急性非靜脈曲張性上消化道出血研究進(jìn)展

肖山秀(綜述)，(審校)

(南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，南昌 330006)

急性非靜脈曲張性上消化道出血(ANVUGIB)是指屈氏韌帶以上消化道非靜脈曲張性疾患引起的出血，包括胰管或膽管的出血和胃空腸吻合術(shù)后吻合口附近疾患引起的出血，主要臨床表現(xiàn)為嘔血和(或)黑便，伴或不伴頭暈、心悸、面色蒼白、心率增快、血壓降低等周圍循環(huán)障礙征象。ANVUGIB年發(fā)病率為(19.4～57.0)/10萬，發(fā)病后7 d內(nèi)再出血率為13.9%，病死率為8.6%[1]。近年來，隨著各學(xué)科的快速發(fā)展，ANVUGIB的研究有了新的進(jìn)展。本文就ANVUGIB病因、診斷、風(fēng)險評估、治療、預(yù)防等方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 病因

ANVUGIB多為上消化道病變所致，以消化性潰瘍、上消化道腫瘤、應(yīng)激性潰瘍、急慢性上消化道黏膜炎癥最為常見，少數(shù)為膽胰疾患引起。近年來非甾體類消炎藥(NSAIDs)、阿司匹林或其他抗血小板聚集藥物也逐漸成為上消化道出血的重要病因。尚有部分上消化道出血的原因難以確定，稱不明原因消化道出血。即經(jīng)常規(guī)內(nèi)鏡(包括胃鏡與結(jié)腸鏡)檢查不能明確病因的持續(xù)或反復(fù)發(fā)作的出血，可分為隱性出血和顯性出血，前者表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的缺鐵性貧血和糞便隱血試驗陽性，而后者則表現(xiàn)為嘔血和(或)黑便、血便等肉眼可見的出血[2]。我國上消化道出血最常見的病因包括消化性潰瘍、急性胃黏膜病變、上消化道惡性腫瘤和食管胃底靜脈曲張等[3]。隨著社會不斷發(fā)展，科技日益進(jìn)步，ANVUGIB的病因構(gòu)成也已發(fā)生改變[4]：以消化性潰瘍?yōu)橹饕∫虻腁NVUGIB的發(fā)病率在全球已呈下降趨勢，而其他病因與致病比例正逐步上升，反流性食管炎已成為ANVUGIB重要病因，隨著老年人口的增加，NSAIDs及抗凝類藥相關(guān)性急性胃黏膜病并變出血日漸增多。

2 診斷

ANVUGIB的診斷依據(jù)包括[5]：1)癥狀和體征。若患者出現(xiàn)嘔血和(或)黑便癥狀，伴或不伴頭暈、心悸、面色蒼白、心率增快、血壓降低等周圍循環(huán)衰竭征象時，急性上消化道出血診斷基本可成立。部分患者出血量較大、腸蠕動過快也可出現(xiàn)血便。少數(shù)患者僅有周圍循環(huán)衰竭征象，而無顯性出血，此類患者應(yīng)避免漏診。2)內(nèi)鏡檢查。無食管、胃底靜脈曲張，并在上消化道發(fā)現(xiàn)出血病灶，可確診ANVUGIB。3)應(yīng)避免將下列情況誤診為ANVUGIB。某些口、鼻、咽部或呼吸道病變出血被吞入食管；服用某些藥物(如鐵劑、鉍劑等)和食物(如動物血等)可引起糞便發(fā)黑。對可疑患者可行胃液、嘔吐物或糞便隱血試驗檢查。

內(nèi)鏡檢查對大多數(shù)上消化道出血均能明確診斷，對出血部位和病因診斷正確率達(dá)80%～90%，應(yīng)盡早在出血后24 h內(nèi)進(jìn)行。對少數(shù)不明原因消化道出血需要依賴于膠囊內(nèi)鏡和(或)雙氣囊小腸鏡，或放射性核素腹部掃描或選擇性血管造影。對以上檢查仍不能明確診斷者，則在出血時行急診剖腹探查術(shù)并術(shù)中內(nèi)鏡檢查，以幫助尋找出血病灶，明確病變，進(jìn)行手術(shù)治療。

