卡介苗單藥對比卡介苗聯(lián)合表柔比星膀胱灌注預(yù)防高級別膀胱癌電切術(shù)后復(fù)發(fā)的療效分析

邢紹強，董禮明，蔣永超，杜宏

威海市中心醫(yī)院泌尿外科，山東威海 264400

非肌層浸潤性膀胱癌的主要手術(shù)方式為經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù) （Transurethral resection of bladder tumor，TURBT），創(chuàng)傷小，恢復(fù)快，但高級別膀胱癌術(shù)后存在復(fù)發(fā)和進展的風(fēng)險。TURBT術(shù)后結(jié)合化療藥物或卡介苗（BCG）膀胱內(nèi)灌注治療是預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)的重要手段。其中表柔比星和卡介苗是最為常用的藥物。不同藥物單用或聯(lián)合應(yīng)用在效果以及并發(fā)癥方面存在爭議，現(xiàn)回顧性分析該院2013年2月—2016年10月收治的高級別非肌層浸潤性膀胱癌患者80例，分為兩組，術(shù)后分別采用卡介苗單藥膀胱灌注和卡介苗聯(lián)合表柔比星膀胱灌注，分析兩種方法的療效和并發(fā)癥等資料，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析收治的高級別非肌層浸潤性膀胱癌患者80例，所有患者均無免疫抑制疾病，無活動性肺結(jié)核。所有患者均接受經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)，術(shù)后病理均為高級別尿路上皮癌（G3），無肌層浸潤（Ta或T1）并除外原位癌（CIS）。按照術(shù)后膀胱灌注治療的方案分為兩組：組1為對照組，37例，其中女6例，男31例，年齡在52～78歲，平均年齡（61.8±8.4）歲；組 2 為研究組，43 例，其中女 7 例，男 36 例，年齡 42～80 歲，平均年齡（63.0±8.4）歲。兩組患者在年齡、性別等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。組1所有患者術(shù)后僅采用卡介苗（BCG）膀胱灌注方案，組2所有患者采用卡介苗聯(lián)合表柔比星（力創(chuàng)）膀胱灌注預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)。該研究所選病例已通過倫理委員會批準(zhǔn)，治療方案已向患者或家屬詳細告知并簽署知情同意書。

1.2 干預(yù)方法

兩組患者均接受經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)。組1所有患者術(shù)后2～7周給予BCG （國藥準(zhǔn)字S20123007）45 mg溶于生理鹽水50 mL，經(jīng)F16單腔導(dǎo)尿管注入膀胱內(nèi)并保留60 min，之后每月一次連續(xù)灌注2年；組2所有患者于術(shù)后24h內(nèi)開始給予注射用鹽酸表柔比星 （國藥準(zhǔn)字H20123260）50 mg溶于0.9%生理鹽水50 mL，經(jīng)導(dǎo)尿管注入膀胱內(nèi)并保留60 min，每周一次連續(xù)8周，之后每月一次連續(xù)灌注1年，并于術(shù)后2～7周給予BCG 45 mg溶于生理鹽水50 mL膀胱灌注保留60 min，之后每月一次連續(xù)灌注2年。灌注藥物后每15 min更換體位，使藥物與膀胱壁充分接觸。

1.3 復(fù)查與隨訪

術(shù)后前2年每3個月行膀胱鏡檢查及尿液細胞學(xué)檢查，之后改為每半年一次。于術(shù)后3，6，12個月及24個月隨訪，收集患者腫瘤復(fù)發(fā)及進展情況、膀胱刺激癥狀、膀胱結(jié)核發(fā)生等并發(fā)癥情況。復(fù)發(fā)患者均再次接受經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)，收集術(shù)后病理結(jié)果，結(jié)合影像學(xué)檢查判斷腫瘤進展情況。

1.4 統(tǒng)計方法

試驗數(shù)據(jù)均運用SPSS 20.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行處理，兩組間呈正態(tài)性分布的計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差 （±s）表示，計量資料均數(shù)的比較采用t檢驗，計數(shù)資料行χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

