IgA腎病進(jìn)展的危險(xiǎn)因素研究進(jìn)展

唐紅娟，熊重祥，鄒和群

(南方醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院腎內(nèi)科，廣州 510000)

IgA腎病是全球范圍內(nèi)最常見的腎小球疾病之一，并且是導(dǎo)致慢性腎臟病和腎衰竭的主要病因。該疾病在確診20年內(nèi)進(jìn)展至ESRD的發(fā)生率是20%～40%，ESRD患者需要透析治療或者腎臟移植，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。因此，需要明確IgA腎病進(jìn)展的危險(xiǎn)因素，給予及時(shí)有效治療措施，改善患者生活質(zhì)量，提高生存率。本文就IgA腎病的臨床-病理表現(xiàn)、免疫-補(bǔ)體機(jī)制、氧化應(yīng)激-炎癥因子以及microRNA-易感基因等方面的危險(xiǎn)因素研究進(jìn)展作一綜述。

1 臨床-病理表現(xiàn)

IgA腎病臨床表現(xiàn)具有多變性，以及病理表現(xiàn)多種多樣，從無癥狀性鏡下血尿到快速進(jìn)展性腎病[1]。需要從大量多變的臨床表現(xiàn)中探索IgA腎病進(jìn)展的高危因素，通過臨床更好的管理，延緩IgA腎病進(jìn)展，改善疾病預(yù)后。傳統(tǒng)上，促進(jìn)IgA腎病進(jìn)展的臨床-病理高危因素包括蛋白尿、低白蛋白血癥、高血壓、高血尿酸、腎小球硬化等。近年來，新的研究[2]發(fā)現(xiàn)ABO血型、性別、體質(zhì)量不足、25(OH)-D3缺乏，以及新月體形成與ESRD風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。

臨床上，最常采用尿蛋白尿水平來評估疾病活動(dòng)性、預(yù)測疾病進(jìn)展。蛋白尿定量的常用檢測方法包括24 h尿蛋白分泌率(UPE)、蛋白/肌酐比值(PCR)和尿白蛋白/肌酐比值(ACR)。ZHAO等[2]的研究結(jié)果顯示這三種檢測方法尿蛋白量水平與IgA腎病臨床特征和組織病理之間存在相關(guān)性；此項(xiàng)研究還驗(yàn)證了，UPE、PCR和ACR與IgA腎病嚴(yán)重程度與臨床特征具有良好相關(guān)性，這些臨床特征包括腎小球?yàn)V過率、高血壓、牛津分類中腎小管萎縮/間質(zhì)纖維化。對比PCR和UPE，ACR展現(xiàn)了與IgA腎病長期-腎臟結(jié)局具有最好的相關(guān)性。

血清白蛋白可以防止羥自由基形成，清除羥自由基和次氯酸(HOCL)，具有抗氧化活性[3]。日本學(xué)者[4]在1352名IgA腎病患者隊(duì)列進(jìn)行回顧性研究，使用COX比例危害模型，證明低白蛋白血癥(<3.9 g·dL-1)是ESRD獨(dú)立危險(xiǎn)因素。故在臨床實(shí)踐中，可將隨訪時(shí)的時(shí)間-平均血清白蛋白(TA-ALB)作為預(yù)測IgA腎病長期預(yù)后的生物學(xué)標(biāo)志物[5]。

有研究[6]顯示，基線血清尿酸水平與IgA腎病患者腎功能下降速率成正相關(guān)。高尿酸血癥是IgA腎病進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，在腎小球?yàn)V過率(eGFR)>30 mL·min-1·m-2的患者中，血尿酸水平與腎臟小管萎縮/間質(zhì)纖維化具有獨(dú)立相關(guān)性。動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)[7]顯示，尿酸可誘導(dǎo)Th1/Th2細(xì)胞分裂增殖和細(xì)胞外基質(zhì)基因表達(dá)，促進(jìn)小管-間質(zhì)纖維化，造成腎臟損傷。

