非酒精性脂肪性肝病與肝移植的研究現(xiàn)狀

孫曉葉，沈中陽（天津市第一中心醫(yī)院移植外科，天津 300192）

隨著人們生活水平的不斷提高，非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）在人群中的發(fā)病率越來越高，對(duì)NAFLD的研究也越來越多。2017年美國(guó)非酒精性脂肪性肝病診斷與管理指南對(duì)NAFLD定義為影像學(xué)和肝組織學(xué)證實(shí)肝脂肪變，并除外導(dǎo)致肝脂肪變的其他原因，如大量飲酒、長(zhǎng)期應(yīng)用促脂肪形成藥物或單基因遺傳紊亂等。NAFLD依據(jù)肝組織學(xué)變化分為非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver，NAFL）及非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）：① NAFL，肝細(xì)胞脂肪變＞5%，無肝細(xì)胞氣球樣變。② NASH，肝細(xì)胞脂肪變＞5%，伴有炎癥及肝細(xì)胞損傷（如氣球樣變），有或無纖維化。已證實(shí)的NAFLD相關(guān)危險(xiǎn)因素包括肥胖、2型糖尿病、高血壓病、血脂異常等[1]。最新研究發(fā)現(xiàn)危險(xiǎn)因素包括睡眠呼吸暫停、結(jié)直腸癌、骨質(zhì)疏松癥、銀屑病、內(nèi)分泌疾病和多囊卵巢綜合征等[2]。有研究表明腸道菌群在NAFLD發(fā)病中起重要作用[3]。

近年，兒童NAFLD患者數(shù)量增多。北美兒童非酒精性脂肪性肝病診療指南指出：兒童NAFLD是指發(fā)生在18歲以前的慢性脂肪肝。兒童NAFLD定義和亞型與成人相同。在大多數(shù)兒童中，NAFLD與胰島素抵抗、腹型肥胖或總體肥胖以及血脂異常（主要是甘油三酯增高、高密度脂蛋白膽固醇下降）相關(guān)。但是，部分兒童會(huì)出現(xiàn)一種獨(dú)特的病理類型，主要表現(xiàn)為門靜脈周圍的肝臟炎癥損傷。這種“門靜脈為主的NASH”對(duì)于未來臨床事件的影響尚不明確，而且在成人中罕見[4]。

1 NAFLD流行病學(xué)

分析顯示，全球普通人群的NAFLD發(fā)病率為28.01 / 1 000人年～52.34 / 1 000人年。薈萃分析全球NAFLD流行率約為25.24%，中東地區(qū)最高，為 31.79%，南美洲為 30.45%，非洲最低，為 13.48%[5]。

目前，我國(guó)正常成年人群中，關(guān)于NAFLD的總體發(fā)病率的研究不多。國(guó)內(nèi)普通成年人群NAFLD的患病率為6.1%～13.5%。其中，F(xiàn)an等[6]發(fā)現(xiàn)NAFLD在上海2年累計(jì)發(fā)病率為6.1%。Zhou等[7]在廣東多個(gè)地區(qū)4年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD的年平均發(fā)病率為9.1%，其中男性為7.3%，女性為9.7%。Xu等[8]在浙江的隨訪研究中指出，NAFLD的5年累計(jì)發(fā)病率為8.9%。

2017年北美兒童胃腸病、肝臟和營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)制訂的首個(gè)也是目前為止唯一一個(gè)兒童NAFLD診療指南指出[9]：截止到指南制定時(shí)為止，尚沒有確切的關(guān)于兒童NAFLD的發(fā)病率數(shù)據(jù)，僅有的數(shù)據(jù)也因?yàn)檠芯糠椒ǜ鞑幌嗤?，?shù)據(jù)差異性較大。美國(guó)國(guó)家健康營(yíng)養(yǎng)普查數(shù)據(jù)顯示，約 17% 的兒童存在超重問題，70%～80% 的超重兒童患有 NAFLD[10]。從20世紀(jì)80年代后期開始，兒童NAFLD的患病率增加了2.7倍[11]。除此之外，在兒童中混合型肥胖與NAFLD有密切聯(lián)系。在861例肥胖兒童中，NAFLD患病率為68.2%，而在有代謝綜合征的兒童中，NAFLD患病率則高達(dá)84.6%[12]。