3 風(fēng)險評估

最廣泛驗證的預(yù)測復(fù)發(fā)性出血和死亡率的評分方法是Rockall危險評分系統(tǒng)(RS)、Glasgow-Blatchford危險評分系統(tǒng)(GBS)及AIMS65。GBS評分應(yīng)用于預(yù)測所有上消化道出血患者的臨床結(jié)局。GBS是預(yù)測住院需求、干預(yù)需求(包括內(nèi)鏡干預(yù))及死亡率的最佳指標(biāo)，GBS>7分是預(yù)測內(nèi)鏡治療需求的最佳評分[6]；GBS是預(yù)測輸血需求的最佳指標(biāo)，且在預(yù)測死亡率和內(nèi)鏡干預(yù)方面與RS和AIMS65評分具有可比性[7-9]。AIMS65評分是預(yù)測住院病人死亡率、重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)的住院時間和整體住院時間的最佳指標(biāo)[9]。另外兩項研究[9-10]結(jié)果也認(rèn)為AIMS65在預(yù)測死亡率和ICU入住需求方面方面優(yōu)于GBS，但仍需要進(jìn)行大型前瞻性研究，以確定AIMS65在分類ANVUGIB患者中的確切作用。有研究[11]還發(fā)現(xiàn)GBS是預(yù)測止血干預(yù)需求和輸血需求的最佳指標(biāo)，該研究開發(fā)了一種評分系統(tǒng)(CANUKA)，其在預(yù)測30 d死亡率和再出血方面與GBS相似，但其能更準(zhǔn)確地識別出不良結(jié)果的低風(fēng)險患者。一項包含16項評估內(nèi)鏡前風(fēng)險評分(GBS,RS和AIMS65)的系統(tǒng)研究[12]表明GBS是預(yù)測復(fù)發(fā)性出血、干預(yù)需要和30 d病死率的最佳指標(biāo)，GBS是預(yù)測哪些患者需要醫(yī)院介入、輸血、內(nèi)鏡治療和手術(shù)的最佳評分。使用GBS來預(yù)測ANVUGIB患者的臨床干預(yù)需求時，0～1分的患者很少需要任何臨床干預(yù)，高分(如10～12分)的患者則很可能需要輸血和治療性內(nèi)鏡檢查。

有研究[6,8,12-16]還指出，將GBS<1～3分的閾值作為患者不需要住院的指標(biāo)。國際上消化道出血協(xié)會對上消化道出血(UGIB)管理中的GBS閾值進(jìn)行了研究，他們的研究[17]發(fā)現(xiàn)將GBS的分界點設(shè)為<1分和<2分時識別出低風(fēng)險患者的特異性水平高于將GBS的分界點設(shè)為0分時，GBS分界點設(shè)為<2分時，其預(yù)測不良結(jié)果的特異性最高，但錯過了3%的高危患者。因此，將GBS評分<1分作為門診管理的指導(dǎo)，這樣可以減少大部分不必要的住院，也不會遺漏高?；颊?。

4 治療

4.1 內(nèi)鏡前治療

4.1.1 病情監(jiān)測

注意觀察患者嘔血、黑便和便血的變化，定期復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能等。密切觀察患者生命體征和循環(huán)狀況，對于危重大出血者，必要時進(jìn)行中心靜脈壓、血清乳酸測定。老年患者常需心電、血氧飽和度和呼吸監(jiān)護(hù)。

4.1.2 液體復(fù)蘇

在患者大出血、病情不穩(wěn)定、處于高危狀態(tài)時，必須對患者先行復(fù)蘇。根據(jù)失血的多少在短時間內(nèi)輸入足量液體，以糾正循環(huán)血量的不足。對高齡、伴心肺腎疾病患者，應(yīng)防止輸液量過多，以免引起急性肺水腫。對于急性大量出血者，應(yīng)盡可能施行中心靜脈壓監(jiān)測以指導(dǎo)液體的輸入量。對于失血量較大時，可輸入膠體擴容劑，必要時可輸血，建議采取限制性輸血戰(zhàn)略，沒有明確規(guī)定輸血的血紅蛋白閾值應(yīng)該是7 g·fL-1還是8 g·fL-1。輸血時應(yīng)采用個體化策略。對于活動性心血管疾病患者，輸血的作用需要根據(jù)出血量和心血管狀況進(jìn)行個體化評估。對于出現(xiàn)大量活動性出血并伴有血壓下降的患者，可以選擇更寬松的輸血策略。在積極補液的前提下，可以適當(dāng)選用血管活性藥物(如多巴胺或去甲腎上腺素)以改善重要臟器的血液灌注。

