超聲造影技術(shù)在腦灌注成像中的應(yīng)用及進(jìn)展

程令剛 何 文

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院超聲科，北京 100160)

腦組織灌注是指單位時間內(nèi)通過腦組織的血流量，是評估腦組織微循環(huán)的常用指標(biāo)。卒中、癲癇、阿爾茨海默病及顱內(nèi)占位性病變的患者常伴隨腦灌注的改變，其在顱內(nèi)疾病的早期診斷、輔助治療以及預(yù)后分析等方面至關(guān)重要。

目前已有多項評價腦組織灌注的成像技術(shù)，主要包括：正電子發(fā)射斷層掃描(positron emission tomography ，PET)、單光子發(fā)射計算機斷層掃描(single photon emission computed tomography， SPECT)、氙增強計算機斷層掃描(xenon enhanced computed tomography， XeCT)、CT灌注成像(computed tomography perfusion imaging， CTP)、動態(tài)磁敏感對比增強磁共振灌注成像(dynamic susceptibility contrast enhanced magnetic resonance perfusion imaging， DSC)等。其原理都是依賴不同的數(shù)字成像技術(shù)對各種示蹤劑進(jìn)行顯像，從而獲得腦組織的腦血流量及腦血容量等信息，評估腦組織的灌注狀態(tài)。CT及磁共振(magnetic resonance imaging，MRI)檢查價格昂貴，且檢查過程繁瑣，無法進(jìn)行反復(fù)檢查及實時監(jiān)測。

超聲造影具有便攜、實時、安全等優(yōu)點，并且可以反復(fù)檢查，也可以對患者進(jìn)行床旁實時監(jiān)測。其應(yīng)用為腦灌注的評估提供了一種簡單有效的方法。

1 超聲造影技術(shù)檢測腦灌注的原理

超聲造影是通過聲學(xué)造影劑使背向散射信號增強，提高檢測信號的信噪比，對超聲造影劑微泡進(jìn)行顯像，從而對正常及病變組織的血流灌注情況進(jìn)行分析。超聲造影技術(shù)是基于造影劑與生物組織的聲阻抗特性存在差異，在聲輻射作用下組織不被壓縮，產(chǎn)生的回波信號與超聲探頭發(fā)出的脈沖信號相位一致，且組織回波信號隨探頭脈沖發(fā)射相位的改變而改變，這種現(xiàn)象稱為鏡像變化；而微泡在聲輻射作用下是可壓縮的，形成非線性振動，氣泡的非線性振動產(chǎn)生除基頻之外的高次諧頻的散射聲波，從而形成一系列相位及振幅不同的脈沖波，探頭接受所有的回波信號后將組織產(chǎn)生的相位一致的回波信號進(jìn)行轉(zhuǎn)換疊加為零，而微泡產(chǎn)生的非線性回波信號得以保留，并通過數(shù)學(xué)模型對這部分回波信號進(jìn)行精確計算，從而增強圖像的空間分辨率，獲取更加清晰的圖像[1-2]。

目前此類技術(shù)主要包括脈沖反向造影劑諧波成像(pulse inversion contrast harmonic imaging，PICHI)、能量脈沖反向造影劑諧波成像(power pulse-inversion contrast harmonic imaging，PPICHI)、微泡破壞成像(microbubble destruction imaging，MDI)、時間方差成像(time variance imaging，TVI)等，通過對感興趣區(qū)諧波信號的變化繪制時間-強度曲線(time-intensity curve，TIC)，并分析曲線得到不同的參數(shù)，對組織灌注情況進(jìn)行定量分析，常用的評價參數(shù)有：達(dá)峰時間(time to peak, TTP)，峰值強度(peak intensity, PI)，峰寬(peak width, PW, 90%最大強度的曲線寬度)，平均通過時間(mean transit time,MTT)，峰值信號增強(peak signal increase，PSI)，曲線下面積(area under the curve, AUC)，曲線上升支斜率(wash in slope, WIS)等[3]。