眾所周知，ABO抗原屬于組織相容性抗原，紅細(xì)胞膜表達(dá)不同的ABO血型抗原而決定ABO血型。除了紅細(xì)胞，機(jī)體的上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、血小板表面也廣泛表達(dá)ABO抗原。有學(xué)者[8]發(fā)現(xiàn)，對比B型-抗原(即B血型、AB血型)的IgA腎病患者，非B型-抗原(A血型、O血型)的IgA腎病患者具有更高的臨床風(fēng)險(xiǎn)，包括低eGFR、較高的系統(tǒng)性血壓、舒張壓、尿酸和尿素水平，并且該組患者血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平較高。通過COX回歸分析，A型和O型的IgA腎病患者ESRD風(fēng)險(xiǎn)增加。ABO血型抗原可能通過激活TNF-α，觸發(fā)炎癥和氧化應(yīng)激加速IgA腎病進(jìn)展。

此外，一項(xiàng)基于腎活檢數(shù)據(jù)的回顧性研究[9]分析性別對IgA腎病進(jìn)展的影響，男性隊(duì)列比女性隊(duì)列的牛津評分更高，疾病進(jìn)展更快。CKD患者營養(yǎng)管理和體質(zhì)量檢測一直是臨床關(guān)注的問題。既往研究，已有學(xué)者[10]將體質(zhì)量過重[即體質(zhì)指數(shù)(BMI)>25.0 kg·m-2]作為IgA腎病發(fā)展動(dòng)脈高血壓和最終腎功能衰竭的高危因素。2016年，瑞金醫(yī)院在一個(gè)2491名IgA腎病隊(duì)列中，探索低體質(zhì)指數(shù)(BMI<18.5 kg·m-2)與IgA腎病進(jìn)展的相關(guān)性[11]，該研究結(jié)果顯示，低體質(zhì)指數(shù)是IgA腎病進(jìn)展的獨(dú)立高危因素；此外，研究數(shù)據(jù)還顯示，隨著BMI下降，血清補(bǔ)體C3水平也在下降，但是不同的BMI與系膜區(qū)補(bǔ)體C3沉積沒有顯著差異。

2016年，IgA腎病牛津分類工作組通過單變量分析證明[12]，系膜增殖(M)、節(jié)段性腎小球硬化(S)和小管萎縮/間質(zhì)纖維化(T)都是IgA腎病進(jìn)展的獨(dú)立高危因素；除此之外，新月體病變(C)是IgA腎病進(jìn)展更高危的因素。該工作組提出，將MEST-C與腎活檢時(shí)臨床特征結(jié)合，預(yù)測IgA腎病進(jìn)展的準(zhǔn)確性更高。日本學(xué)者[13]將IgA腎病病理組織分級(jí)(HG)和臨床特征分級(jí)(CG)結(jié)合起來建立評分系統(tǒng)，對比單一地使用HG或CG，評估疾病預(yù)后的準(zhǔn)確性更高。這提示建立更全面的高危評分系統(tǒng)可評估IgA腎病的進(jìn)展性和活動(dòng)性。然而，IgA腎病患者隨訪過程中，重復(fù)腎活檢受限，需要結(jié)合更多的臨床特征和相關(guān)的血清高危因子來提高預(yù)測預(yù)后的準(zhǔn)確性。