4.1.3 抑酸藥物

質(zhì)子泵抑制劑(PPI)治療可以降低出血病灶的Forrest分級、減少需要內(nèi)鏡干預(yù)的比例。內(nèi)鏡檢查前使用大劑量的PPI能降低需要內(nèi)鏡治療的患者比例，縮短住院時間，符合成本效益原則。有些地區(qū)在無法進(jìn)行24 h內(nèi)的急診內(nèi)鏡檢查時，應(yīng)給予ANVUGIB患者PPI治療，能為這類患者在獲得肯定有效的止血治療措施前贏得時間。所有PPI均應(yīng)大劑量(如埃索美拉唑80 mg負(fù)荷劑量+8 mg·h-1維持靜脈滴注)應(yīng)用至內(nèi)鏡檢查前，以保證這期間患者病情的穩(wěn)定。

4.1.4 止血藥物

止血藥物對ANVUGIB的確切效果未能證實，不推薦維生素K1、生長抑素等止血藥物和H2受體拮抗劑(H2RA)作為ANVUGIB患者的一線應(yīng)用。

4.2 內(nèi)鏡治療

內(nèi)鏡止血因起效迅速，療效確切，被眾多專家、學(xué)者推薦為為治療ANVUGIB患者的首選方案。ANVUGIB患者內(nèi)鏡檢查的時機存在爭議。2011年亞太共識一致建議“高?；颊咴诔鲅l(fā)生后24 h內(nèi)行內(nèi)鏡干預(yù)”，然而，24 h內(nèi)的確切時間仍不清楚。系統(tǒng)回顧研究[18]表明內(nèi)鏡檢查在12 h內(nèi)并沒有改善臨床結(jié)果?；仡櫺躁犃醒芯縖19]發(fā)現(xiàn)接受緊急內(nèi)鏡檢查的患者出現(xiàn)不良結(jié)果的風(fēng)險增加了5倍以上(死亡、住院患者再出血、手術(shù)或放射干預(yù)或反復(fù)內(nèi)鏡治療)，但該研究的亞組分析認(rèn)為，內(nèi)窺鏡檢查時間并不能作為預(yù)后較差的預(yù)測指標(biāo)。血流動力學(xué)不穩(wěn)定或美國麻醉學(xué)學(xué)會評分為3～5分的患者在入院后6～24 h內(nèi)接受內(nèi)鏡檢查，可降低住院死亡率[20]。在GBS>12分的高危UGIB患者中，內(nèi)窺鏡檢查的時機是與全因住院死亡率相關(guān)的最重要因素，13 h內(nèi)的內(nèi)鏡檢查，提高了這些患者的生存率[21]。也有研究[22]認(rèn)為緊急內(nèi)鏡檢查在預(yù)防復(fù)發(fā)性出血、死亡率、輸血要求及住院時間等方面均無益處。因此，沒有必要為所有ANVUGIB患者提供緊急內(nèi)鏡檢查，而應(yīng)該有選擇性實施緊急內(nèi)鏡檢查，如對血流動力學(xué)休克或不穩(wěn)定的患者實施緊急內(nèi)鏡檢查，可能對患者在初始復(fù)蘇和穩(wěn)定后有益。

在內(nèi)鏡止血前，對嚴(yán)重大出血或急性活動性出血患者必要時可使用紅霉素250 mg靜脈輸注，可顯著減少胃內(nèi)積血量，改善內(nèi)鏡視野，且不良事件無明顯增加[23-25]。ANVUGIB患者內(nèi)鏡止血治療前采用紅霉素輸注能有效改善內(nèi)鏡可視化質(zhì)量[26]。