2 目前超聲造影評估腦灌注的臨床應(yīng)用

2.1 正常腦組織超聲灌注顯像

最早從20世紀(jì)80～90年代Schoning等[4]和Leopold等[5]通過對正常人群進(jìn)行多普勒超聲檢查，測量雙側(cè)頸動脈及椎動脈血流量，并進(jìn)一步評估腦血流量改變，研究表明頸內(nèi)動脈血流量的變化能夠反映腦血流量的改變，適用于重癥患者的床旁檢查，實時監(jiān)測腦血流量變化；我國也有學(xué)者研究[6]表明雙側(cè)頸內(nèi)動脈血流速度差與CT腦灌注成像具有顯著相關(guān)性，可提示顱內(nèi)早期低灌注的可能。但以上研究通過頸動脈及椎動脈檢查僅能評估一側(cè)或雙側(cè)大腦半球的腦血流量，而對于局灶性腦血流灌注的變化無法進(jìn)行評估。于是有學(xué)者[7-8]通過超聲造影技術(shù)對腦組織灌注狀態(tài)進(jìn)行研究，從而評估特定區(qū)域腦組織的灌注情況。如Postert等[7]通過對12位健康人進(jìn)行檢查，研究顯示經(jīng)顱超聲造影能夠在同側(cè)丘腦及大腦中動脈供血區(qū)獲取良好的血流灌注圖像，并對其血流灌注狀態(tài)進(jìn)行了半定量分析。Meves等[8]通過爆破后成像(contrast burst imaging，CBI)及TVI技術(shù)對正常人腦灌注進(jìn)行研究，研究表明超聲造影可以對腦組織灌注進(jìn)行半定量評估，通過超聲造影對感興趣區(qū)繪制時間-強度曲線，將TTP、PI和PW等參數(shù)同MRI進(jìn)行對比，結(jié)果顯示，超聲造影參數(shù)TTP具有較好的穩(wěn)定性及相關(guān)性，適合作為評估腦灌注狀態(tài)的指標(biāo)，而PI值具有高度的深度依賴，且個體差異較大，不適合作為評估腦組織灌注狀態(tài)的指標(biāo)。這可能是由于造影劑微泡濃度與成像的光學(xué)強度并非線性關(guān)系及超聲諧波信號隨深度增加而衰減等特性造成。另外，此研究結(jié)果顯示，含有大血管等血供豐富的區(qū)域PW值明顯高于周圍腦組織，這可能是破碎的微泡被其他微泡迅速取代所致，因此PW值與血流量關(guān)系密切，PW縮短可能對提示灌注損傷具有一定的價值。以上研究表明，超聲造影能夠?qū)崟r檢測腦組織血流灌注狀態(tài)，并對局部腦灌注進(jìn)行半定量分析。

2.2 顱內(nèi)占位性病變的超聲灌注顯影

腦膠質(zhì)細(xì)胞瘤是最常見的原發(fā)性神經(jīng)上皮腫瘤，約占顱內(nèi)腫瘤的50%，手術(shù)是主要的治療方法，手術(shù)原則為最大范圍切除腫瘤組織并盡可能保護(hù)正常腦組織[9]，術(shù)中超聲作為一種有效、安全、便攜的監(jiān)護(hù)手段在膠質(zhì)瘤的術(shù)前定位、術(shù)中引導(dǎo)、術(shù)后檢查殘余等方面被廣泛應(yīng)用[10-12]?；译A超聲在區(qū)分腫瘤邊界及術(shù)后殘余等方面存在一定的局限性，而術(shù)中超聲造影能夠通過瘤體和瘤周組織的血流灌注的不同幫助我們區(qū)分腫瘤邊界及辨別術(shù)后腫瘤殘余。葛亞娟等[13]對60例膠質(zhì)瘤患者進(jìn)行術(shù)中超聲造影，研究顯示，不同級別膠質(zhì)瘤超聲造影表現(xiàn)具有一定的特異性，高級別膠質(zhì)瘤中表現(xiàn)為快進(jìn)慢出，而低級別膠質(zhì)瘤表現(xiàn)為緩慢進(jìn)入較快消退，并且高級別及低級別膠質(zhì)瘤TTP均短于瘤周水腫，MTT均高于瘤周水腫；程令剛等[14]通過對88例不同級別膠質(zhì)瘤的瘤體、周圍水腫、周圍正常腦組織的增強模式及時間強度-曲線進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，超聲造影能夠顯示腫瘤與瘤周水腫或正常腦組織的界線；在高級別膠質(zhì)瘤中，瘤體、瘤周水腫及周圍正常組織之間的開始增強時間(time to start enhancement，TTS)、TTP、API值差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。由于正常腦組織、瘤周水腫及不同級別膠質(zhì)瘤內(nèi)的微血管數(shù)量、血管內(nèi)徑及血管成熟程度均不相同，因此其血流灌注模式也不盡相同，以上研究結(jié)果表明，超聲造影能夠通過組織的增強程度、增強模式以及絕對峰值強度(absolute peak intensity,API)和TTP等參數(shù)對膠質(zhì)瘤的血流灌注情況進(jìn)行半定量評估，從而對膠質(zhì)瘤級別進(jìn)行初步判斷，在一定程度上可區(qū)分腫瘤及瘤周水腫，為腫瘤組織的切除及保護(hù)正常腦組織提供更多有價值的信息。