2 NAFLD現(xiàn)狀

NAFLD起病隱匿，進(jìn)展緩慢，早期癥狀不明顯，常因合并糖尿病、高血壓、高脂血癥等其他疾病而被忽略。少數(shù)患者可出現(xiàn)右上腹不適、肝區(qū)隱痛或脹痛等非特異癥狀。嚴(yán)重的NASH患者可出現(xiàn)黃疸、食欲不振、惡心等癥狀。體格檢查發(fā)現(xiàn)多數(shù)患者有腹型肥胖。當(dāng)發(fā)展至NASH相關(guān)肝硬化時(shí)，患者可出現(xiàn)肝硬化相關(guān)表現(xiàn)。因此早期診斷需要實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查、必要時(shí)病理學(xué)檢查的輔助[13]。

NAFLD的治療目標(biāo)是阻止病情進(jìn)展、改善肝組織炎癥、盡可能逆轉(zhuǎn)肝纖維化或肝硬化、改善代謝綜合征、最終降低患者病死率?；诂F(xiàn)有證據(jù)，生活方式干預(yù)以期達(dá)到減重的目標(biāo)、改善代謝風(fēng)險(xiǎn)因素是當(dāng)前NAFLD的最佳治療策略，如NASH患者只通過改善生活方式即可延緩或阻止病情進(jìn)展，則無需藥物治療。一旦改善生活方式療效不佳，可考慮藥物治療，但是，目前歐美指南推薦的針對(duì)NASH肝臟病變的治療藥物，需謹(jǐn)慎評(píng)估其獲益和風(fēng)險(xiǎn)，NASH新藥較多，但新藥研發(fā)的一個(gè)重要挑戰(zhàn)是缺乏可靠的、非侵入性的替代終點(diǎn)來準(zhǔn)確評(píng)估病死率[14]。藥物治療效果仍不理想，可考慮減肥手術(shù)治療。NASH 相關(guān)肝硬化患者，除防治并發(fā)癥外，最有效的治療方案是肝移植[15]。

3 肝移植現(xiàn)狀

肝移植已成為治療終末期肝病的有效手段，國(guó)內(nèi)的臨床肝移植起步晚于歐美國(guó)家30年左右，但自20世紀(jì)90年代起迅速發(fā)展，目前中國(guó)肝移植注冊(cè)系統(tǒng)數(shù)據(jù)顯示，國(guó)內(nèi)累計(jì)完成肝移植超過3萬例。隨著肝移植外科技術(shù)的成熟、圍術(shù)期管理水平的不斷提高，肝移植術(shù)后患者的生存時(shí)間不斷延長(zhǎng)，生存質(zhì)量不斷提高。另外，兒童肝移植已逐漸開展起來，1999—2012年，我國(guó)兒童肝移植的年度數(shù)量?jī)H占全部肝移植的1%～7%，自2012年后兒童肝移植所占比例已逐漸上升，目前兒童肝移植每年的肝移植例數(shù)已占全部肝移植的10%以上[16]。

4 NAFLD導(dǎo)致的需要肝移植的終末期肝病

現(xiàn)有的研究提示，大多數(shù)NAFLD是一個(gè)良性病變，但在一些患者可導(dǎo)致肝硬化、肝功能衰竭和肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）。分析總結(jié)不同的研究顯示，約20%的NASH患者可進(jìn)展為肝硬化，其中30%～40%死于肝相關(guān)疾病，部分發(fā)生亞急性肝衰竭和HCC而需要進(jìn)行肝移植[17]。另外，近來的研究提示，NAFLD是隱原性肝硬化的主要原因。Caldwell等[18]研究了70例隱原性肝硬化患者并評(píng)估其肝病的主要危險(xiǎn)因素，糖尿病和（或）肥胖出現(xiàn)于74%的隱原性肝硬化患者，明顯高于原發(fā)性膽汁性肝硬化和丙型肝炎病毒所致肝硬化。