常用的內(nèi)鏡止血方法包括藥物局部注射、熱凝止血和機械止血[5]。藥物注射可選用1：10 000腎上腺素鹽水、高滲鈉-腎上腺素溶液等，其優(yōu)點是簡便易行，但對高危潰瘍的治療效果較差，且再出血率較高；熱凝止血包括高頻電凝、氬離子凝固術(shù)、熱探頭、微波等方法，止血效果可靠，但需要一定的設(shè)備與技術(shù)經(jīng)驗，其出現(xiàn)穿孔等并發(fā)癥的風(fēng)險較高；機械止血主要采用各種止血夾，是應(yīng)用較廣泛的止血方法，尤其適用于活動性出血，但對某些部位的病灶難以操作。大量高質(zhì)量臨床研究[27]表明，在注射治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合熱凝或機械止血可進(jìn)一步提高止血效果。但我國臨床實際情況并不理想，全國流行病學(xué)調(diào)查研究[28]發(fā)現(xiàn)，我國高危潰瘍患者的比例較高，但我國高危潰瘍患者接受內(nèi)鏡治療的比例卻明顯偏低，只有5%不到的Forrest Ⅱb級潰瘍患者接受內(nèi)鏡下止血，且很多患者僅接受注射治療卻并未采取聯(lián)合治療。

4.2.1 消化性潰瘍出血的內(nèi)鏡下治療

對所有消化性潰瘍出血的患者行Forrest分級，以區(qū)分低危者和高危者。Forrest分級為Ⅰa、Ⅰb和Ⅱa是持續(xù)出血或再出血高危病變，應(yīng)行內(nèi)鏡下止血治療，對Forrest分級Ⅰa、Ⅰb者建議聯(lián)合使用腎上腺素注射和另外一種內(nèi)鏡下止血方法(接觸熱療法如雙極電凝法、熱探頭法，機械法或注射硬化劑法)；對Forrest分級Ⅱa者建議單用機械法、灼燒法、注射硬化劑法，或聯(lián)合腎上腺素注射治療，不建議腎上腺素注射作為內(nèi)鏡下單一治療。對Forrest分級Ⅱb者可考慮內(nèi)鏡下清除血凝塊，血凝塊清除后若確定底部有活動性出血(Forrest分級Ⅰa、Ⅰb)或無活動性出血的裸露血管(Forrest分級Ⅱa)應(yīng)接受內(nèi)鏡下止血治療。Forrest分級為Ⅱc或Ⅲ的患者再出血風(fēng)險低，不需要內(nèi)鏡下止血治療，可給予標(biāo)準(zhǔn)劑量的PPI治療，如口服PPI，每日1次。

4.2.2 非消化性潰瘍導(dǎo)致的ANVUGIB的內(nèi)鏡下治療

對非消化性潰瘍其他酸相關(guān)因素(如糜爛性食管炎、胃炎、十二指腸炎)所致的NVUGIH患者給予大劑量PPI治療，通常不需內(nèi)鏡下止血治療。內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)或內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)后延遲出血的內(nèi)鏡治療與消化性潰瘍出血類似。Dieulafoy病患者內(nèi)鏡下止血治療可使用熱凝固、機械法(鈦夾或套扎術(shù))，或聯(lián)合治療(稀釋的腎上腺素注射聯(lián)合接觸熱凝固或機械法)。食管黏膜撕裂癥(Mallory-Weiss病變)以及上消化道血管擴張引起的出血均應(yīng)接受內(nèi)鏡下止血治療，但目前缺乏證據(jù)推薦哪種內(nèi)鏡下止血方法。