2.3 卒中的超聲灌注顯像

目前，缺血性卒中是我國中老年患者致殘、致死的主要疾病之一[15]，卒中患者腦灌注的改變對疾病的治療及預(yù)后分析至關(guān)重要，但對于此類疾病的危重患者，CT及MRI等檢查手段受限，無法進(jìn)行反復(fù)檢查，超聲造影可對腦組織灌注情況進(jìn)行實時監(jiān)測，彌補了上述不足。前期有研究[16-17]表明，經(jīng)顱超聲造影能夠識別缺血性卒中患者的灌注缺損區(qū)，為卒中患者腦組織灌注的監(jiān)測提供了新方法。多項研究[18]結(jié)果顯示，TTP、β在缺血區(qū)域和非缺血區(qū)域之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義；并且將超聲造影與磁共振灌注成像進(jìn)行對比，發(fā)現(xiàn)A×β與腦血流量(cerebral blood flow，CBF)之間具有良好的相關(guān)性；而峰值強度(PI)由于超聲成像的特性限制及個體差異的影響對缺血性腦卒中患者腦組織灌注的評估并不適用。Meyer-Wiethe等[19-20]對缺血性腦卒中患者進(jìn)行經(jīng)顱超聲造影檢查，研究顯示，超聲造影的TTP值與灌注加權(quán)磁共振成像(perfusion-weighted magnetic resonance imaging，PWI)的TTP值具有較好的一致性，并提出以TTP=4.04s作為區(qū)分正常腦組織與PWI定義的灌注延遲區(qū)域的閾值，其靈敏度為74%，特異度為69%，此研究結(jié)果對超聲造影半定量評估卒中患者腦組織灌注情況提供了理論依據(jù)。

有研究[20-21]表明，缺血性卒中患者再通術(shù)后，腦血流量會顯著增加，而這種高灌注狀態(tài)與術(shù)后意識障礙密切相關(guān)，并且可能影響患者預(yù)后，關(guān)于超聲造影在這方面的研究較少，需要進(jìn)一步研究超聲造影能否評估缺血性卒中患者手術(shù)前后腦灌注的改變，并進(jìn)一步預(yù)測其腦灌注改變對患者預(yù)后的影響，為臨床治療及預(yù)后分析提供更多有價值的信息。

非創(chuàng)傷性腦出血是最致命的卒中類型，年病死率約50%，在全球范圍內(nèi)，其發(fā)病率約占全部卒中的10%～15%，而在亞洲占全部卒中的18%～20%[22-24]。腦出血具有如此高的病死率原因尚不明確，但其與腦血流循環(huán)改變及腦水腫的形成關(guān)系密切[25]。早期Bellner等[26]通過經(jīng)顱多普勒技術(shù)(transcranial Doppler technique，TCD)對腦出血患者顱內(nèi)動脈的血流動力學(xué)改變進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)腦出血患者健側(cè)與患側(cè)腦血管血流動力學(xué)參數(shù)存在差異；出血部位的腦血管或大腦中動脈血流搏動指數(shù)升高。但這種非特異性的超聲改變對診斷腦出血并沒有太大價值。有研究[27]通過超聲造影技術(shù)對犬腦腦出血區(qū)域及其邊緣組織進(jìn)行成像，結(jié)果表明，超聲造影能夠準(zhǔn)確定位血腫，區(qū)分血腫與周圍正常腦組織，并有助于辨別血腫周圍的水腫帶。Kern等[28]將灰階超聲、超聲造影及CT進(jìn)行對比，研究表明超聲造影對血腫容積測量更加精準(zhǔn)，并且與CT測量的血腫容積具有顯著相關(guān)性。于騰飛等[29]通過經(jīng)顱超聲造影對顱內(nèi)血腫及其周圍水腫帶的灌注狀態(tài)進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，血腫周邊水腫帶區(qū)域內(nèi)存在低灌注，但灌注減低的程度不同，由血腫向外其灌注逐漸增強。超聲造影能夠清楚顯示顱內(nèi)血腫的位置及范圍，并能實時監(jiān)測血腫的變化及周圍腦組織的灌注情況，為疾病的診斷及治療提供了一種新的檢查方法。

目前關(guān)于腦出血的研究中，有研究[30-31]顯示，血腫周圍腦組織會發(fā)生缺血，出現(xiàn)與缺血性腦卒中類似的“半暗帶”，多通過MR彌散加權(quán)和灌注成像對其進(jìn)行研究，但是各項研究結(jié)果存在較大的爭議，有研究[31]表明，此區(qū)域組織血流減少，處于缺血狀態(tài)，但仍可以挽救；同時也有學(xué)者認(rèn)為血腫周圍并不存在與治療相關(guān)的“半暗帶”。是否能夠通過超聲造影對此區(qū)域的灌注狀態(tài)進(jìn)行研究，監(jiān)測是否存在缺血性改變，為臨床治療提供更多有價值的信息？這有待于進(jìn)行進(jìn)一步研究。