2016年歐洲NAFLD診療指南指出對(duì)于已經(jīng)發(fā)展至終末期肝病的NASH患者可以考慮肝移植手術(shù)，其總體生存率與其他病因肝移植相似，建議并發(fā)肝功能衰竭和／或HCC的NASH患者進(jìn)行肝臟移植手術(shù)[19]。NASH所致晚期肝硬化是目前美國(guó)肝移植的第二大常見指征。

盡管對(duì)NASH相關(guān)終末期肝病患者而言，肝移植效果良好，但是此類患者移植存在一定風(fēng)險(xiǎn)，這些患者仍面臨諸多移植前和移植后的挑戰(zhàn)，如NAFLD在移植肝臟中還會(huì)復(fù)發(fā)，并且會(huì)很快從單純脂肪變性進(jìn)展為脂肪性肝炎[20]。再如，在一些隱原性肝硬化患者，肝移植后NAFLD會(huì)再次發(fā)生[18]。因此，必須重視NASH相關(guān)終末期肝病肝移植患者術(shù)前和圍術(shù)期及術(shù)后管理 （包括減肥手術(shù)、免疫抑制、營(yíng)養(yǎng)、心理和藥物治療等）。對(duì)于各方面指標(biāo)都符合減肥手術(shù)條件的肝硬化患者，其前腸減肥手術(shù)的類型、安全性和療效尚待明確，目前尚不適宜推薦前腸減肥手術(shù)作為針對(duì)NASH患者肝病治療的標(biāo)準(zhǔn)方法[21]。

5 NAFLD供肝肝移植

隨著等待肝臟移植的患者不斷增多，供肝短缺問題越來越突出。另外如上所述，脂肪肝在人群中的發(fā)病率越來越高，所以供肝脂肪變的比例也在不斷升高。據(jù)美國(guó)和英國(guó)肝移植外科醫(yī)生估計(jì)[22]，大約有一半的肝臟脂肪變程度在20%～40%，14%～19%供肝顯示有40%～60%的肝脂肪變。在供肝短缺的情況下，脂肪性供肝的應(yīng)用就受到了重視，對(duì)脂肪肝作為供肝肝移植的研究很多，主要涉及脂肪性供肝的安全性和術(shù)前評(píng)估。

5.1 脂肪性供肝的安全性：脂肪性供肝與正常供肝相比，有兩個(gè)主要特征，其一是對(duì)缺血時(shí)間（熱缺血時(shí)間、冷缺血時(shí)間）及缺血/再灌注損傷更加敏感，耐受程度更低。研究表明缺血/再灌注損傷后，正常肝臟表現(xiàn)為肝細(xì)胞凋亡，而脂肪肝則以肝細(xì)胞壞死為主，這與脂肪變性常伴有ATP生成減少有關(guān)[23]。另一重要特征是脂肪肝肝細(xì)胞再生能力較正常肝細(xì)胞差，在脂肪肝部分切除模型中，其再生率較正常肝臟下降60%[24]。因此，脂肪性供肝移植后，受者容易產(chǎn)生移植肝失功或早期移植肝功能不全。