2 免疫-補(bǔ)體機(jī)制

IgA腎病免疫發(fā)病機(jī)制已被廣泛研究和報(bào)道[14-15]，即半乳糖缺乏-IgA1(Gd-IgA1)過表達(dá)，抗Gd-IgA1的自身抗體IgG或IgA合成，隨后抗原-抗體識(shí)別形成免疫復(fù)合物，免疫復(fù)合物沉積于腎小球，繼發(fā)腎臟組織損傷，出現(xiàn)血尿、蛋白尿等臨床表現(xiàn)。有研究[16]發(fā)現(xiàn)，IgA腎病患者血尿、蛋白尿的臨床特征與血清Gd-IgA1和IgA/IgG-免疫復(fù)合物水平相關(guān)。因此，血清Gd-IgA1和IgA/IgG-免疫復(fù)合物水平可以作為潛在預(yù)測疾病活動(dòng)性的生物學(xué)標(biāo)志物。除此之外，在IgA腎病中，血清終末期蛋白氧化產(chǎn)物(AOPPs)水平與血清Gd-IgA1水平具有顯著相關(guān)性，而前者與腎功能下降速率相關(guān)，因此，氧化應(yīng)激可能調(diào)節(jié)Gd-IgA1的腎毒性。

補(bǔ)體經(jīng)典途徑、旁路途徑和甘露糖結(jié)合凝集素(MBL)都可參與IgA腎病的發(fā)病機(jī)制，IgA1免疫復(fù)合物中的IgG(包括IgG1、IgG2和IgG3)或IgM通過結(jié)合Cq1激活經(jīng)典途徑，Cq1形成Cq1rs,后者裂解C2和C4，形成C3轉(zhuǎn)換酶，即C4b2a；多聚IgA1在結(jié)合甘露糖結(jié)合凝集素(MBL)的過程裂解C2和C4形成C4b2a，即激活了凝集素途徑；在D因子和備解素的參與下，C3不斷水解形成C3Bb，即旁路途徑的C3轉(zhuǎn)換酶；這3個(gè)途徑活化繼而形成C5轉(zhuǎn)換酶，C4bC2aC3b或C3BbC3b，最后形成膜穿孔復(fù)合物C5b-9[17]。早有研究[18]發(fā)現(xiàn)補(bǔ)體成分與腎活檢組織病理改變的嚴(yán)重程度具有相關(guān)性。

FABIANO等[18]在兒童隊(duì)列中進(jìn)行回顧性研究，通過單變量分析發(fā)現(xiàn)，基線腎小球?yàn)V過率下降≥50%與系膜區(qū)C4d沉積相關(guān)，因此，系膜區(qū)C4d陽性可作為IgA腎病腎功能惡化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

近年來，傾向評分匹配方法被認(rèn)為是最有效的臨床研究方法。MEDJERAL THOMAS等[19]采用傾向評分匹配方法發(fā)現(xiàn)，低血清C3水平并不是IgA腎病患者慢性腎臟病進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

3 氧化應(yīng)激-炎癥因子

3.1 氧化應(yīng)激因子

氧化應(yīng)激增強(qiáng)引起代謝失調(diào)，脂質(zhì)、DNA和蛋白質(zhì)終末期氧化產(chǎn)物合成，導(dǎo)致機(jī)體細(xì)胞、組織和器官氧化損傷，最終器官功能受損。氧化應(yīng)激化合物加重動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、炎癥、貧血等，加快慢性腎臟病(CKD)進(jìn)展至終末期腎臟病(ESRD)[3，20]。越來越多的研究表明，氧化應(yīng)激增強(qiáng)加速IgA腎病進(jìn)展，參與氧化應(yīng)激的物質(zhì)可作為預(yù)測IgA腎病進(jìn)展的生物學(xué)標(biāo)志物。

許多研究[21-23]證明，在IgA腎病患者中，血漿終末期蛋白氧化產(chǎn)物(AOPPs)水平與腎功能下降速率、蛋白尿水平具有顯著相關(guān)性。有研究[21]顯示，AOPPs預(yù)測腎小球?yàn)V過率(eGFR)下降的敏感性和特異性分別是76%和73%。AOPPs在系膜細(xì)胞中激活NF-ΚB,NF-ΚB活化可以觸發(fā)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)轉(zhuǎn)錄，后者通過氧化應(yīng)激通路促進(jìn)CKD進(jìn)展[3,23]。因此，AOPPs是預(yù)測IgA腎病進(jìn)展和預(yù)測IgA腎病結(jié)局的潛在生物學(xué)標(biāo)志物。