對于采用常規(guī)止血方法難以控制出血的ANVUGIH患者，近年來有使用噴劑Hemospray或Over-The-Scope-Clip(OTSC)進(jìn)行止血的臨床報道[29-30]，初步研究顯示其具有較高的止血率和較低的再出血率。Hemospray是一種止血劑，易于應(yīng)用且為非接觸式，可以覆蓋大面積的黏膜，在歐洲和加拿大獲準(zhǔn)用于ANVUGIB的內(nèi)鏡下止血。臨床研究[31]已經(jīng)證明Hemospray在消化性潰瘍出血方面是安全有效的，有研究[32]也表明當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)方法未能實現(xiàn)止血時，Hemospray TM作為一種挽救療法有明確的作用，并且可能作為不適合標(biāo)準(zhǔn)干預(yù)的彌漫性出血的第一線治療，但是不建議將Hemospray TM用作噴射出血的獨立療法。有研究[33]表明，OTSC優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)治療，可顯著減少ANVUGIB中的再出血和再出血相關(guān)死亡率，可作為一線治療的選擇，以及作為高?；颊邩?biāo)準(zhǔn)止血技術(shù)的替代方案。2018年亞太工作小組亦提出使用噴劑Hemospray作為ANVUGIB的臨時替代治療是有效的，對于常規(guī)內(nèi)鏡止血治療難以治愈的病灶，可以應(yīng)用噴劑Hemospray或OTSC作為內(nèi)鏡下補救治療。對于復(fù)發(fā)出血風(fēng)險較高的ANVUGIB患者，預(yù)防性經(jīng)導(dǎo)管動脈栓塞術(shù)(TAE)是一種可行，安全且有效的微創(chuàng)止血方法，可降低反復(fù)出血的風(fēng)險[34]。

4.3 內(nèi)鏡治療后管理

內(nèi)鏡止血后建議口服大劑量PPI以預(yù)防復(fù)發(fā)性出血。我國前瞻性、多中心、隨機對照研究[35]發(fā)現(xiàn)，高危潰瘍患者在內(nèi)鏡止血后，靜脈應(yīng)用大劑量PPI(80 mg靜脈推注+8 mg·h-1持續(xù)輸注72 h)可降低再出血率。對內(nèi)鏡止血治療后的高?；颊撸‵orrest Ⅰa—Ⅱb級潰瘍、內(nèi)鏡止血難度較大或醫(yī)師對內(nèi)鏡止血效果不確定者、合并服用抗血小板藥或NSAIDS者，建議靜脈給予大劑量PPI 72 h，并可適當(dāng)延長療程，然后改為標(biāo)準(zhǔn)劑量PPI靜滴，每日2次，3～5 d，此后再予口服標(biāo)準(zhǔn)劑量PPI，直到潰瘍完全愈合。大劑量PPI的定義為至少每天80 mg艾索美拉唑或其他PPI的相應(yīng)劑量。對于低危潰瘍患者，可采用常規(guī)劑量PPI治療，每日2次。

不建議對ANVUGIH患者常規(guī)行第2次內(nèi)鏡檢查，但是對一些再出血高?；颊呖煽紤]第2次內(nèi)鏡檢查[36]。對初次內(nèi)鏡止血成功者，若臨床有證據(jù)表明再次出血可重復(fù)內(nèi)鏡檢查，必要時內(nèi)鏡下止血治療。第2次內(nèi)鏡下止血失敗者，應(yīng)考慮TAE或手術(shù)治療。

對于胃內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(ESD)后的患者，不建議進(jìn)行常規(guī)的2次內(nèi)鏡檢查。單中心隨機試驗[37]表明胃ESD后常規(guī)2次內(nèi)鏡檢查和無2次內(nèi)鏡檢查者復(fù)發(fā)性出血和輸血需求沒有差異。前瞻性隨機試驗[38-39]，包括較大的(>35 mm)胃ESD后的人工潰瘍，在有和沒有2次內(nèi)鏡檢查的患者中，結(jié)果也沒有差異。日本進(jìn)行的大型多中心前瞻性隨機試驗[40]證明，常規(guī)的2次內(nèi)鏡檢查不能預(yù)防復(fù)發(fā)性出血。薈萃分析[41]也證實胃ESD后接受和未接受2次鏡內(nèi)鏡檢查的患者出血率沒有差異。因此，對于胃ESD后的患者不建議常規(guī)的2次檢查內(nèi)鏡。