5.1.1 肝臟脂肪變程度對(duì)供肝質(zhì)量的影響：目前肝臟脂肪變程度對(duì)供肝質(zhì)量影響的研究較多，結(jié)果也并不統(tǒng)一。但是大多數(shù)專家認(rèn)為，輕度脂肪性供肝對(duì)受者肝移植術(shù)后恢復(fù)沒有影響。Kwon等[25]對(duì)245例輕度供肝脂肪變的肝移植受者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)脂肪肝對(duì)手術(shù)時(shí)間、術(shù)中失血量、術(shù)后血清膽紅素水平、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平以及并發(fā)癥發(fā)生率（包括再次手術(shù)、膽道狹窄、切口感染、腸梗阻、膽瘺）等指標(biāo)的影響均無顯著性差異。對(duì)于中度脂肪性供肝對(duì)受者肝移植術(shù)后恢復(fù)的影響存在爭(zhēng)議。Strasberg等[26]的研究發(fā)現(xiàn)，中度脂肪變性的供肝與術(shù)后移植肝功能不全有關(guān)。但是，Nikeghbalian等[27]對(duì)接受正常供肝、輕度脂肪性供肝和中度脂肪性供肝的患者肝移植術(shù)后3個(gè)月存活率、住院天數(shù)、重癥加強(qiáng)治療病房（intensive care unit，ICU）住院時(shí)間、Child評(píng)分、移植前后肝酶的變化進(jìn)行比較，結(jié)果表明均沒有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。因此，對(duì)于中度脂肪性供肝的應(yīng)用，應(yīng)結(jié)合具體情況進(jìn)行詳盡的評(píng)估。多數(shù)研究認(rèn)為，重度脂肪性供肝則一般條件下不建議應(yīng)用。Halon等[28]研究發(fā)現(xiàn)，脂肪變性大于60%的重度脂肪性供肝，其術(shù)后發(fā)生原發(fā)性肝臟無功能的比例高達(dá)80%。

5.1.2 肝臟脂肪變類型對(duì)供肝質(zhì)量的影響：有大量的證據(jù)顯示，接受小泡性脂肪變供體肝移植受者預(yù)后優(yōu)于接受大泡性脂肪變供肝肝移植受者，前者發(fā)生移植物原發(fā)性無功能的危險(xiǎn)性相對(duì)較低[27]。

5.2 脂肪性供肝的評(píng)估：移植前對(duì)供體肝臟的評(píng)估是十分重要的，理想的目標(biāo)是不僅對(duì)供體既往的健康情況有所了解，而且，能夠在移植前了解其肝臟功能，尤其是脂肪浸潤(rùn)的情況。但遺憾的是，移植前對(duì)供體肝臟脂肪變性的評(píng)估開展的遠(yuǎn)未能達(dá)到理想標(biāo)準(zhǔn)。主要原因是：① 一些由于意外身亡的供體缺乏腹部超聲、CT及MRI的檢查。② CT及MRI對(duì)輕度變性脂肪肝的診斷不夠敏感。③ 供肝活組織檢查廣泛開展受到限制。因此應(yīng)積極倡導(dǎo)對(duì)供肝進(jìn)行活組織檢查，更建議對(duì)擬進(jìn)行活體肝移植的供體肝進(jìn)行肝臟活檢。

6 肝移植術(shù)后NAFLD

有研究發(fā)現(xiàn)，肝移植術(shù)后3年NAFLD 的發(fā)生率高達(dá)27.1%[29]，甚至有研究報(bào)道顯示，肝移植術(shù)后約30 d即出現(xiàn)移植肝脂肪變[30]?？赡艿南嚓P(guān)因素包括遺傳因素、術(shù)前原發(fā)病復(fù)發(fā)、術(shù)后血管并發(fā)癥及肥胖等并發(fā)癥、免疫抑制劑的應(yīng)用等[31]。

6.1 肝移植術(shù)后NAFLD分類：肝移植術(shù)后NAFLD分為NAFLD 復(fù)發(fā)與新發(fā)NAFLD，兩者組織學(xué)特征區(qū)分不明顯，只能通過原發(fā)病分析及對(duì)NAFLD臨床特性分析加以區(qū)分?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，NAFLD復(fù)發(fā)較原發(fā)性NAFLD發(fā)生率更高、出現(xiàn)更早、進(jìn)展更快、程度更嚴(yán)重且不易逆轉(zhuǎn)[32-33]。

