(nèi)外半點、纖維纏結(jié)（Neurofibrillary tangles,NFTs）及β淀粉樣蛋白(Amyloid β-protein，Aβ)沉積、神經(jīng)炎性斑塊( Neuriteplaques，NPs)形成，此外還可能出現(xiàn)粒狀空泡變性（granular-vacuolar degeneration，GVD）、Hirano小體和淀粉樣腦血管病（cerebral amyloid angiopathy，CAA）。在AD的病理學(xué)認識中，多數(shù)學(xué)者認為認知功能障礙發(fā)生主要源于突觸聯(lián)合受損（Synaptic joint damage，SJD），認為SJD的發(fā)生較早，目前核心病理分子為Aβ1～Aβ40或 Aβ1～Aβ42[4]。CAA主要累及小血管或中血管，主要見于軟腦膜和皮層表面，研究發(fā)現(xiàn)VD的發(fā)生和發(fā)展和腦血流、腦氧代謝密切相關(guān)[5]。多發(fā)性皮質(zhì)下梗死（Multiple subcortical infarction，MSI）能夠損壞基底核至新皮層的膽堿能通路，引起認知功能障礙的發(fā)生，其進展與VD基本相似。研究表示，中-重度AD患者的顳頂葉皮層血流速度減慢和氧含量減少。

2 發(fā)病機制

2.1 Tau蛋白異常說 微管相關(guān)蛋白（Microtubule associated proteins,MAPs）是球形蛋白分子，是細胞內(nèi)微管的基本結(jié)構(gòu)單位，在保持細胞形態(tài)、運動、細胞內(nèi)物質(zhì)運輸?shù)确矫婢哂胁豢苫蛉钡淖饔谩au蛋白作為MAPs中重要的一份子，含有磷元素，且主要分布在大腦額葉、顳葉、海馬以及內(nèi)嗅區(qū)的軸突內(nèi)，具有促進微管形成和維持其穩(wěn)定性的作用[6]。位于17號染色體長臂的Tau蛋白基因編碼，長度多大于100kb，存在16個外顯子，11個參與編碼Tau蛋白[7]。研究[8]發(fā)現(xiàn)，老年癡呆患者大腦中Tau蛋白會明顯升高，主要為過度磷酸化的Tau蛋白，而在此狀態(tài)下Tau蛋白將失去與微管蛋白的結(jié)合能力，喪失原有的基本功能，易聚集形成NFTs，加重認知障礙程度，加重癡呆病情。此外，有研究[9]表示，NFTs在某種狀態(tài)下可阻斷多種功能性蛋白的產(chǎn)生和作用的發(fā)揮，加重神經(jīng)元損傷，引起或加重癡呆。

2.2 Aβ毒性說 β淀粉樣蛋白（amyloid β-protein，Aβ）由細胞分泌，由β淀粉樣前體蛋白(β-amyloid precursor protein,APP)水解而來。有學(xué)者[10]表示，老年癡呆的發(fā)生、發(fā)展與Aβ的異常沉積有關(guān)，Aβ異常沉積常導(dǎo)致老年斑和慢性炎性發(fā)應(yīng)發(fā)生，對周圍突觸和神經(jīng)元具有明顯的毒性作用，可導(dǎo)致其功能減退、細胞壞死，是老年癡呆發(fā)病的共同途徑。

2.3 基因突變學(xué)說 多數(shù)學(xué)者認為，老年癡呆的發(fā)生與發(fā)展與其遺傳因素具有密切的關(guān)系，主要為遺傳變異[11]。目前，全基因組測序技術(shù)在探究老年癡呆基因變化和遺傳變異中具有重要的作用，研究[12]證實，遺傳變異在AD的發(fā)生、發(fā)展中具有決定性的作用，其中包括載脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）基因型、早老素1（Presenilin-1，PS1）和早老素2（Presenilin-2，PS2）。ApoE中的5個等位基因ε1～ε5由19號染色體編碼，其主要促進Aβ的形成，降低乙酰膽堿（Acetylcholine，ACh）的合成，促進Tau蛋白高磷酸化程度。LI等[13]人研究表示，ApoEε4與晚發(fā)型Aβ的沉積和清除具有密切的關(guān)系。Yagi等[14]人則表示，AD的發(fā)病率與其體內(nèi)ApoEε4基因量呈正相關(guān)關(guān)系。Ting等[15]人在研究中表示，PS1和PS2與老年癡呆的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，主要是由于PS1能夠?qū)е耇au蛋白細胞的骨架異常，而突變的PS2則可促使Aβ含量增加，引起相關(guān)細胞的凋亡。此外，可能與老年癡呆發(fā)病相關(guān)的基因還有APP基因（21號染色體）、MAPT基因（17號染色體）、GLU基因（8號染色體）以及TOMM基因（19號染色體）[16]，但是，由于人類基因組的復(fù)雜多樣性，老年癡呆患者基因突變范圍異常廣泛，所以在該領(lǐng)域中仍存在很多未知領(lǐng)域有待進一步探索。