兩組患者均順利完成手術(shù)，組1和組2手術(shù)時間分別為（18.4±10.2）min 和（20.1±8.8）min，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。圍手術(shù)期無膀胱穿孔及泌尿道感染等急性并發(fā)癥發(fā)生。術(shù)后3個月組1患者腫瘤復(fù)發(fā)率為2.7%（1/37），組2為2.3%（1/43），復(fù)發(fā)患者再次TURBT術(shù)后病理證實腫瘤無進展；術(shù)后6個月組1累計復(fù)發(fā)率為8.1%（3/37），組2為4.7%（2/43），再次TURBT術(shù)后病理證實腫瘤無進展；術(shù)后12月組1累計復(fù)發(fā)率為24.3%（9/37），組2為11.6%（5/43），再次TURBT術(shù)后病理證實組1患者2例出現(xiàn)膀胱癌肌層浸潤，組2患者均無腫瘤進展或轉(zhuǎn)移；術(shù)后3、6、12個月兩組的腫瘤復(fù)發(fā)率、進展率均差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。術(shù)后24個月組1累計復(fù)發(fā)率為35.1%（13/37），組2為 14.0%（6/43），再次 TURBT術(shù)后病理提示組 1復(fù)發(fā)患者有3例出現(xiàn)腫瘤肌層浸潤，其中1例患者發(fā)生肺轉(zhuǎn)移，組2患者1例發(fā)生肌層浸潤，兩組腫瘤復(fù)發(fā)率（χ2=4.927 2,P＜0.05）。組1患者5例出現(xiàn)嚴(yán)重膀胱刺激癥狀，給予對癥處理后好轉(zhuǎn)，2例分別于術(shù)后1個月和3個月出現(xiàn)非特異性泌尿系感染，給予抗菌藥物口服治療后好轉(zhuǎn)。組2患者13例出現(xiàn)嚴(yán)重膀胱刺激癥狀，經(jīng)暫停膀胱灌注及對癥治療后好轉(zhuǎn)，3例出現(xiàn)非特異性泌尿系感染，經(jīng)抗感染治療后好轉(zhuǎn)，1例患者出現(xiàn)膀胱結(jié)核，停用BCG膀胱灌注并給予抗結(jié)核治療后治愈。兩組并發(fā)癥發(fā)生率分別為 18.9%（7/37）和 39.5%（17/43），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.025 0,P＜0.05）。

3 討論

單純切除膀胱腫瘤術(shù)后易復(fù)發(fā)，TURBT后輔助膀胱灌注免疫治療或化療，才能夠有效降低復(fù)發(fā)率。BCG膀胱灌注免疫治療可以通過刺激膀胱局部或全身細胞和體液免疫，對腫瘤細胞起殺傷和抑制效應(yīng)。表柔比星屬于阿霉素系列，是一種人工合成的抗腫瘤藥物，會抑制DNA聚合酶，具有很強的抗癌活性，在臨床醫(yī)學(xué)研究中，表柔比星是一種安全可靠的藥物。研究表明BCG膀胱灌注免疫治療預(yù)防高級別膀胱尿路上皮癌術(shù)后復(fù)發(fā)的治療效果明顯優(yōu)于化療藥物膀胱灌注治療。通過將表柔比星聯(lián)合卡介苗膀胱灌注預(yù)防膀胱癌的復(fù)發(fā)成為目前研究的熱點。

通過對比兩組膀胱灌注治療方案的患者數(shù)據(jù)，術(shù)后1年內(nèi)單純BCG灌注組累積復(fù)發(fā)率均高于BCG聯(lián)合表柔比星組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。術(shù)后2年單純BCG膀胱灌注組的患者發(fā)生膀胱腫瘤復(fù)發(fā)的機會顯著高于BCG聯(lián)合表柔比星膀胱灌注組，累積復(fù)發(fā)率分別為35.1%（13/37）和 14.0%（6/43）（P＜0.05）， 分析原因可能是因為經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)后即刻化療藥物灌注治療能夠有效防止尿液中的游離腫瘤細胞在膀胱創(chuàng)面的種植，結(jié)合術(shù)后延遲BCG灌注免疫治療，從而明顯降低了腫瘤的復(fù)發(fā)率，推遲了初次復(fù)發(fā)的時間。文獻報道膀胱腫瘤電切術(shù)后BCG灌注組5年無復(fù)發(fā)率明顯高于表柔比星或干擾素灌注組（59%和38%），而另一項已完成的臨床研究發(fā)現(xiàn)，膀胱腫瘤電切術(shù)后，經(jīng)過9.2年隨訪，BCG灌注組較表柔比星灌注組明顯降低復(fù)發(fā)風(fēng)險（HR：0.62；P＜0.001）、遠處轉(zhuǎn)移風(fēng)險（HR：0.55；P=0.004 6）、死亡風(fēng)險（HR：0.76；P=0.023）。而對比單純BCG灌注和BCG聯(lián)合表柔比星等化療藥物膀胱灌注的相關(guān)研究較少。

在副作用方面，治療組應(yīng)用BCG聯(lián)合表柔比星膀胱灌注，發(fā)生嚴(yán)重膀胱刺激癥狀、血尿及泌尿道感染等并發(fā)癥的機會明顯升高，原因可能是兩種藥物均有引起膀胱粘膜損傷、炎癥反應(yīng)的副作用，兩者同時應(yīng)用導(dǎo)致副作用疊加，引起相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率明顯升高。該次研究中一例膀胱結(jié)核可能因為出現(xiàn)血尿后未及時停止灌注治療，導(dǎo)致發(fā)生膀胱結(jié)核。因此一旦出現(xiàn)較為嚴(yán)重的并發(fā)癥，則立即暫停膀胱灌注治療，積極處理并發(fā)癥。

表柔比星膀胱灌注副作用較小，是預(yù)防膀胱腫瘤后期復(fù)發(fā)的有效藥物。將表柔比星與卡介苗聯(lián)合膀胱灌注能夠有效減少高級別膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)，只要及時發(fā)現(xiàn)并處理相關(guān)并發(fā)癥，也會成為一種安全有效的治療手段。對于預(yù)防膀胱癌術(shù)后進展以及并發(fā)癥的處理等問題，尚需進一步大樣本臨床研究。