眾所周知，半胱氨酸(Cys)具有抗氧化活性，并且容易被氧化。Cys氧化強(qiáng)度可以反映機(jī)體系統(tǒng)性氧化狀態(tài)，因此，氧化游離型Cys是IgA腎病不良預(yù)后的潛在因素。有學(xué)者[23]在IgA腎病患者中，評估系統(tǒng)性氧化還原標(biāo)志物與該疾病預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物的相關(guān)性，結(jié)果顯示，IgA腎病患者血漿氧化游離型Cys水平升高，并且與蛋白尿水平具有獨(dú)立相關(guān)性。氧化游離型Cys作為系統(tǒng)性氧化還原標(biāo)志物，可能成為預(yù)測IgA腎病進(jìn)展的生物學(xué)標(biāo)志物。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[24]模型中，慢性間歇性缺氧在Cys氧化動(dòng)力學(xué)失衡的基礎(chǔ)上導(dǎo)致高血壓和腎功能不全，此外腎臟纖維化與Cys氧化動(dòng)力學(xué)不平衡有關(guān)。

血清白蛋白與金屬離子如鐵、銅結(jié)合，防止羥自由基形成，因而具有良好的抗氧化活性。此外，血清白蛋白還可能具有清除羥自由基和次氯酸(HOCL)的功能[3]。體外細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)證明，血清白蛋白抑制細(xì)胞內(nèi)ROS和防止線粒體損傷[4]。因此，低血清白蛋白是IgA腎病不良預(yù)后的危險(xiǎn)因素。與正常對照組對比，IgA腎病患者血清硫氧還原蛋白(TRX)水平顯著升高，并且與患者血尿素、血尿酸和蛋白尿水平呈正相關(guān)，與腎小球?yàn)V過率呈負(fù)相關(guān)[25]。

3.2 炎癥因子

IgA腎病牛津分類工作組已經(jīng)驗(yàn)證系膜增殖、節(jié)段腎小球硬化、小管萎縮/間質(zhì)纖維化以及新月體病變是疾病進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。腎臟小管細(xì)胞富含細(xì)胞外基質(zhì)成分，維持細(xì)胞外基質(zhì)骨架正常結(jié)構(gòu)。在炎癥條件下，近端小管細(xì)胞可以遷移入腎間質(zhì)，并且在腎間質(zhì)中轉(zhuǎn)分化為纖維母細(xì)胞，在促纖維化因子的作用下啟動(dòng)腎間質(zhì)纖維化。許多研究[26-27]證明，IgA腎病患者中，促炎癥因子白介素-1(IL-1)、白介素-6(IL-6)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)可以促進(jìn)腎臟纖維化，與疾病活動(dòng)性相關(guān)。

IL-1是重要的促炎因子之一，在腎臟系膜細(xì)胞增殖和細(xì)胞外基質(zhì)增生的過程中發(fā)揮重要作用。Toll-樣受體4(TLR4)調(diào)節(jié)細(xì)胞因子表達(dá)進(jìn)而導(dǎo)致腎小球損傷[28]。在IgA腎病大鼠模型中，IL-1βmRNA和TLR4mRNA表達(dá)上調(diào)，并且血清IL-1β水平、腎組織IL-1β和TLR4表達(dá)增高。有學(xué)者[27]認(rèn)為，促炎癥因子可能通過TLR4信號(hào)通路參與腎臟系膜細(xì)胞損傷和腎臟纖維化。BANAS等[28]研究發(fā)現(xiàn)，IL-1、IL-6和TNF-α可以促進(jìn)Th22細(xì)胞轉(zhuǎn)分化，而后者可促進(jìn)腎臟纖維化。補(bǔ)體Cq1腫瘤壞死因子-相關(guān)蛋白3(CTRP3)是抗纖維化和抗炎劑。ZHANG等[29]研究發(fā)現(xiàn)，與正常組對照組對比，IgA腎病患者血清CTRP3水平降低，血清轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)和IL-6水平升高。CTRP3可能通過激活NF-κB和TGF-β/Smad3信號(hào)通路發(fā)揮抗纖維化和抗炎癥作用，延緩IgA腎病進(jìn)展，這提示CTRP3可能成為IgA腎病治療的分子靶點(diǎn)。