6.2 肝移植術(shù)后NAFLD診斷：肝移植術(shù)后因?yàn)槭芷渌蛩乩缫浦哺伪４鎿p傷、植入前存在纖維化、急性細(xì)胞排斥或其他炎癥過程等的影響，NAFLD的診斷與普通NAFLD診斷略有差異[34]。

6.2.1 有創(chuàng)性檢查：肝穿刺病理學(xué)檢查仍然是肝移植術(shù)后NAFLD診斷的金標(biāo)準(zhǔn)[35]，當(dāng)存在無法確定病因的脂肪性肝炎，或者同時(shí)合并不明原因肝病時(shí)，需要行肝穿刺檢查明確病因[36]。

6.2.2 無創(chuàng)性檢查：應(yīng)用組織學(xué)作為金標(biāo)準(zhǔn)，肝臟超聲對(duì)中度以上脂肪變性的檢查，靈敏度為60%～65%，特異性為73%～77%，CT 的靈敏度為74%，特異性為70%，兩者表現(xiàn)均遜色于MRI，MRI的靈敏度為90%，特異性為91%[37]。瞬態(tài)彈性成像、磁共振彈性成像、連續(xù)衰減參數(shù)和磁共振質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)檢查的可靠性尚需進(jìn)一步驗(yàn)證[38-41]。因?yàn)楦我浦残g(shù)后影響肝臟硬度及纖維化的因素較多，因此，血清纖維化評(píng)分，如天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、血小板比值指數(shù)、纖維化評(píng)分用來評(píng)估肝移植術(shù)后NAFLD并不可靠[34，42]。

6.3 肝移植術(shù)后NAFLD免疫抑制劑應(yīng)用相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)：肝移植術(shù)后免疫抑制劑的應(yīng)用可影響肝移植受者的代謝特征，因此要密切監(jiān)測(cè)其應(yīng)用，尤其是NASH相關(guān)肝硬化肝移植患者。皮質(zhì)類固醇增加糖尿病、高血壓和血脂異常風(fēng)險(xiǎn)[43]；鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitor，CNI）可導(dǎo)致糖尿病、高血壓、血脂異常和體重增加[44]；西羅莫司除了與血脂異常有關(guān)以外，還和胰島素信號(hào)通路的改變有關(guān)[45]，如果與 CNI聯(lián)合應(yīng)用，這種風(fēng)險(xiǎn)會(huì)更高[46]。最近研究表明，肝移植術(shù)后依維莫司與他克莫司治療相比，前者與體重減輕有關(guān)，但尚無與脂肪變性相關(guān)的資料[47]。酶酚酸酯類藥物的使用，不會(huì)促進(jìn)移植術(shù)后NASH 患者肝纖維化的進(jìn)展[48]。

6.4 肝移植術(shù)后NAFLD治療：肝移植術(shù)后NAFLD治療與普通NAFLD治療的區(qū)別主要在于免疫抑制劑的應(yīng)用。鑒于上述依據(jù)，Germani等[32]指出對(duì)于NAFLD相關(guān)終末期肝病患者，推薦應(yīng)用短期、低劑量激素以及CNI最小化應(yīng)用，以降低NAFLD復(fù)發(fā)及新發(fā)NAFLD風(fēng)險(xiǎn)。而對(duì)于肝移植術(shù)后已經(jīng)發(fā)生NAFLD的受者，不管是NAFLD復(fù)發(fā)還是新發(fā)，都應(yīng)該調(diào)整免疫抑制劑方案以優(yōu)化對(duì)代謝綜合征的治療。另外，英國(guó)指南推薦伴有病理性肥胖的NASH相關(guān)肝硬化患者在肝移植術(shù)后可以考慮行減肥手術(shù)，以減少患者心血管相關(guān)病死率[49]。