2.4 其他 如前所述，ApoE可促進Aβ的產(chǎn)生，降低乙酰膽堿（Acetylcholine，ACh）的合成，可見ACh參與老年癡呆的發(fā)生與發(fā)展。并且ACh與人類記憶功能密切相關(guān)，ACh相關(guān)過程及功能受損后，人的學(xué)習(xí)和記憶等行為能力降低，有研究[17]表示，膽堿能神經(jīng)元丟失常見于老年癡呆患者，并且在AD患者中存在膽堿能缺陷。此外有學(xué)者還認為老年癡呆的發(fā)生與發(fā)展和興奮性氨基酸毒性、環(huán)境與免疫炎癥反應(yīng)密切相關(guān)[18]，基于以上所述，筆者認為老年癡呆的發(fā)生與發(fā)展受多種因素和機制的影響共同調(diào)控，有待進一步研究論證。

3 老年癡呆診斷

目前，對老年癡呆的診斷主要依靠神經(jīng)影像、神經(jīng)心理和臨床評估，但是多局限于老年癡呆發(fā)病中晚期，而對于老年癡呆的早期診斷尚無統(tǒng)一和有效的方法。AD是老年癡呆中最常見的類型，臨床尚無有效的治療手段，而病情進展到中晚期則更為棘手，所以探究早期診斷方法對患者的治療和探究老年癡呆病情的發(fā)展具有重要的意義[19]。目前影像學(xué)是老年癡呆診斷主要的手段，主要采用CT、MRI、SPECT、PET、DTI、MRS、PMR、DWI等，主要根據(jù)腦部萎縮、血流和神經(jīng)給予結(jié)構(gòu)和功能的診斷[20]。其診斷參考有世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）發(fā)布的《國際疾病分類第10版》（ICD-10）、中國精神障礙診斷標準和分類第3版（CCMD-3）、美國精神病學(xué)會（American Psychiatric Association，APA）《診斷與統(tǒng)計手冊-精神障礙》第4版（DSM-Ⅳ）等[21]。

4 老年癡呆治療

4.1 藥物治療 目前，被認可并廣泛應(yīng)用于老年癡呆的藥物主要包括膽堿酯酶抑制劑（Chol inesterase inhibitor，ChEI）和非競爭性N-甲基-D-天門冬氨酸（Non competitive N- methyl -D- aspartic acid，NMDA）受體拮抗劑[22]。

4.1.1 ChEI 其中ChEI是最常用的藥物，神經(jīng)遞質(zhì)在人體具有重要的作用，在人體學(xué)習(xí)和記憶功能的實現(xiàn)中意義重大，神經(jīng)遞質(zhì)代謝障礙在老年癡呆中扮演著重要的角色。ChEI通過抑制ACh降解，提高ACh的濃度，進而改善神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞狀態(tài)，達到治療老年癡呆的作用[23]。此外，研究[24]發(fā)現(xiàn)，膽堿酯酶(choline esterase,CHE)和淀粉樣蛋白斑（Aamyloid plaque，AP）的形成密切相關(guān)，所以ChEI在改善老年癡呆的病理變化中具有重要的作用。ChEI主要臨床應(yīng)用藥物包括：鹽酸多奈哌齊、重酒石酸卡巴拉丁、石杉堿甲、加蘭他敏等。

4.1.2 NMDA 有學(xué)者認為，老年癡呆的程度與臨床表現(xiàn)與NMDA受體密切相關(guān)?；诖耍劝彼嵬怀龌钚缘恼{(diào)控成為治療老年癡呆的研究熱點。目前最典型的NMDA藥物是美金剛，屬于NMDA受體拮抗劑，臨床應(yīng)用安全性和耐受性均得到研究證實，在改善癡呆患者記憶和認知功能等方面具有重要的作用。

4.2 免疫治療 免疫治療也是老年癡呆臨床治療研究新的方向之一，基于基因和免疫炎癥反應(yīng)的發(fā)病理論，改善患者免疫狀態(tài)從而達到治療老年癡呆的目的成為新的研究熱點。主要包括主動和被動免疫，臨床主要應(yīng)用Aβ多肽疫苗，主要目的是刺激機體產(chǎn)生抗體，從而清除抗原及抗體復(fù)合物，達到清除Aβ斑塊的目的。目前LY3002813、MEDI1814、Aβantibody Fab PEG是臨床近年來研究的新抗體藥物，尚未應(yīng)用于臨床老年癡呆的治療，但其臨床價值得到廣大學(xué)者的一致看好。

4.3 心理社會治療 老年癡呆根據(jù)病情程度不同，其表現(xiàn)有所差異，均具有間斷性進行性記憶與認知障礙。給予患者足夠的社會心理支持，鼓勵患者參加各種社會活動，鍛煉其生活自理能力，可以有效改善患者疾病狀態(tài)，對延緩病情的發(fā)展具有重要的意義和作用。

5 小結(jié)

目前，老年癡呆的病因、病機及早期診斷方法仍是臨床乃至社會關(guān)注的重點，仍需進一步的臨床研究。對于存在記憶力及認知障礙表現(xiàn)的老年群體，主張早篩查、早預(yù)防、早診斷和早治療，在現(xiàn)有醫(yī)學(xué)技術(shù)的水平基礎(chǔ)上盡可能的延緩老年癡呆病情的進展，改善患者臨床癥狀，對患者及其家庭具有重要的意義。