4 MicroRNA-易感基因

MicroRNA(miRNA)是一類調(diào)節(jié)基因表達(dá)的非編碼RNA。尿沉淀物中的MicroRNA穩(wěn)定且容易量化，是潛在的診斷和預(yù)測IgA腎病進(jìn)展的生物標(biāo)志物[30]。LIANG等[31]研究發(fā)現(xiàn)，在尿沉淀中，對miR-205、miR-21進(jìn)行量化，可以用于鑒別IgA腎病小管萎縮/間質(zhì)纖維的嚴(yán)重性。尿液miR-3613-3p和miR-4668-5p水平與IgA腎病的嚴(yán)重性相關(guān)[29]，但其對IgA腎病發(fā)病和進(jìn)展的機(jī)制仍需要進(jìn)一步研究。

2016年，IgA腎病牛津分類工作組已驗(yàn)證新月體是疾病進(jìn)展更高危的因素。有研究[32]發(fā)現(xiàn)，腫瘤壞死因子樣凋亡弱誘導(dǎo)劑(TWEAK)/成纖維細(xì)胞生長因子(Fn14)系統(tǒng)影響新月體形成，TWEAK/Fn14系統(tǒng)可以延緩促炎因子釋放，TWEAK蛋白表達(dá)受miRNA-200bc/429直接調(diào)節(jié)。GUO等[33]研究表明，與正常對照組比較，IgA腎病患者miRNA-200bc/429表達(dá)下調(diào)。WU等[34]研究顯示，對比正常對照組，IgA腎病患者血漿miR-148-3p、miR-150-5p、miR-20-5和miR425-3p表達(dá)水平升高。這4種miRNA在IgA腎病早期階段具有較高的敏感性，尚需進(jìn)一步研究其在IgA腎病進(jìn)展過程中的變化。

隨著基因組學(xué)的發(fā)展，2001年，全基因組聯(lián)合研究(GWAS)在亞洲、歐洲和非裔美國人祖先隊(duì)列中確定了5個(gè)IgA腎病易感基因，包括Chr.6p21(HLADQB1/DRB1、PSMB9/TAP1、DPA1/DPB2)、Chr.1q32(CFHR1/R3)和Chr.22q12(HORMAP2)[35-37]。目前，GWAS已經(jīng)驗(yàn)證了至少20個(gè)IgA腎病易感基因。除此之外，GWAS驗(yàn)證了一項(xiàng)高?；蛟u分系統(tǒng)對IgA腎病進(jìn)展至ESRD的預(yù)測價(jià)值，該高?；蛟u分系統(tǒng)由9個(gè)易感基因所建立[38]。因?yàn)镮gA腎病臨床特征具有多變性，疾病具有進(jìn)展性，隨訪時(shí)反復(fù)腎活檢受限，所以易感基因的研究在未來預(yù)測疾病的進(jìn)展可能發(fā)揮越來越重要的作用。

總之，本文綜述影響IgA腎病進(jìn)展的主要危險(xiǎn)因素，包括臨床-病理表現(xiàn)、免疫-補(bǔ)體機(jī)制、氧化應(yīng)激-炎癥因子以及microRNA-易感基因。牛津分類研究工作組提出將臨床特征與病理組織學(xué)特征結(jié)合起來，評估疾病進(jìn)展情況。全基因聯(lián)合研究也建立高?；蛟u分系統(tǒng)，這提示需要建立更全面的評估系統(tǒng)來提高評估疾病進(jìn)展情況的準(zhǔn)確性，給予及時(shí)有效的干預(yù)，延緩疾病進(jìn)展，改善患者生活質(zhì)量，提高生存率。