在接受抗血小板藥物治療的心臟血栓風(fēng)險較高的患者中，這些藥物應(yīng)在止血后盡早恢復(fù)，有研究[42]表明，對于高危心臟病患者，立即恢復(fù)服用阿司匹林至關(guān)重要，因為它不會增加致命出血的風(fēng)險，但顯著提高了30 d的生存率。有研究[43]還表明當(dāng)用PPI治療時，阿司匹林不會延緩消化性潰瘍的愈合。對接受低劑量阿司匹林作為心血管疾病一級預(yù)防并發(fā)生消化性潰瘍出血的患者，可在潰瘍愈合后恢復(fù)小劑量的阿司匹林，如果臨床需要可提前恢復(fù)。對接受低劑量阿司匹林用于心血管疾病二級預(yù)防的患者若出現(xiàn)消化性潰瘍出血，再出血低?；颊?如Forrest Ⅱc或Ⅲ)內(nèi)鏡后立即恢復(fù)阿司匹林，高?；颊?如Forrest Ⅰa—Ⅱb)應(yīng)在充分內(nèi)鏡下止血治療后3 d(復(fù)發(fā)性出血的最高風(fēng)險期之后)恢復(fù)阿司匹林。對接受雙抗血小板藥物治療的患者，若出現(xiàn)上消化道出血，應(yīng)在內(nèi)鏡止血后至少恢復(fù)一種抗血小板藥物，并盡早咨詢心血管專家確定恢復(fù)第二種抗血小板藥物的時機。對需要雙聯(lián)抗血小板治療且曾發(fā)生過ANVUGIH的患者同時PPI聯(lián)合治療。

對有高心臟血栓風(fēng)險接受口服抗凝劑或華法林治療的患者，若發(fā)生潰瘍性出血，止血后應(yīng)恢復(fù)口服抗凝劑或華法林，恢復(fù)華法林的時間應(yīng)根據(jù)患者的情況進(jìn)行評估。由于華法林與維生素K逆轉(zhuǎn)后再抗凝所需時間將延長，對于大多數(shù)患者來說，在出血事件后7～15 d恢復(fù)華法令是安全的，并且可以有效預(yù)防血栓栓塞并發(fā)癥。對于血栓栓塞風(fēng)險高的患者，止血后應(yīng)盡早恢復(fù)華法林?？诜鼓齽┰谕Ｋ幒?～2 d內(nèi)效果會消失，因此，一旦出血得到控制，口服抗凝劑可以提前恢復(fù)(1～2 d內(nèi))?？紤]到口服抗凝劑可在數(shù)小時內(nèi)迅速起效，因此可能增加再出血的風(fēng)險，因此對于血栓栓塞風(fēng)險高且需要早期抗凝的患者，可以使用肝素或依諾肝素。

4.4 手術(shù)治療

診斷明確但藥物和內(nèi)鏡治療無效者、已行血管造影明確診斷并行栓塞治療無效者、診斷不明確但無禁忌證者，可考慮手術(shù)結(jié)合術(shù)中內(nèi)鏡止血治療。手術(shù)的意義在于控制內(nèi)鏡與藥物治療失敗的出血，降低發(fā)生威脅生命的再出血的危險性，降低死亡率。

5 預(yù)防

對出血病因明確者，為提高療效、防止復(fù)發(fā)，應(yīng)采取針對原發(fā)病的病因治療。包括對消化性潰瘍、胃黏膜病變、胃癌患者的積極治療，對高危住院患者可常規(guī)使用胃黏膜保護(hù)藥預(yù)防應(yīng)激性潰瘍等。對消化性潰瘍引起的ANVUGIB患者急性期即檢測幽門螺桿菌，若陽性應(yīng)予幽門螺桿菌根除治療及抗?jié)冎委?，根除治療?yīng)在出血停止后盡早開始，根除治療結(jié)束后應(yīng)注意隨訪評估根除的效果,應(yīng)確保幽門螺桿菌在此類患者中被根除[41,44]。同時加強對服用非甾體類抗炎藥、口服抗凝藥、飲食不當(dāng)、酗酒、情緒激動、勞累等出血誘因的干預(yù)。