2.4 創(chuàng)傷性腦損傷的超聲灌注顯像

創(chuàng)傷性腦損傷是嚴(yán)重創(chuàng)傷患者死亡的首要原因[32]，具有較高的致死率和致殘率，對于需要手術(shù)治療的患者提倡術(shù)中清除顱內(nèi)血腫及失活的腦組織[33]，由于術(shù)中難以區(qū)分挫傷腦組織與正常腦組織之間的界限，常導(dǎo)致術(shù)中損傷正常腦組織，從而影響患者預(yù)后，而超聲造影能夠通過組織血流灌注狀態(tài)幫助患者區(qū)分正常腦組織和挫傷腦組織[34]。何文等[35]在術(shù)中對32例腦創(chuàng)傷患者進(jìn)行超聲造影檢查，研究顯示，相比于常規(guī)超聲檢查，超聲造影能夠更加清晰顯示創(chuàng)傷病灶，并且超聲造影所測量的損傷面積大于常規(guī)超聲檢查所測量的面積。研究者通過API對腦組織灌注情況進(jìn)行定量分析，發(fā)現(xiàn)API隨著腦損傷的嚴(yán)重程度而變化。嚴(yán)重?fù)p傷的腦組織API較低，而正常腦組織或輕度損傷的腦組織API較高；Deng等[36]通過對槍擊傷后的犬腦組織進(jìn)行超聲造影檢查，結(jié)果也證實超聲造影能夠幫助區(qū)分壞死腦組織及正常的腦組織。以上研究表明超聲造影能夠為區(qū)分腦組織創(chuàng)傷的嚴(yán)重程度提供重要信息，并幫助術(shù)者辨別損傷腦組織和正常腦組織，指導(dǎo)術(shù)者保留正常腦組織，改善患者預(yù)后。

保守治療及手術(shù)治療的患者的顱內(nèi)壓及腦組織灌注改變與患者的治療以及預(yù)后息息相關(guān)[37]。早期有學(xué)者[38]提出，通過TCD檢測顱內(nèi)血流動力學(xué)變化，并聯(lián)合動脈壓的改變推測顱內(nèi)壓及腦灌注壓，從而對腦灌注進(jìn)行無創(chuàng)監(jiān)測。但顱內(nèi)血流流速及PI值受諸多因素的影響，越來越多的研究者[34，36-37]質(zhì)疑其實用性，并且有研究者[37-38]指出，腦創(chuàng)傷患者在不同的病理機制下，即便是腦灌注壓維持在正常范圍內(nèi)，部分患者的腦組織仍處于缺血的狀態(tài)。因此僅僅通過常規(guī)超聲檢查無法客觀、準(zhǔn)確的評估腦創(chuàng)傷患者治療后腦組織灌注的改變。通過超聲造影能否幫助我們監(jiān)測腦創(chuàng)傷患者治療后的腦組織灌注改變，并為患者治療和預(yù)后提供有價值的信息？目前這方面研究較少，需要我們進(jìn)一步研究其可行性及臨床價值。

3 局限性及展望

超聲造影為評價各種病理狀態(tài)下腦組織灌注提供了一種新的檢查手段，但目前超聲造影在腦組織疾病上的應(yīng)用仍然存在一定的局限性：1)顱骨的遮擋使其探查范圍有限。但經(jīng)顳窗檢查對基底節(jié)區(qū)的顯示率較高，而此區(qū)域是較重要的功能區(qū)也是腦卒中的好發(fā)部位，并且此類患者病情較重?zé)o法反復(fù)進(jìn)行CT/MR等檢查，此時床旁超聲造影檢查能夠?qū)ζ淠X灌注改變進(jìn)行實時監(jiān)測；另外對于術(shù)中以及術(shù)后去骨瓣的患者，沒有了顱骨的遮擋，為超聲造影檢查提供了良好的視野，使我們獲取更多有價值的信息，可指導(dǎo)患者的治療。2)成像平面的局限性，每次注射造影劑僅能對一個成像平面進(jìn)行觀察，而通過三維超聲成像能夠?qū)Σ∽冋w進(jìn)行顯像，但其可行性及實用性需要進(jìn)一步研究。

綜上所述，超聲造影作為一種安全、有效、經(jīng)濟、便攜的檢查方法在評估患者腦組織灌注方面具有良好的應(yīng)用前景。