阿帕替尼治療多線治療失敗的轉移性乳腺癌的臨床分析

陳瑜，黃夏陽，蘇貞棟，陳燕紅

玉林市紅十字會醫(yī)院腫瘤化療科，廣西玉林 537000

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，經(jīng)過多種治療手段的綜合應用，乳腺癌死亡率逐步下降，但仍有部分患者會出現(xiàn)復發(fā)轉移，當乳腺癌進展到晚期時，癌細胞經(jīng)腋下淋巴結、直接浸潤、血行轉移等方式轉移至其他器官、組織發(fā)生繼續(xù)分化增殖與生長[1-2]。隨著治療時間的延長，易出現(xiàn)多藥耐藥。阿帕替尼是一種小分子VEGFR酪氨酸激酶抑制劑，最早應用于晚期多種化療方案治療失敗的胃癌患者[3]。該文中，選取該院2015年12月—2018年2月收治的多線治療失敗的轉移性乳腺癌患者，應用阿帕替尼治療取得了良好的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

32例觀察對象均以分段隨機原則選自于該院腫瘤科收治的多線治療失敗的轉移性乳腺癌患者，該研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書?；颊吣挲g在 32～63 歲，平均年齡（43.64±8.22）歲；其中接受蒽環(huán)類藥物化療者32例、紫杉醇32例、鉑類 （順鉑或卡鉑）32例、卡培他濱29例、長春瑞濱24例、吉西他濱13例；轉移部位中，肺轉移20例、淋巴結轉移15例、肝轉移13例、腦轉移4例、胸膜轉移7例、卵巢轉移2例、骨轉移10例。

入選標準：①經(jīng)病理學確診者；②至少存在一個可測量病灶；③二線以上化療方案失敗疾病進展者。

排除標準：①嚴重肝腎功能損害；②高血壓控制不佳者；③心臟疾病心功能不全者；④活動性出血、潰瘍；⑤腸穿孔、腸梗阻。

1.2 方法

所有患者均給予阿帕替尼治療，具體如下：阿帕替尼（國藥準字 H20140103）500 mg口服，1次/d；當患者出現(xiàn)較要嚴重的手足綜合征、高血壓或蛋白尿時，適量降低藥物劑量，改為250 mg/次口服，頻次不變；對于降低藥物劑量后仍不能耐受的患者，停止用藥，退出本實驗；其余患者治療4周為1個周期，2個周期后進行近期療效評價，直至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受不良反應。

1.3 觀察指標

觀察患者的治療效果，不良反應情況和治療前后腫瘤標志物。

治療效果根據(jù)RECIST標準進行評定，包括完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定、疾病進展、客觀有效率、疾病控制率及無進展生存期。客觀有效率=（完全緩解+部分緩解）/總例數(shù)×100.00%，疾病控制率=（完全緩解+部分緩解+疾病穩(wěn)定）/總例數(shù)×100.00%。無進展生存期為從納入實驗到發(fā)生第一次腫瘤進展或者患者死亡的時間。

不良反應參照CTCAE（第4版）劃分：1級：輕度，不良反應無癥狀或癥狀輕微，僅為臨床或診斷時表現(xiàn)，不需要治療；2級：中度，此時的不良反應需要采取較小、局部或非侵入性治療干預，對與年齡相當?shù)墓ぞ咝匀粘Ｉ钤斐筛蓴_，使其活動受限。3級：嚴重，在醫(yī)學上有重要意義，不會立即危及生命，可導致患者住院或者延長住院時間，有致殘的可能性，患者自理性日常生活活動受限。4級：危及患者生命安全，需要進行緊急治療。5級：與藥物毒性相關的死亡。

在用藥前后采集患者空腹靜脈血進行實驗室檢查，檢測項目為CEA、CA125及CA153腫瘤標志物。

1.4 統(tǒng)計方法

應用SPSS 19.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，生存分析采用 Kaplan-Meier方法，計量資料（±s）采用t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 治療效果

研究結束時，32例患者中未出現(xiàn)藥物相關不良反應引起的死亡，有2例患者在降低阿帕替尼劑量后仍不耐受，1例出現(xiàn)嚴重的高血壓，降血壓藥物難以控制，1例出現(xiàn)嚴重的手足綜合征。其中無完全緩解案例，部分緩解10例，疾病穩(wěn)定12例，疾病發(fā)生進展8例，治療客觀有效率為 33.33%（10/30），疾病控制率為 73.33%（22/30），中位無進展生存期為 5.6 個月（95%CI：3.1～8.1 個月）。

2.2 不良反應情況

治療過程中發(fā)生的不良反應包括高血壓 （21.86%）、蛋白尿（3.13%）、手足綜合征（25.00%）、白（粒）細胞減少（6.25%）、血小板減少癥（6.25%）、乏力（6.25%）和腹瀉（6.25%）等，不良反應主要集中在1～3級，不良反應總發(fā)生率為75.00%。見表1。

表1 不良反應分級

2.3 患者治療前后腫瘤標志物比較

血清中癌胚抗原 （carcinoembryonic antigen，CEA）、糖鏈抗原125（cancer antigen 125，CA125）及糖鏈抗原153（cancerantigen 153，CA153）含量參考上限分別為 0～5 ng/mL、0～35 U/mL及0～31.3 U/mL?；颊咴谥委熐案黜椫笜司哂趨⒖忌舷拗?，在治療后CEA、CA125和CA153明顯低于治療前（P＜0.05），見表2。

表2 患者治療前后腫瘤標志物比較（±s）

表2 患者治療前后腫瘤標志物比較（±s）

時間 C E A（n g/m L）C A 1 2 5（U/m L）C A 1 5 3（U/m L）治療前（n=3 2）治療后（n=3 2）t值P值8 5.9±1 9.3 2 5.4±6.4 1 6.8 3 1 0.0 0 0 2 6 6.8±7 8.6 5 4.6±1 8.7 1 4.8 5 7 0.0 0 0 4 0 9.8±1 0 3.4 1 0 8.7±4 4.8 1 5.1 1 5 0.0 0 0

3 討論

臨床上依據(jù)腫瘤分化程度、對化療藥物的敏感度及藥物的強度和相互間的作用，制定了一系列的化療方案，并將化療藥物進行優(yōu)先使用程度劃分，轉移性乳腺癌患者在使用蒽環(huán)類、紫杉類、吉西他濱、長春瑞濱、卡培他濱等一、二、三、四線化療藥物治療后，若治療無效或出現(xiàn)了多種藥耐藥，患者的治療幾乎停頓，極不利于患者的腫瘤細胞控制[4]。有研究表明，乳腺癌是否發(fā)生轉移及預后如何與患者機體新生血管、腫瘤新生血管有關；血管內(nèi)皮生長因子及其受體對血管生成有非比尋常的作用[5]。血管內(nèi)皮生長因子受體屬于酪氨酸激酶受體，其中的2型直接與腫瘤組織血管形成息息相關，血管內(nèi)皮生長因子受體2型能有效地調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細胞的通透性，促進腫瘤細胞的有絲分裂及新血管的生成，密度高的新血管有利于腫瘤的分化、生長，形成的通道作用還助于腫瘤轉移。

阿帕替尼（即甲磺酸阿帕替尼），是我國自主研發(fā)的創(chuàng)新型抗腫瘤藥物，是全球第一個被證明為可有效治療標準化療失敗的晚期胃癌的靶向藥物，臨床諸多的報道大部分均是關于胃癌的治療，作用原理是對血管內(nèi)皮因子受體-2上的酪氨酸激酶產(chǎn)生抑制作用，特異性結合此受體上的酪氨酸三磷酸腺苷位點，高度的選擇性抑制血管內(nèi)皮因子受體-2酪氨酸激酶的活性，將血管內(nèi)皮生長因子結合信號阻斷，腫瘤血管的生成過程被強效的抑制，進而控制晚期胃癌的病情進展[6]?；谂R床上對于阿帕替尼的報道，臨床長期觀察結果證明該藥對多種晚期腫瘤的治療有一定促進作用，筆者在獲得乳腺癌患者及其家屬的首肯后嘗試性應用阿帕替尼。雖然臨床上對于阿帕替尼作用于乳腺癌的治療是在胃癌治療基礎上發(fā)展延伸而來，但是與乳腺癌發(fā)生、發(fā)展密切相關的因素中，血管內(nèi)皮生長因子同樣是其中最為主要的一部分，其含量高低對乳腺癌的治療效果有一定的評價效果，因此在多線治療失敗后積極控制血管內(nèi)皮生長因子的血液含量，對癌癥的治療進展有一定的重要意義[7]。該研究結果顯示，實施阿帕替尼治療后疾病控制率則為73.33%，中位無進展生存期為5.6個月，治療過程中發(fā)生的不良反應包括高血壓（21.86%）、蛋白尿（3.13%）、手足綜合征（25.00%）、白（粒）細胞減少（6.25%）、血小板減少癥（6.25%）、乏力（6.25%）和腹瀉（6.25%）等，不良反應主要集中在1～3級，不良反應總發(fā)生率為75.00%。同時，患者在治療前各項指標均高于參考上限值，在治療后CEA （25.4±6.4）ng/mL、CA125（54.6±18.7）U/mL 和 CA153（108.7±44.8）U/mL 明顯低于治療前（P＜0.05）。錢朋飛等[8]對48例治療失敗的晚期乳腺癌患者進行阿帕替尼治療，結果顯示，患者疾病控制率為79.2%，中位無進展生存期2.3個月，不良反應為疲乏（45.9%）、腹瀉（20.9%）、白細胞減少（27.8%）、中性粒細胞減少（33.4%）和惡心嘔吐（16.7%），治療后 CEA（25.9±3.2）ng/mL、CA125（25.0±2.8）U/mL 和 CA153（27.2±3.5）U/mL明顯低于治療前（P＜0.05）。與該研究結果基本一致。

綜上所述，阿帕替尼對多線治療失敗的轉移性乳腺癌患者有一定治療效果，可延長癥狀無進展時期，較好控制不良反應，值得推廣。